脊髓损伤后微循环化学调节的研究进展
作者：王维佳 俞杭平 林垂聪
单位：王维佳(浙江中医学院骨科教研室(现在浙江省中医院骨伤科 310006 杭州市邮电路54号)；俞杭平(浙江省中医学院97级研究生)；林垂聪(温州医学院附属第一医院骨科)
关键词：
中国脊柱脊椎杂志000318 中图分类号：Q507 文献标识码：A
文章编号：1004-406X(2000)-03-0181-02
随着研究的深入，人们已经认识到脊髓损伤(Spinal cord injury,SCI)后主要是在原发损伤的基础上发展起来的一系列进行性病理改变导致了不可逆的继发性结构改变[1]。目前认为SCI后的微循环和神经生化机制是脊髓继发性损伤的两大机制，同时并存，且相互影响。微循环障碍是SCI后脊髓继发性损伤的主要机制，是脊髓组织发生不可逆转的进行性变性、坏死的主要原因[2]。由于脊髓的组织学特点决定了脊髓微循环对损伤的敏感性和反应性比其它组织或器官强烈，因而SCI后微循环障碍发生早、进展快且后果严重。其发生、发展是微循环的神经体液调节、微循环的血液动力学和流变学的改变以及微血管的形态和功能变化三者共同作用的结果，其中微循环的神经体液调节机能紊乱是SCI继发性损害的重要病理基础。
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目前一致认为，脊髓的微循环有四种调节方式[3]，即化学调节、自动调节、神经调节和神经元代谢调节。SCI后这四种调节方式均发生紊乱，其中化学调节紊乱波及面广、机理复杂、直接影响着其它三种调节方式，因而对其的研究也较多。现就脊髓损伤后微循环化学调节紊乱的研究进展予以综述。
1 基本生化恶性循环
关于SCI后基本生化恶性循环目前已形成共识[4] 。总结起来即是：SCI后损伤区组织、细胞因缺血、缺氧而致氧化磷酸化过程障碍，葡萄糖的无氧代谢增加，组织含氧量、丙酮酸含量、磷酸肌酸含量持续下降，PaCO2升高, PaO2及血pH值下降，ATP被耗尽,导致Ca2+依赖性的ATP酶及Na+/K+-ATP酶失活，膜去极化等，结果大量Ca2+内流；而细胞内Ca2+过量又导致膜磷脂的过氧化和花生四烯酸代谢及其产物增加，组织进一步缺血，血管进一步痉挛。如此恶性循环，进行性地加重了SCI后的微循环障碍。
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2 自由基大量产生
SCI急性期产生的自由基被认为是引起继发性损伤的重要因素[5] 。就微循环而言，自由基能引起微血管闭塞和(或)痉挛，从而导致延迟性缺血及微循环障碍。其机理在于：血管的开放与否处于血管内皮产生的前列环素(PGI2 )和血小板产生的血栓素A2(TXA2)的共同调节之下。PGI2抑制血小板聚集，是一种强血管扩张剂；而TXA2促进血小板聚集，是强血管收缩剂。自由基选择性抑制PGI2的合成，使TXA2相对过剩。
3 单胺类物质过量释放
单胺类物质过量释放是导致脊髓继发性损害的重要因素。如猫脊髓损伤节段组织中多巴胺及组胺增加了87.2%，从而引起血管通透性增加和组织水肿[6]；又如SCI后脊髓组织中儿茶酚胺类物质，尤其是去甲肾上腺素的增加，多会导致微血管明显收缩，但有时微血管反而呈麻痹性扩张，这可能与脊髓血管上单胺类递质受体的分布差异有关[6]。
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4 血小板激活因子释放增加
血小板激活因子(PAF)释放增加，既使脊髓血管通透性增加，又加速了花生四烯酸代谢产物的释放，从而使得体内两大强烈的血小板聚集剂、血管收缩剂PAF、TXA2的作用得以增强。此外PAF还对Ca2+、自由基、兴奋性氨基酸进行介导或与其协同作用，从而加剧了血管痉挛、血栓形成及血管内皮损害，遏制了脊髓微循环血流量[7] 。
5 肽类物质大量释放
