肿瘤坏死因子可溶性受体与充血性心力衰竭
作者：刘树文 杨欣国
单位：第四军医大学唐都医院心内科，陕西 西安 710038
关键词：心力衰竭，充血性；受体，肿瘤坏死因子
心脏杂志000323摘 要：肿瘤坏死因子(TNF)在充血性心衰及恶液质患者血清(浆)中浓度升高，且TNF是一种具有负性肌力作用 的前炎性介质，TNF-α的生物活性作用是通过结合在细胞膜表面受体TNFR(分两型TNFRⅠ和TNFRⅡ)而起作用。研究发现，除了细胞膜上存在TNF受体外，血清中也存在TNF受体，称为可溶性受体，分两型：STNFRⅠ，STNFRⅡ。STNFRⅠ及STNFRⅡ系由TNFRⅠ和TNFRⅡ经蛋白酶剪接后进入血中而产生的。而血浆中可溶性肿瘤坏死因子受体(STNFR)可拮抗TNF的生物活性，是TNF作用的主要调节物质，同时STNFRI升高幅度可反映心功能损害的严重程度，另一方面，也是判断心衰预后的一个独立而可靠的因素。
, http://www.100md.com
中图分类号：R541.61 文献标识码：A
文章编号：1005-3271(2000)03-0226-02
肿瘤坏死因子(TNF)是一种十分活跃的生物活性因子，主要由单核巨噬细胞(MΦ)产生，心肌细胞也具有产生TNF的能力[1,2,3]。TNF参与广泛的生理和病理过程的调控，对细胞功能、免疫、炎症等反应具有重要的作用。近年来的研究表明TNF是充血性心力衰竭发生及演变的重要介导物质，其实验生物学效应与充血性心力衰竭的许多临床改变，如心肌收缩力减退、心肌肥厚及肺水肿十分相似[4～8]。TNF作用系受体介导调控活动。近年注意到可溶性肿瘤坏死因子受体对于病理情况下TNF活动的调节作用，心衰时TNF及其受体系统存在明显变化，研究这一现象对于阐述心衰机制，指导心衰诊治具有实际意义。
1 TNF受体
, 百拇医药
TNF的生物学活性是通过相应的细胞膜受体介导的。TNF受体分TNFRⅠ和TNFRⅡ两型，其结构相似，分子量分别为55 kD,75 kD，其相应酮体分别为TNF-α，TNF-β。TNFRⅠ是TNF多种生物活性传递的主要介导途径，TNFRⅡ则主要对TNFRⅠ介导起补充作用[9～11]。目前证明人类心脏具有上述两型受体及其亚型，它们可能是负性心肌肌力作用的潜在调节通路[3]。
2 肿瘤坏死因子可溶性受体
在TNF受体家族中，除了细胞膜上的受体外，在人的血清和尿液中也发现一些能特异结合TNF的可溶性蛋白，因其可抑制TNF的作用而称为TNF抑制肽。目前证明这些结合蛋白(TNF-BP1,TNF-BP2)系由TNFRⅠ和TNFRⅡ经蛋白酶剪切后产生[12]。关于可溶性受体TNF-BPs的作用推测有两个方面：一是能快速中和TNF的高细胞毒性，起“生物缓冲液”作用；二是通过缓慢释放结合的TNF，使体内长时间保持适当水平的TNF活性。新近有研究证明TNF-BPs能阻断和逆转TNF对心肌细胞的负性肌力作用[13]。
, 百拇医药
3 TNFR和心衰
人血清中存在两种蛋白质能与TNF特异结合并拮抗TNF的活性，已证明它们是STNFR。STNFR是TNF受体在TNF、脂多糖等刺激下胞外区部分经蛋白酶水解脱落下来进入血循环的片段[14]，目前发现两种类型即STNFRⅠ和STNFRⅡ。血清中STNFRⅠ以生理水平存在时，主要作为载体或缓冲剂从而增强TNF作用。这一增益效应可能与TNF结合STNFRⅡ后稳定了TNF，从而减少其自然降解有关。STNFRⅠ以更高水平存在时，则能有效地中和TNF，抑制其活性。脱落的TNF受体不仅能降低TNF作用所必须的活性受体数目，而且循环中的STNFR同样能阻滞TNF对靶细胞的作用。给实验动物预先注射STNFR可降低TNF引起休克的死亡率，在体外STNFR能阻滞和逆转TNF对心肌的负性肌力作用[13]。心衰患者血清或血浆中TNF水平增高，并随着心功能不全的加重而逐渐升高[3,15,16]。临床已证明尤其晚期心力衰竭患者血中的TNF-α的水平明显升高[4～6,8,17]。研究发现，血清TNF水平与心衰临床功能分级呈正相关。心功能越差，STNFRⅠ水平越高。因此STNFRⅠ升高幅度可反映心功能损害的严重程度。心衰经治疗好转后，STNFRⅠ水平明显下降，提示血清STNFRⅠ水平是判定心功能及观察疗效的一项有价值的指标。通过对心衰患者不同心功能等级血流动力学改变(右房压力、肺动脉压，PCWP，EF)，多种神经体液因素，如血钠、NA，RA、心房钠尿肽(ANP)，心衰患者死亡与存活情况及其血中TNF，STNFRⅠ，STNFRⅡ，NA，ANP变化关系分析，Ferrari等[10]认为，STNFRⅡ是一个独立的最有价值的提示心衰预后的因素。
, 百拇医药
参考文献:
[1] Giroir BP,Johngo JH,Broun T, et al. The tissue distribution of tumor necrosis factor biogsynthesis during exdotoxemia[J]. J Clin Invest,1992;90:693.
