膦甲酸钠对肾移植术后巨细胞病毒感染的治疗
作者：任吉忠 朱有华 闵志廉 齐隽 王立明 王亚伟
单位：任吉忠(中国人民解放军泌尿外科中心；第二军医大学长征医院泌尿外科，上海 200003)；朱有华(中国人民解放军泌尿外科中心；第二军医大学长征医院泌尿外科，上海 200003)；闵志廉(中国人民解放军泌尿外科中心；第二军医大学长征医院泌尿外科，上海 200003)；齐隽(中国人民解放军泌尿外科中心；第二军医大学长征医院泌尿外科，上海 200003)
关键词：肾移植；巨细胞病毒感染；膦甲酸钠
第二军医大学学报000337 【中图分类号】 R 692 【文献标识码】 B 【文章编号】 0258-879X(2000)03-0297-03▲
器官移植术后巨细胞病毒(CMV)感染的治疗是临床颇感棘手的难题，严重影响器官移植的效果与患者的存活时间。本文介绍我院肾移植中心在诊断与使用膦甲酸钠(PFA)治疗此病时所积累的经验与体会。
, 百拇医药
1 材料和方法
1.1 CMV感染诊断标准
1.1.1 临床表现 间质性肺炎，全血细胞减少，伴有或不伴有发热、脑炎、肝炎、胃肠炎、急性视网膜炎、恶心或关节痛等。临床经抗细菌、真菌、支原体等治疗无效。
1.1.2 实验室检查 使用美国美达生物高科技(上海)有限公司提供的CMV IgM，IgG检测试剂盒。采用ELISA一步法测定血清或血浆标本中的CMV的特异性IgG与IgM。将CMV抗原包被在固相载体中，如果被检标本中含有特异性抗体，就会与固相载体中的抗原结合，经加入酶标记的抗人μ链(测IgM)或羊抗人IgG(测IgG)后，则形成抗原-抗体-HRP-抗人μ链(测IgM)或抗人IgG复合物结合在固相载体中，而未被结合的抗体与酶标记物在洗板时就被洗脱。嗣后，加入底物缓冲液，在过氧化物酶存在的条件下，与无色底物缓冲液结合成有色化合物，其颜色的深浅即表示被检标本中特异性IgM或IgG的含量高低。
, 百拇医药
1.1.3 结果判定 病毒学检查的阳性发现，血清IgM(+)；其他相应的实验室检查异常，如：间质性肺炎有低氧血症及胸片双肺间质浸润性改变，而支气管分泌物细菌、霉菌、卡氏肺囊虫检查(-)等，判为CMV感染活动期。如无临床症状，仅IgG(+)而IgM(-)，判为CMV感染静止期。
1.2 病例选择 同种尸体肾移植后并发CMV感染的患者共87例，年龄18～64岁。感染活动期治疗组(55例)、感染静止期治疗组(22例)与非治疗组(10例)的男女性别比分别为38/17，18/4，7/3，平均年龄分别为38.5，36.9，38.7岁，无显著差异(P>0.05)。感染活动期者16例伴有临床症状，39例仅血清学检测结果阳性。
1.3 分期治疗
1.3.1 静止期患者选择 (1)入选标准：移植前确定为CMV IgG(+)的病例；用常规的预处理及预防移植物抗宿主病方案者。(2)剔除标准：对PFA过敏者；移植前已确诊为CMV感染活动期者；正接受无环鸟苷治疗者；严重的肾功能不全(血肌酐250 μmol/L)；妊娠期、哺乳期妇女；癫患者。
, 百拇医药
1.3.2 活动期患者选择 (1)入选标准：确诊为CMV感染活动期者；用常规的预处理及预防排斥方案者。(2)剔除标准：对PFA过敏者；正接受无环鸟苷治疗者(治疗结束后可纳入PFA组)；严重的肾功能不全(血肌酐250 μmol/L)；妊娠期、哺乳期妇女；癫患者。
1.4 用药方案
1.4.1 免疫抑制治疗方案 采用环孢素A(CsA)、糖皮质激素和(或)硫唑嘌呤。
1.4.2 PFA应用方案 (1)静止期治疗方案：治疗组，50 mg/kg, iv>2 h, qd。自血肌酐基本恢复正常起(<250 μmol/L)，用药3～4周；对照组，不用PFA，其他条件同治疗组，若发生CMV活动性感染则纳入活动期治疗组。(2)活动期治疗方案：诱导治疗，PFA 40 mg/kg, iv>2 h, q 12 h, 2～3周；维持治疗，PFA 50 mg/kg, iv>2 h, qd。诱导治疗无效者则不必再维持治疗。
