糖尿病及其并发症治疗随机对照试验文献方法学评价
作者：费小凡 杨利平 刘春雨
单位：华西医科大学附属第一医院药剂科 成都 610041
关键词：糖尿病及并发症；随机对照试验；方法学评价；临床试验
华西医学000303摘要：目的：评价国内医学文献中有关糖尿病及其并发症(以下简称糖尿病)治疗研究随机对照试验(RCT)的质量，为改变和提高临床治疗试验的水平提供依据。方法：选择国内6种糖尿病核心期刊：用手工检索调查1995-1999年间发表的糖尿病治疗的RCT数共30卷250期，各杂志发表的RCT数分别为：中华内分泌杂志18篇；中华内科杂志5篇；中国糖尿病杂志19篇；中国新药与临床杂志4篇；中国中西医结合杂志35篇；中国中西医实用临床急救13篇。发表的RCT年代分布为：1995-1997年49篇，1998-1999年45篇。调查内容包括研究对象选择、随机化方法、盲法、组间可比性、样本大小、依从性、统计学处理、疗效评价指标、副反应观察及随访等。结果：6种杂志5年发表的糖尿病治疗RCT共计94篇。调查表明，选择研究对象有明确的纳入标准的有52篇占55.3%，有排除标准的有22篇占23.4%。仅有9篇RCT交待了随机分组的方法，没有1篇交待随机方案隐藏，盲法试验有9篇(9.6%)，其中双盲为5篇(5.3%)；80%采用药物对照；17篇采用空白对照(18.10%)；2篇采用安慰剂作对照(2%)。治疗组平均样本含量为32.3±1(11-669)例；对照组平均样本含量为28.7±1.05(6-707)例。57.45%有组间可比性，仅1篇RCT交待了对治疗组的依从性。93篇RCT有统计学处理。处理方法最多为X2、t检验。临床疗效判断以生化指标、症状、体征为主。43%报告了治疗的毒副作用和不良反应。几乎未有交待随访观察。结论：国内几年来开展的糖尿病及其并发症治疗的RCT数量的不断增多，多为中、小样本试验，鲜见多中心、大样本试验研究。RCT质量仍待提高，安慰剂和盲法采用均较少，随机分组方法需严格执行，以避免假随机和半随机，在研究对象和疗效指标选择上还有待改进，应提倡严格科学设计的多中心、大样本前瞻性的长期协作研究，逐步与国际接轨。
, 百拇医药
[中图分类号]R587.1；R181.3+2 [文献标识码]A
[文章编号]1002-0179(2000)03-0270-02
Methodological Evaluation of Randomized Controlled Trials for Treatment of Diabetes Mellitus and Its Complications in Chinese Medical Literatures
FEI Xiao-fan,YANG Li-ping,LIU Chun-yu
(Department of Pharmacy,First University Hospital,West China University of Medical Sciences,Chengdu 610041)
, 百拇医药
Abstract：Objective:To assess the quality of Randomized controlled trials(RCTs)relevant to diabetes mellitus and it's complications published in Chinese medical journal to provide scientific basis in the benefit of improvement of clinical works.Methods:Six Chinese medical journals in the years of 1995-1999 were hand-searched and 94 RCTs for Diabetes mellitus and it's complications were identified from 250 issues of 30 volumes.The journals included Chin Journal of Diabetes;Chin J of new drugs and clinical Remedies;Chin J of endocrine and metabolic;Chin J integrated Trad western Med,and Chin J Internal Med on emergency treatment.Results:In the recent 6 years,the numbers of RCTs were increased.Among the 94 trials there were 55.3% with explicit inclusion criteria for subject seletion and 23.4% with exclusion criteria.Only 9 RCTs described the method for randomized allocation and no one trial had randomized concealment.Blindness and placebo control were used in 9 and 2 RCTs respectively.The average sample sizes of intervention group and control group were 32.3±1(11-669 cases)and 28.7±1.05(6-707cases)separately statistical memagement was mainly assessed on the basis through x2 or t test.The clinical outcome assessment was made by the normalization of biochemical indicates,elimination of symptoms and sighs but none of them used relative risk reduction(RRR),absolute risk reduction(ARR),number needed to treat(NNT)or intention-to-treat analysis to evaluate treatment effects.Only one trial accounted for compliance of patients,and only in 43% trials the side effects or adverse drug reaction was observed,and none of them had follow-up.Conclusions:More and more RCTs for diabetes mellitus and it's complication with small mediate sample size were published in Chinese Medical literatures.But the quality of the RCTs is not high as placebo controlled and blinding were seldom used and adequate randomization and it's concealment were not used correctly and rigorously.However,pseudo and quasi-randomization should be avoided.Therefore,clinicians should be further trained on clinical epidermiology in order to improve the quality of clinical trial,and the nation-wide and world-wide trials with multi-um centers、largescale and long-term collaboration even with abroad should be made.