[2] Yokoyama T,Vacal L,Rossen RD,et al. Cellular basis for the negative inotrific effects of TNF-α in the adult mammallian heart[J]. J Clin Ivest,1993;92:2303.
[3] Torr-Amione G,Kapadia S,Lee J,et al. Expression and functional significanace of tumor necrosis factor receptors in human myocardium[J]. Circulation,1995;92:1487.
, http://www.100md.com
[4] Levine B,Kalman J,Nayer L,et al. Elevated circulating levels of tumor necrosis factor in severe chronic heart failure[J]. N Engl J Med,1990;233:236.
[5] Dutka DP,Elborn JS,Delamere F,et al. Tumor necrosis factor-apha in severe congestive heart failure[J]. Br Heart J,1993;70:141.
[6] Katz SD,Rao R， Beman JW,et al. Pathophysiological correlates of increased serum tumor necrosis factor in patient with congestive heart failure:relation to nitric oxide-dependent vasodilation in the foream circalation[J]. Circulation,1994;90:12.
, http://www.100md.com
[7] Matsumori A,Yamada T，Sazuki H,et al. Increased circulating cytokine in patients with myocarditis and cardiomyopathy[J]. Br Heart J,1994;72:561.
[8] McMurrary J,Abdulah I,Dargie HJ,et al. Increased concentration of tumor necrosis in “cachectic” patients with severe chronic heart failure[J]. Br Heart J,1991;66:356.
[9] Nozaiki N,Yamaguchi S,Shirake M,et al. Soluble tumor necrosis factor receptors are elevated in relation to severity of congestive heart failure[J]. Jpn Cir J,1887;61:657.
, 百拇医药
[10] Ferrai R,Bachetti T,Contorini R,et al. Tumor necrosis factor soluble receptors in patients with various degrees of congestive heart failure[J]. Circulation,1995;92:1479.
[11] Crag AS,Terry F,Raymon D. The TNF receptor superfamily of cellular and viral proteins:activation costimulation and death[J]. Cell ,1994;76:959.
[12] Seskinger PL,Zhang IH,Hauptmann B,et al. Characterization of tumor necrosis factor inhibitor:Evidence of immunological cross-reactivity with the TNF receptor[J]. Proc Natl Acad Sci USA,1990;87:5188a.
, http://www.100md.com
[13] Kapadia S,Torre-Amione G,Yokoyama T,et al. Endotoxin induced TNF-α gene and protein expression in adult feline myocardium[J]. Am J Physiol,1995;37:H517.
[14] Engelman GL,Novick D,Wallah D,et al. Two tumor necrosis factor binding proteins purified from human urine[J]. J Biol Chem,1990;265:1531.
[15] Hatler BG,Zeevl A,Oddis CV,et al. Cytokine induction during cardiac surgery:analysis of TNF-apha expression pre-and postcardiopulmonary by pass[J]. J Card Surg,1995;10:418.
, 百拇医药
[16] Debora B,Lisa B,James R,et al. Cardiac Failure in Fransgenic mice with myocardial expression of tumor necrosis factor-α[J]. Circulation,1998;87:1375.
[17] Matsumori A,Shioi T,Yamada T,et al. Vesnarinone:a new inotropic agent. inhibits sytokine production by stimulated human blood from patient with heart failure[J]. Circulation,1994;89:955.