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1.5 观察指标
1.5.1 PFA使用的安全性 观察血白细胞及分类，血红蛋白，血小板，血尿素氮，血肌酐；血钙、磷、镁，肝功能，心电图及药物的不良反应。
1.5.2 PFA使用的有效性 观察临床症状、体征和其他的实验室检查，如：体温、呼吸困难、血气分析、胸片等；血清CMV IgM检测结果。
1.5.3 PFA疗效评判标准 (1)静止期治疗，根据病毒学检查的结果，统计用该药期间发生CMV活动感染的比例，与对照组比较从而做出PFA对CMV感染静止期治疗作用的评估。(2)活动期治疗，其疗效按痊愈、显效、进步、无效四级进行评定。痊愈指症状、体征、实验室检查及病毒学检查(活动性感染的阳性所见)均恢复正常；显效指病情明显好转，但上述4项中有一项未完全恢复正常；进步指用药后病情有所好转，但不够明显；无效指用药后病情无明显进步或有加重者。
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1.6 统计学处理 计数资料采用χ2检验(或精确检验法)或Ridit法；计量资料采用两组间t检验。
2 结 果
2.1 血清学检查 55例活动期感染患者经治疗3周后，53例血清学结果转阴，另2例经治疗2周后亦转阴，此2例为伴有临床症状者。此后，在1年的随访期内，未发现原活动期感染有复发者(包括血清学结果转阳)。22例静止期感染接受PFA治疗者，经治疗2周后，血清学结果全部转阴，但在1年的随访期内有2例血清学结果转阳，无临床症状，占10%。未予治疗的10例患者，在随访的1个月、2个月、3个月各出现1例血清IgM阳性，亦无临床症状，占30%。将3例随访 期内的复发情况与治疗组相比较，差异非常显著(P<0.01)。
2.2 对肾功能的影响 使用期间发现2例出现尿量一过性减少，表现为每日静滴PFA期间尿量较少，每于使用完毕后，尿量即开始增多；使用期间血肌酐亦有轻度增高，但不超过200 μmol/L，在疗程结束后，血肌酐降至接近原来水平。另有2例每于静滴PFA时，出现胸部皮肤潮红、轻度瘙痒，未予特殊处理，治疗结束后亦自然消失。
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2.3 对其他指标的影响 在对血常规、心电图、电解质、血钙、血CsA浓度的连续多次监测表明，PFA不影响骨髓造血系统、电解质及CsA的代谢。
3 讨 论
对于CMV感染的治疗，过去一直缺乏有效的方法。90年代初PFA问世后，临床有症状感染者救治率得到明显提高。国外已有大量PFA治疗CMV感染的报道，特别强调了在艾滋病与器官移植患者中的使用[1，2]。多数作者认为，使用PFA既能预防亦可治疗CMV感染，其推荐的使用剂量与我科类似，但使用周期较我科更长(5～7周)。我科曾对63例肾移植后CMV感染患者使用PFA治疗，取得较好疗效[3]。在对55例活动期感染患者治疗中发现，使用PFA后，临床症状很快得到控制，血清学检查CMV IgM转阴，多数患者在治疗2周左右转阴，随访1年未见复发，效果满意。22例静止期感染的治疗结果表明，使用PFA后，血清学结果皆能转阴，但在1年的随访期内，发现有2例血清学结果转阳，表明：一是静止期感染患者的治疗剂量较之活动期患者为小，其中随访期内复发与否和使用剂量可能有一定的相关性；二是由于PFA的作用非杀死病毒而是抑制病毒的合成，故从理论上讲，只要体内的CMV未自然消失，在条件成熟时就可能复发，此点提醒临床医生对于肾移植患者的随访应包括血清学CMV IgG，IgM的检测，及时给予预防与治疗。10例静止期未给予任何治疗的患者，随访 期内出现3例转为活动期，与治疗组比较差异非常显著(P<0.01)，说明了使用PFA的临床价值。