国内研究先前多集中于内源性阿片样肽过度释放，如强啡肽A(Dyn A)是导致脊髓损伤后脊髓血流量减少及继发性损害的重要因子[8]。大剂量运用阿片肽受体拮抗剂纳络酮能增加脊髓血流量的研究也从另一方面证明了过量的内源性阿片肽确实参与了对脊髓血流量的抑制[9、10]。最近研究认为，内皮素(ET)作为迄今为止已知最强的血管收缩剂，是SCI后微循环障碍的重要因子之一[11]。但在引起微循环障碍的ET的来源上存在争议。一种观点认为SCI后ET主要由内皮细胞中位于内含子一些部位的-CTGGGA-顺序在急性机械性损伤时促进了ET前体原基因迅速大量表达，从而使ET的合成分泌增加并经血循入脊髓组织[12]；另一种观点则认为SCI后ET主要由中枢神经系统产生[11、13]。目前的研究多支持第二种观点[11、14]。
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6 内源性一氧化氮的失活
一氧化氮(NO)具有多种生物功能，主要包括：血管舒张、神经信息的传递和细胞毒作用[15、16]。这些在SCI后的血管(微循环)机制和神经生化机制所引发的继发性损伤中均能产生一定的作用。就微循环而言，其强烈的舒张血管作用使正常机体中包括微循环在内的整个血管系统维持一种松弛状态[17、18]。SCI后,存在于脊髓神经组织中的一氧化氮合成酶(NOS)被激活，引起暂时性的NO生成增加，导致微循环血流增加[19]，这本为有利方面，然而一方面NO的过量增加了神经元死亡的数目，另一方面生成的NO随即由SCI后大量释放的血红蛋白及氧自由基的作用而失活，致其含量骤减，远远低于正常水平[20]，重新加剧了微循环障碍。研究表明，SCI后早期适时、适量地增加局部NO产生，如注射其前体物质L-精氨酸有利于改善局部微循环[21、22]。此外，NO与ET为一对强烈的血管舒张剂和血管收缩剂，SCI后两者的动态平衡应当成为影响SCI后微循环状态的一个重要因素。
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7 钙离子内流
钙离子(Ca2+)在SCI后由于血脊髓屏障的破坏而不断进入损伤组织内，被损伤区组织内的细胞过量摄取，除造成细胞损害外，它所参与的凝血作用亦得到增强，从而加重了脊髓缺血和微循环障碍[23]。同时，Ca2+的增加能导致膜磷脂的过氧化和花生四烯酸代谢的增加，加重血管痉挛，组织缺血。此外，国内外运用钙通道拮抗剂，如尼莫地平、尼卡地平等，能明显增加脊髓血流量，改善微循环[24、25]。但对此国内外尚存较大争议[1]。
8 兴奋性氨基酸大量增加
近年来的研究表明：SCI后兴奋性氨基酸(EAA)含量的增加可间接地加重脊髓组织缺血和微循环障碍，其机理在于短期内EAA的瀑布性释放引起N-甲基-D-天门冬氨酸受体(NMDA受体)过度活动，导致细胞内Na+、Ca2+蓄积，进而引起组织细胞水肿并阻塞毛细血管，从而导致微循环障碍[24～26]。
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总之，上述机制共同作用、相互影响构成了SCI后的微循环化学调节紊乱。随着分子生物学研究的不断深入，SCI后微循环化学调节紊乱必将得到进一步的阐明。
参考文献
[1] 贾连顺.脊柱损伤药物治疗的研究现状和进展[J].中国脊柱脊髓杂志,1995,5(5):224-226.
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[3] Marcus ML,Heistad DD,Ehrhardt JC,et al.Regulation of total and regional spinal cord blood flow[J].Circulation Research,1977,41:128-134.
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[5] McCord JM.Oxygen-derived free radicals in postischemic tissue injury[J].Engl J Med,1985,312:159.