, 百拇医药
Key words：Diabetes mellitus complication;Methodological evaluation;Clinical trials
糖尿病及并发症(如糖尿病性疾病等)是当代医药卫生工作中需要解决的重要课题，特别是我国的中医中药对治疗该类疾病已经进行了长期的临床试验，治疗病例数逐年上升，取得了较好的成绩。对这些临床试验尤其是随机对照试验(RCT)设计质量的评价是筛选有效治疗药物或治疗方法的前提，其将对中医中药及中西医联合治疗研究提供线索，为改进该病临床试验水平并获得真实性结论提供参考依据。本文对国内发表糖尿病及并发症治疗试验较多的6种医药学杂志近5年来登载的临床试验文章进行手检，对其中的RCT进行方法学质量评价。
1 对象和方法
选择发表该病临床试验文章较多的6种临床医药学杂志作为调查对象。其中，中华系列医学杂志2种，中国中、西医医药学杂志4种。采用手工检索逐期逐份鉴定临床试验，根据其文章是否涉及“随机分组”分为RCT和CCT。6种杂志5年发表的RCT见附表1。调查内容主要包括研究对象选择、随机化方法、盲法、组间可比性、样本大小、依从性、统计学处理、疗效评价指标、随访及副作用观察等。
, 百拇医药
表1.6杂志5年发表的RCT情况 杂志名称
检索年限期
卷数
期数
RCT篇数
中华内分泌代谢杂志
1995-1999
5
24
18
中华内科杂志
1995-1999
, 百拇医药
5
60
5
中国糖尿病杂志
1995-1999
5
22
19
中国中西医结合杂志
1995-1999
5
60
35
, 百拇医药
中西医实用临床急救杂志
1995-1999
5
48
13
中国新药与临床杂志
1995-1999
5
30
4
合计
30
250
, 百拇医药
94
2 结果
6种杂志5年来发表的有关该病治疗的RCT共94篇。以RCT发表的文章其年度分布为1995-1997年49篇，1998-1999年45篇。统计结果表明，选择研究对象有明确纳入标准者52篇(55.3%)；有排除标准者22篇(23.4%)。其中绝大多数诊断标准按WHO中的诊断标准执行。
文字交待随机分组方法的RCT为9篇，没有1篇交待有随机方案隐藏(Random Concealment),85篇RCT简单描述为“随机分为……组”。采用盲法试验9篇(9.6%)：其中双盲为5篇(5.3%)，单盲4篇。对照的种类有药物对照75篇(80%)，17篇采用空白对照(18.10%)，2篇采用安慰剂(2%)。对照组和治疗组样本含量分别为28.7±1.05(6-707例)和32.3±1(11-669例)例，其两组样本含量绝大部分相差不大，仅57.45%有组间可比性。
, 百拇医药
对治疗措施执行情况(依从性)有明确描述的RCT仅为1篇，其余交待不详。对试验结果进行统计学处理的有93篇(98.9%)，其中明确交待的有90篇(RCT)，包括X2检验(27篇)、t检验(68篇)、F和D检验(1篇)、秩和检验(7篇)、只给出P值(16篇)、Ridit检验(6篇)、Spearman相关分析(1篇)、SAS软件处理(1篇)、方差分析(2篇)、u检验(2篇)，其中部分同时进行两种以上检验。