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国外资料[1，2]曾发现使用PFA期间出现肾功能减退，我科的数据表明其亦有此作用，但发生率低(2.6%)，且为可逆性，在停止使用后肾功能即恢复正常，可能与患者的耐受性与敏感性有关。动物实验表明，PFA可降低血钙，我们在使用过程中，特别注意了对钙、磷等电解质的连续多次监测，未发现有血钙浓度的变化，亦未发现患者出现抽搐等低血钙的表现。对血常规、CsA浓度的长期监测表明，PFA对造血系统无影响，亦不影响CsA的代谢。■
作者简介：任吉忠(1966-)，男(汉族)，硕士，主治医生
王立明(中国人民解放军泌尿外科中心；第二军医大学长征医院泌尿外科，上海 200003)
王亚伟(中国人民解放军泌尿外科中心；第二军医大学长征医院泌尿外科，上海 200003)
【参 考 文 献】
, 百拇医药
[1] Rondeau E, Peraldi MN, Kanfer A, et al. Treatment of cytomegalo virus infections in renal transplants[J]. Nephrologie, 1991, 12(4): 189-192.
[2] Ryrfeldt A, Nordgren T, Lundstrom J. Hypocalcemin induced by foscarnet infection in dogs[J]. Fundam Appl Toxicol, 1992, 18(1): 126-130.
[3] 任吉忠，闵志廉，朱有华. 膦甲酸钠用于巨细胞病毒感染静止期与活动期的效果对比[J]. 中华器官移植杂志，1999，20(1)：37-39.
【收稿日期】 1999-09-05
【修回日期】 1999-12-20, http://www.100md.com
单位：任吉忠(中国人民解放军泌尿外科中心；第二军医大学长征医院泌尿外科，上海 200003)；朱有华(中国人民解放军泌尿外科中心；第二军医大学长征医院泌尿外科，上海 200003)；闵志廉(中国人民解放军泌尿外科中心；第二军医大学长征医院泌尿外科，上海 200003)；齐隽(中国人民解放军泌尿外科中心；第二军医大学长征医院泌尿外科，上海 200003)
关键词：肾移植；巨细胞病毒感染；膦甲酸钠
第二军医大学学报000337 【中图分类号】 R 692 【文献标识码】 B 【文章编号】 0258-879X(2000)03-0297-03▲
器官移植术后巨细胞病毒(CMV)感染的治疗是临床颇感棘手的难题，严重影响器官移植的效果与患者的存活时间。本文介绍我院肾移植中心在诊断与使用膦甲酸钠(PFA)治疗此病时所积累的经验与体会。
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1 材料和方法
1.1 CMV感染诊断标准
1.1.1 临床表现 间质性肺炎，全血细胞减少，伴有或不伴有发热、脑炎、肝炎、胃肠炎、急性视网膜炎、恶心或关节痛等。临床经抗细菌、真菌、支原体等治疗无效。
1.1.2 实验室检查 使用美国美达生物高科技(上海)有限公司提供的CMV IgM，IgG检测试剂盒。采用ELISA一步法测定血清或血浆标本中的CMV的特异性IgG与IgM。将CMV抗原包被在固相载体中，如果被检标本中含有特异性抗体，就会与固相载体中的抗原结合，经加入酶标记的抗人μ链(测IgM)或羊抗人IgG(测IgG)后，则形成抗原-抗体-HRP-抗人μ链(测IgM)或抗人IgG复合物结合在固相载体中，而未被结合的抗体与酶标记物在洗板时就被洗脱。嗣后，加入底物缓冲液，在过氧化物酶存在的条件下，与无色底物缓冲液结合成有色化合物，其颜色的深浅即表示被检标本中特异性IgM或IgG的含量高低。