(收稿 1999-05-05), http://www.100md.com
单位：第四军医大学唐都医院心内科，陕西 西安 710038
关键词：心力衰竭，充血性；受体，肿瘤坏死因子
心脏杂志000323摘 要：肿瘤坏死因子(TNF)在充血性心衰及恶液质患者血清(浆)中浓度升高，且TNF是一种具有负性肌力作用 的前炎性介质，TNF-α的生物活性作用是通过结合在细胞膜表面受体TNFR(分两型TNFRⅠ和TNFRⅡ)而起作用。研究发现，除了细胞膜上存在TNF受体外，血清中也存在TNF受体，称为可溶性受体，分两型：STNFRⅠ，STNFRⅡ。STNFRⅠ及STNFRⅡ系由TNFRⅠ和TNFRⅡ经蛋白酶剪接后进入血中而产生的。而血浆中可溶性肿瘤坏死因子受体(STNFR)可拮抗TNF的生物活性，是TNF作用的主要调节物质，同时STNFRI升高幅度可反映心功能损害的严重程度，另一方面，也是判断心衰预后的一个独立而可靠的因素。
, http://www.100md.com
中图分类号：R541.61 文献标识码：A
文章编号：1005-3271(2000)03-0226-02
肿瘤坏死因子(TNF)是一种十分活跃的生物活性因子，主要由单核巨噬细胞(MΦ)产生，心肌细胞也具有产生TNF的能力[1,2,3]。TNF参与广泛的生理和病理过程的调控，对细胞功能、免疫、炎症等反应具有重要的作用。近年来的研究表明TNF是充血性心力衰竭发生及演变的重要介导物质，其实验生物学效应与充血性心力衰竭的许多临床改变，如心肌收缩力减退、心肌肥厚及肺水肿十分相似[4～8]。TNF作用系受体介导调控活动。近年注意到可溶性肿瘤坏死因子受体对于病理情况下TNF活动的调节作用，心衰时TNF及其受体系统存在明显变化，研究这一现象对于阐述心衰机制，指导心衰诊治具有实际意义。
1 TNF受体
, 百拇医药
TNF的生物学活性是通过相应的细胞膜受体介导的。TNF受体分TNFRⅠ和TNFRⅡ两型，其结构相似，分子量分别为55 kD,75 kD，其相应酮体分别为TNF-α，TNF-β。TNFRⅠ是TNF多种生物活性传递的主要介导途径，TNFRⅡ则主要对TNFRⅠ介导起补充作用[9～11]。目前证明人类心脏具有上述两型受体及其亚型，它们可能是负性心肌肌力作用的潜在调节通路[3]。
2 肿瘤坏死因子可溶性受体
在TNF受体家族中，除了细胞膜上的受体外，在人的血清和尿液中也发现一些能特异结合TNF的可溶性蛋白，因其可抑制TNF的作用而称为TNF抑制肽。目前证明这些结合蛋白(TNF-BP1,TNF-BP2)系由TNFRⅠ和TNFRⅡ经蛋白酶剪切后产生[12]。关于可溶性受体TNF-BPs的作用推测有两个方面：一是能快速中和TNF的高细胞毒性，起“生物缓冲液”作用；二是通过缓慢释放结合的TNF，使体内长时间保持适当水平的TNF活性。新近有研究证明TNF-BPs能阻断和逆转TNF对心肌细胞的负性肌力作用[13]。
, 百拇医药
3 TNFR和心衰
人血清中存在两种蛋白质能与TNF特异结合并拮抗TNF的活性，已证明它们是STNFR。STNFR是TNF受体在TNF、脂多糖等刺激下胞外区部分经蛋白酶水解脱落下来进入血循环的片段[14]，目前发现两种类型即STNFRⅠ和STNFRⅡ。血清中STNFRⅠ以生理水平存在时，主要作为载体或缓冲剂从而增强TNF作用。这一增益效应可能与TNF结合STNFRⅡ后稳定了TNF，从而减少其自然降解有关。STNFRⅠ以更高水平存在时，则能有效地中和TNF，抑制其活性。脱落的TNF受体不仅能降低TNF作用所必须的活性受体数目，而且循环中的STNFR同样能阻滞TNF对靶细胞的作用。给实验动物预先注射STNFR可降低TNF引起休克的死亡率，在体外STNFR能阻滞和逆转TNF对心肌的负性肌力作用[13]。心衰患者血清或血浆中TNF水平增高，并随着心功能不全的加重而逐渐升高[3,15,16]。临床已证明尤其晚期心力衰竭患者血中的TNF-α的水平明显升高[4～6,8,17]。研究发现，血清TNF水平与心衰临床功能分级呈正相关。心功能越差，STNFRⅠ水平越高。因此STNFRⅠ升高幅度可反映心功能损害的严重程度。心衰经治疗好转后，STNFRⅠ水平明显下降，提示血清STNFRⅠ水平是判定心功能及观察疗效的一项有价值的指标。通过对心衰患者不同心功能等级血流动力学改变(右房压力、肺动脉压，PCWP，EF)，多种神经体液因素，如血钠、NA，RA、心房钠尿肽(ANP)，心衰患者死亡与存活情况及其血中TNF，STNFRⅠ，STNFRⅡ，NA，ANP变化关系分析，Ferrari等[10]认为，STNFRⅡ是一个独立的最有价值的提示心衰预后的因素。
, 百拇医药
参考文献:
[1] Giroir BP,Johngo JH,Broun T, et al. The tissue distribution of tumor necrosis factor biogsynthesis during exdotoxemia[J]. J Clin Invest,1992;90:693.