[6] 陈云.脊髓损伤的微循环反应[J].国外医学*神经病学、神经外科学分册,1992,19(2):84-87.
[7] 肖建如,陆永坚,李医明,等.PAF受体拮抗剂对脊髓损伤治疗作用及其机制的研究[J].中华骨科杂志,1997,17(10):636-638.
[8] 李明，孙学军，叶晓健,等.强啡肽A及其受体拮抗剂对大鼠脊髓损伤后脊髓血流量的影响[J].第二军医大学学报,1996,17(5):471-473.
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[9] Bracken MB,Shepard MJ,Collins WF,et al.A randomized controlled trial of methylprednisolone or naloxone in the treatment of acute spinal cord injury:results of the secondary national acute spinal cord injury study[J].N Engl J Med,1990,322:1405-1411.
[10] Bracken MB,Shepard MJ,Collins WF,et al.Methylprednisolone or naloxone treatment after acute spinal cord injury:1-year follow-up data[J].J Neurosurg,1992,76:23-31.
[11] 姜亮，刘忠军，党耕町.内皮素在急性脊髓损伤中的变化[J].中华骨科杂志,1998,18(10):594-597.
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[12] Ando K,Hiratu Y,Schichiri M,et al.Presence of immunoreactive endothelin in human plasma[J].FEBS Lett,1989,245:164-167.
[13] 汤健,唐朝枢.内皮素基础临床[M].北京:北京医科大学中国协和医科大学联合出版社,1993.23-405.
[14] Salzman SK,Acosta R,Beck G,et al.Spinal endothelin content is elevated after moderate local trauma in the rat to levels associated with locomotor dysfunction after intrathecal injection[J].Journal Neuro Trama,1996,13:93-101.
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[15] Dawson TM,Dawson VL,Snyder SH.A novel neuronal messenger molecule in brain:the free radical,nitric oxide[J].Ann Neurol,1992,32:297-299.
[16] Snyder SH.Nitric Oxide:first in a new class of neurotransmitters[J].Science,1992,257:494-496.
[17] Moncada S.The first robort Furchgott Lecture:from endothelium-dependent relaxation to the L-arginine:NO pathway[J].Blood Vessels,1990,27:208.
[18] 潭文秀,金惠铭.断肢大鼠血液及血管壁内皮素-1变化的研究[J].中国病理生理杂志,1995,11:791-793.
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[19] Vizzard MA,Erdman SL,Roppolo,et al.Differential location of neuronal nitric oxide synthase immunoreactivity and NADPH-diaphorase activity in the cat spinal cord[J].Cell and Tissue Res,1994,278:299-301.
[20] Qury TD,Ho YS,Piantadosi CA,et al.Extraceliular superoxide dismutase,nitric oxide,and central nervous system O2 toxicity[J].Pro Natl Acad Acad Sci USA,1992,89:9715-9717.
[21] 赵立,贾连顺,李涛,等.L-精氨酸治疗脊髓损伤的实验研究[J].中华创伤杂志,1997,13(3):164-166.
, 百拇医药
[22] 周初松,高建章,吴岳嵩,等.L-精氨酸对大鼠急性脊髓压迫损伤早期局部微循环的影响与意义[J].中华创伤杂志,1997,13(2):102-104.
[23] 王振宇.继发性脊髓损伤发病机理及药物疗法的研究现状[J].国外医学*神经病学、神经外科学分册,1992,19(2):87-90.
[24] Faden AI,Jacobs TP,Smich MT.Evaluation of the calcium channel antagonist nimodipine in experimental spinal cord ischemia[J].J Neurosurg,1984,60:796-799.
[25] 镇万新,张铁良,黄琪裳,等.钙阻断剂与激素对实验性脊髓损伤的作用比较[J].中华骨科杂志,1993,13(6):439.
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[26] 刘连生.脊髓损伤及其继发损伤时的兴奋性氨基酸含量变化[J].中华神经外科杂志,1994,10(2):70-72.
[27] 陈恒胜,刘连生,伍亚明,等.大鼠脊髓损伤后兴奋性氨基酸的变化及其对血流量的影响[J].中国脊柱脊髓杂志,1995,5(2):68-70.