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1.1.3 结果判定 病毒学检查的阳性发现，血清IgM(+)；其他相应的实验室检查异常，如：间质性肺炎有低氧血症及胸片双肺间质浸润性改变，而支气管分泌物细菌、霉菌、卡氏肺囊虫检查(-)等，判为CMV感染活动期。如无临床症状，仅IgG(+)而IgM(-)，判为CMV感染静止期。
1.2 病例选择 同种尸体肾移植后并发CMV感染的患者共87例，年龄18～64岁。感染活动期治疗组(55例)、感染静止期治疗组(22例)与非治疗组(10例)的男女性别比分别为38/17，18/4，7/3，平均年龄分别为38.5，36.9，38.7岁，无显著差异(P>0.05)。感染活动期者16例伴有临床症状，39例仅血清学检测结果阳性。
1.3 分期治疗
1.3.1 静止期患者选择 (1)入选标准：移植前确定为CMV IgG(+)的病例；用常规的预处理及预防移植物抗宿主病方案者。(2)剔除标准：对PFA过敏者；移植前已确诊为CMV感染活动期者；正接受无环鸟苷治疗者；严重的肾功能不全(血肌酐250 μmol/L)；妊娠期、哺乳期妇女；癫患者。
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1.3.2 活动期患者选择 (1)入选标准：确诊为CMV感染活动期者；用常规的预处理及预防排斥方案者。(2)剔除标准：对PFA过敏者；正接受无环鸟苷治疗者(治疗结束后可纳入PFA组)；严重的肾功能不全(血肌酐250 μmol/L)；妊娠期、哺乳期妇女；癫患者。
1.4 用药方案
1.4.1 免疫抑制治疗方案 采用环孢素A(CsA)、糖皮质激素和(或)硫唑嘌呤。
1.4.2 PFA应用方案 (1)静止期治疗方案：治疗组，50 mg/kg, iv>2 h, qd。自血肌酐基本恢复正常起(<250 μmol/L)，用药3～4周；对照组，不用PFA，其他条件同治疗组，若发生CMV活动性感染则纳入活动期治疗组。(2)活动期治疗方案：诱导治疗，PFA 40 mg/kg, iv>2 h, q 12 h, 2～3周；维持治疗，PFA 50 mg/kg, iv>2 h, qd。诱导治疗无效者则不必再维持治疗。
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1.5 观察指标
1.5.1 PFA使用的安全性 观察血白细胞及分类，血红蛋白，血小板，血尿素氮，血肌酐；血钙、磷、镁，肝功能，心电图及药物的不良反应。
1.5.2 PFA使用的有效性 观察临床症状、体征和其他的实验室检查，如：体温、呼吸困难、血气分析、胸片等；血清CMV IgM检测结果。
1.5.3 PFA疗效评判标准 (1)静止期治疗，根据病毒学检查的结果，统计用该药期间发生CMV活动感染的比例，与对照组比较从而做出PFA对CMV感染静止期治疗作用的评估。(2)活动期治疗，其疗效按痊愈、显效、进步、无效四级进行评定。痊愈指症状、体征、实验室检查及病毒学检查(活动性感染的阳性所见)均恢复正常；显效指病情明显好转，但上述4项中有一项未完全恢复正常；进步指用药后病情有所好转，但不够明显；无效指用药后病情无明显进步或有加重者。
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1.6 统计学处理 计数资料采用χ2检验(或精确检验法)或Ridit法；计量资料采用两组间t检验。
2 结 果
2.1 血清学检查 55例活动期感染患者经治疗3周后，53例血清学结果转阴，另2例经治疗2周后亦转阴，此2例为伴有临床症状者。此后，在1年的随访期内，未发现原活动期感染有复发者(包括血清学结果转阳)。22例静止期感染接受PFA治疗者，经治疗2周后，血清学结果全部转阴，但在1年的随访期内有2例血清学结果转阳，无临床症状，占10%。未予治疗的10例患者，在随访的1个月、2个月、3个月各出现1例血清IgM阳性，亦无临床症状，占30%。将3例随访 期内的复发情况与治疗组相比较，差异非常显著(P<0.01)。