[2] Yokoyama T,Vacal L,Rossen RD,et al. Cellular basis for the negative inotrific effects of TNF-α in the adult mammallian heart[J]. J Clin Ivest,1993;92:2303.
[3] Torr-Amione G,Kapadia S,Lee J,et al. Expression and functional significanace of tumor necrosis factor receptors in human myocardium[J]. Circulation,1995;92:1487.
, http://www.100md.com
[4] Levine B,Kalman J,Nayer L,et al. Elevated circulating levels of tumor necrosis factor in severe chronic heart failure[J]. N Engl J Med,1990;233:236.
[5] Dutka DP,Elborn JS,Delamere F,et al. Tumor necrosis factor-apha in severe congestive heart failure[J]. Br Heart J,1993;70:141.
[6] Katz SD,Rao R， Beman JW,et al. Pathophysiological correlates of increased serum tumor necrosis factor in patient with congestive heart failure:relation to nitric oxide-dependent vasodilation in the foream circalation[J]. Circulation,1994;90:12.
, http://www.100md.com
[7] Matsumori A,Yamada T，Sazuki H,et al. Increased circulating cytokine in patients with myocarditis and cardiomyopathy[J]. Br Heart J,1994;72:561.
[8] McMurrary J,Abdulah I,Dargie HJ,et al. Increased concentration of tumor necrosis in “cachectic” patients with severe chronic heart failure[J]. Br Heart J,1991;66:356.
[9] Nozaiki N,Yamaguchi S,Shirake M,et al. Soluble tumor necrosis factor receptors are elevated in relation to severity of congestive heart failure[J]. Jpn Cir J,1887;61:657.
, 百拇医药
[10] Ferrai R,Bachetti T,Contorini R,et al. Tumor necrosis factor soluble receptors in patients with various degrees of congestive heart failure[J]. Circulation,1995;92:1479.
[11] Crag AS,Terry F,Raymon D. The TNF receptor superfamily of cellular and viral proteins:activation costimulation and death[J]. Cell ,1994;76:959.
[12] Seskinger PL,Zhang IH,Hauptmann B,et al. Characterization of tumor necrosis factor inhibitor:Evidence of immunological cross-reactivity with the TNF receptor[J]. Proc Natl Acad Sci USA,1990;87:5188a.
, http://www.100md.com
[13] Kapadia S,Torre-Amione G,Yokoyama T,et al. Endotoxin induced TNF-α gene and protein expression in adult feline myocardium[J]. Am J Physiol,1995;37:H517.
[14] Engelman GL,Novick D,Wallah D,et al. Two tumor necrosis factor binding proteins purified from human urine[J]. J Biol Chem,1990;265:1531.
[15] Hatler BG,Zeevl A,Oddis CV,et al. Cytokine induction during cardiac surgery:analysis of TNF-apha expression pre-and postcardiopulmonary by pass[J]. J Card Surg,1995;10:418.
, 百拇医药
[16] Debora B,Lisa B,James R,et al. Cardiac Failure in Fransgenic mice with myocardial expression of tumor necrosis factor-α[J]. Circulation,1998;87:1375.
[17] Matsumori A,Shioi T,Yamada T,et al. Vesnarinone:a new inotropic agent. inhibits sytokine production by stimulated human blood from patient with heart failure[J]. Circulation,1994;89:955.
(收稿 1999-05-05), http://www.100md.com