[28] 陈恒胜,刘连生,伍亚明,等.兴奋性氨基酸受体激动剂对大鼠脊髓损伤后诱发电位和血流量的影响[J].第三军医大学学报,1994,16(5):351-353.
收稿日期：1998-11-21
, 百拇医药
单位：王维佳(浙江中医学院骨科教研室(现在浙江省中医院骨伤科 310006 杭州市邮电路54号)；俞杭平(浙江省中医学院97级研究生)；林垂聪(温州医学院附属第一医院骨科)
关键词：
中国脊柱脊椎杂志000318 中图分类号：Q507 文献标识码：A
文章编号：1004-406X(2000)-03-0181-02
随着研究的深入，人们已经认识到脊髓损伤(Spinal cord injury,SCI)后主要是在原发损伤的基础上发展起来的一系列进行性病理改变导致了不可逆的继发性结构改变[1]。目前认为SCI后的微循环和神经生化机制是脊髓继发性损伤的两大机制，同时并存，且相互影响。微循环障碍是SCI后脊髓继发性损伤的主要机制，是脊髓组织发生不可逆转的进行性变性、坏死的主要原因[2]。由于脊髓的组织学特点决定了脊髓微循环对损伤的敏感性和反应性比其它组织或器官强烈，因而SCI后微循环障碍发生早、进展快且后果严重。其发生、发展是微循环的神经体液调节、微循环的血液动力学和流变学的改变以及微血管的形态和功能变化三者共同作用的结果，其中微循环的神经体液调节机能紊乱是SCI继发性损害的重要病理基础。
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目前一致认为，脊髓的微循环有四种调节方式[3]，即化学调节、自动调节、神经调节和神经元代谢调节。SCI后这四种调节方式均发生紊乱，其中化学调节紊乱波及面广、机理复杂、直接影响着其它三种调节方式，因而对其的研究也较多。现就脊髓损伤后微循环化学调节紊乱的研究进展予以综述。
1 基本生化恶性循环
关于SCI后基本生化恶性循环目前已形成共识[4] 。总结起来即是：SCI后损伤区组织、细胞因缺血、缺氧而致氧化磷酸化过程障碍，葡萄糖的无氧代谢增加，组织含氧量、丙酮酸含量、磷酸肌酸含量持续下降，PaCO2升高, PaO2及血pH值下降，ATP被耗尽,导致Ca2+依赖性的ATP酶及Na+/K+-ATP酶失活，膜去极化等，结果大量Ca2+内流；而细胞内Ca2+过量又导致膜磷脂的过氧化和花生四烯酸代谢及其产物增加，组织进一步缺血，血管进一步痉挛。如此恶性循环，进行性地加重了SCI后的微循环障碍。
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2 自由基大量产生
SCI急性期产生的自由基被认为是引起继发性损伤的重要因素[5] 。就微循环而言，自由基能引起微血管闭塞和(或)痉挛，从而导致延迟性缺血及微循环障碍。其机理在于：血管的开放与否处于血管内皮产生的前列环素(PGI2 )和血小板产生的血栓素A2(TXA2)的共同调节之下。PGI2抑制血小板聚集，是一种强血管扩张剂；而TXA2促进血小板聚集，是强血管收缩剂。自由基选择性抑制PGI2的合成，使TXA2相对过剩。
3 单胺类物质过量释放
单胺类物质过量释放是导致脊髓继发性损害的重要因素。如猫脊髓损伤节段组织中多巴胺及组胺增加了87.2%，从而引起血管通透性增加和组织水肿[6]；又如SCI后脊髓组织中儿茶酚胺类物质，尤其是去甲肾上腺素的增加，多会导致微血管明显收缩，但有时微血管反而呈麻痹性扩张，这可能与脊髓血管上单胺类递质受体的分布差异有关[6]。
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4 血小板激活因子释放增加
血小板激活因子(PAF)释放增加，既使脊髓血管通透性增加，又加速了花生四烯酸代谢产物的释放，从而使得体内两大强烈的血小板聚集剂、血管收缩剂PAF、TXA2的作用得以增强。此外PAF还对Ca2+、自由基、兴奋性氨基酸进行介导或与其协同作用，从而加剧了血管痉挛、血栓形成及血管内皮损害，遏制了脊髓微循环血流量[7] 。
5 肽类物质大量释放