2.2 对肾功能的影响 使用期间发现2例出现尿量一过性减少，表现为每日静滴PFA期间尿量较少，每于使用完毕后，尿量即开始增多；使用期间血肌酐亦有轻度增高，但不超过200 μmol/L，在疗程结束后，血肌酐降至接近原来水平。另有2例每于静滴PFA时，出现胸部皮肤潮红、轻度瘙痒，未予特殊处理，治疗结束后亦自然消失。
, 百拇医药
2.3 对其他指标的影响 在对血常规、心电图、电解质、血钙、血CsA浓度的连续多次监测表明，PFA不影响骨髓造血系统、电解质及CsA的代谢。
3 讨 论
对于CMV感染的治疗，过去一直缺乏有效的方法。90年代初PFA问世后，临床有症状感染者救治率得到明显提高。国外已有大量PFA治疗CMV感染的报道，特别强调了在艾滋病与器官移植患者中的使用[1，2]。多数作者认为，使用PFA既能预防亦可治疗CMV感染，其推荐的使用剂量与我科类似，但使用周期较我科更长(5～7周)。我科曾对63例肾移植后CMV感染患者使用PFA治疗，取得较好疗效[3]。在对55例活动期感染患者治疗中发现，使用PFA后，临床症状很快得到控制，血清学检查CMV IgM转阴，多数患者在治疗2周左右转阴，随访1年未见复发，效果满意。22例静止期感染的治疗结果表明，使用PFA后，血清学结果皆能转阴，但在1年的随访期内，发现有2例血清学结果转阳，表明：一是静止期感染患者的治疗剂量较之活动期患者为小，其中随访期内复发与否和使用剂量可能有一定的相关性；二是由于PFA的作用非杀死病毒而是抑制病毒的合成，故从理论上讲，只要体内的CMV未自然消失，在条件成熟时就可能复发，此点提醒临床医生对于肾移植患者的随访应包括血清学CMV IgG，IgM的检测，及时给予预防与治疗。10例静止期未给予任何治疗的患者，随访 期内出现3例转为活动期，与治疗组比较差异非常显著(P<0.01)，说明了使用PFA的临床价值。
, 百拇医药
国外资料[1，2]曾发现使用PFA期间出现肾功能减退，我科的数据表明其亦有此作用，但发生率低(2.6%)，且为可逆性，在停止使用后肾功能即恢复正常，可能与患者的耐受性与敏感性有关。动物实验表明，PFA可降低血钙，我们在使用过程中，特别注意了对钙、磷等电解质的连续多次监测，未发现有血钙浓度的变化，亦未发现患者出现抽搐等低血钙的表现。对血常规、CsA浓度的长期监测表明，PFA对造血系统无影响，亦不影响CsA的代谢。■
作者简介：任吉忠(1966-)，男(汉族)，硕士，主治医生
王立明(中国人民解放军泌尿外科中心；第二军医大学长征医院泌尿外科，上海 200003)
王亚伟(中国人民解放军泌尿外科中心；第二军医大学长征医院泌尿外科，上海 200003)
【参 考 文 献】
, 百拇医药
[1] Rondeau E, Peraldi MN, Kanfer A, et al. Treatment of cytomegalo virus infections in renal transplants[J]. Nephrologie, 1991, 12(4): 189-192.
[2] Ryrfeldt A, Nordgren T, Lundstrom J. Hypocalcemin induced by foscarnet infection in dogs[J]. Fundam Appl Toxicol, 1992, 18(1): 126-130.
[3] 任吉忠，闵志廉，朱有华. 膦甲酸钠用于巨细胞病毒感染静止期与活动期的效果对比[J]. 中华器官移植杂志，1999，20(1)：37-39.
【收稿日期】 1999-09-05
【修回日期】 1999-12-20, http://www.100md.com