国内研究先前多集中于内源性阿片样肽过度释放，如强啡肽A(Dyn A)是导致脊髓损伤后脊髓血流量减少及继发性损害的重要因子[8]。大剂量运用阿片肽受体拮抗剂纳络酮能增加脊髓血流量的研究也从另一方面证明了过量的内源性阿片肽确实参与了对脊髓血流量的抑制[9、10]。最近研究认为，内皮素(ET)作为迄今为止已知最强的血管收缩剂，是SCI后微循环障碍的重要因子之一[11]。但在引起微循环障碍的ET的来源上存在争议。一种观点认为SCI后ET主要由内皮细胞中位于内含子一些部位的-CTGGGA-顺序在急性机械性损伤时促进了ET前体原基因迅速大量表达，从而使ET的合成分泌增加并经血循入脊髓组织[12]；另一种观点则认为SCI后ET主要由中枢神经系统产生[11、13]。目前的研究多支持第二种观点[11、14]。
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6 内源性一氧化氮的失活
一氧化氮(NO)具有多种生物功能，主要包括：血管舒张、神经信息的传递和细胞毒作用[15、16]。这些在SCI后的血管(微循环)机制和神经生化机制所引发的继发性损伤中均能产生一定的作用。就微循环而言，其强烈的舒张血管作用使正常机体中包括微循环在内的整个血管系统维持一种松弛状态[17、18]。SCI后,存在于脊髓神经组织中的一氧化氮合成酶(NOS)被激活，引起暂时性的NO生成增加，导致微循环血流增加[19]，这本为有利方面，然而一方面NO的过量增加了神经元死亡的数目，另一方面生成的NO随即由SCI后大量释放的血红蛋白及氧自由基的作用而失活，致其含量骤减，远远低于正常水平[20]，重新加剧了微循环障碍。研究表明，SCI后早期适时、适量地增加局部NO产生，如注射其前体物质L-精氨酸有利于改善局部微循环[21、22]。此外，NO与ET为一对强烈的血管舒张剂和血管收缩剂，SCI后两者的动态平衡应当成为影响SCI后微循环状态的一个重要因素。
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7 钙离子内流
钙离子(Ca2+)在SCI后由于血脊髓屏障的破坏而不断进入损伤组织内，被损伤区组织内的细胞过量摄取，除造成细胞损害外，它所参与的凝血作用亦得到增强，从而加重了脊髓缺血和微循环障碍[23]。同时，Ca2+的增加能导致膜磷脂的过氧化和花生四烯酸代谢的增加，加重血管痉挛，组织缺血。此外，国内外运用钙通道拮抗剂，如尼莫地平、尼卡地平等，能明显增加脊髓血流量，改善微循环[24、25]。但对此国内外尚存较大争议[1]。
8 兴奋性氨基酸大量增加
近年来的研究表明：SCI后兴奋性氨基酸(EAA)含量的增加可间接地加重脊髓组织缺血和微循环障碍，其机理在于短期内EAA的瀑布性释放引起N-甲基-D-天门冬氨酸受体(NMDA受体)过度活动，导致细胞内Na+、Ca2+蓄积，进而引起组织细胞水肿并阻塞毛细血管，从而导致微循环障碍[24～26]。
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总之，上述机制共同作用、相互影响构成了SCI后的微循环化学调节紊乱。随着分子生物学研究的不断深入，SCI后微循环化学调节紊乱必将得到进一步的阐明。
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[10] Bracken MB,Shepard MJ,Collins WF,et al.Methylprednisolone or naloxone treatment after acute spinal cord injury:1-year follow-up data[J].J Neurosurg,1992,76:23-31.
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收稿日期：1998-11-21
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