将临床疗效估计指标进行分类依次为(多数为两项指标同时引用)①生化指标(76篇)，②患者症状体征(54篇)，影像学指标(9篇)、血液流变学指标(14篇)。有43.0%报告了干预措施(药物式疗法)的毒副作用或不良反应。治疗结束后进行随访观察几乎未交待。
3 讨论
本次调查的6种医药学杂志均为国内临床医学领域糖尿病的核心期刊。其发表的糖尿病及并发症治疗RCT基本能反映国内该病种治疗研究的水平和质量。近年来该病治疗RCT数量已逐渐增多，但多量小、样本少。在本文选定的文章中仅仅1篇提到多中心、大样本的国内合作。目前尚未有与国际合作的报道。根据临床和科研设计原则来看，其RCT文献质量仍属不高，目前从合理利用有限卫生资源情况下更应大力提倡实施严格科学设计的前瞻性临床对照试验。
, 百拇医药
就试验设计中随机、对比、盲法之原则来看，该病文献RCT中采用盲法比例仍很低(9.6%)，同时采用安慰剂组则更低(2%)2篇，且采用的盲法皆未交待清楚，因? 研究对象中，不少试验缺乏明确的纳入与排除标准。超过50%有组间可比性设计，但对病人依从性未做交待(仅1篇)，因该病种的特殊原因，大部分病人需长期治疗，所以病人对治疗的依从性问题将在很大程度上决定试验结果的可靠性，依从性>90%则可靠。
疗效的制定虽多数使用各种检验方式，如X2、t、u等检验，但未有一篇采用国际通用于评价疗效的RRR(relative risk reduction,相对危险性降低)、ARR(absolute risk reduction,绝对危险性降低)、NNT(number needed to treat,需治疗的病人数)和Intention to treat(目的治疗分析、意向分析)等判定指标，且多数文章看不出有治疗后的随访观察记录。
参考文献
1，Sackett DL,et al:Evidence-based Medicine:How to Practice and Teach EBM.London 1997.
2，刘建平，林辉，等：华西医学1999；14(2)：126。
(收稿日期：2000-03-05), http://www.100md.com
单位：华西医科大学附属第一医院药剂科 成都 610041
关键词：糖尿病及并发症；随机对照试验；方法学评价；临床试验
华西医学000303摘要：目的：评价国内医学文献中有关糖尿病及其并发症(以下简称糖尿病)治疗研究随机对照试验(RCT)的质量，为改变和提高临床治疗试验的水平提供依据。方法：选择国内6种糖尿病核心期刊：用手工检索调查1995-1999年间发表的糖尿病治疗的RCT数共30卷250期，各杂志发表的RCT数分别为：中华内分泌杂志18篇；中华内科杂志5篇；中国糖尿病杂志19篇；中国新药与临床杂志4篇；中国中西医结合杂志35篇；中国中西医实用临床急救13篇。发表的RCT年代分布为：1995-1997年49篇，1998-1999年45篇。调查内容包括研究对象选择、随机化方法、盲法、组间可比性、样本大小、依从性、统计学处理、疗效评价指标、副反应观察及随访等。结果：6种杂志5年发表的糖尿病治疗RCT共计94篇。调查表明，选择研究对象有明确的纳入标准的有52篇占55.3%，有排除标准的有22篇占23.4%。仅有9篇RCT交待了随机分组的方法，没有1篇交待随机方案隐藏，盲法试验有9篇(9.6%)，其中双盲为5篇(5.3%)；80%采用药物对照；17篇采用空白对照(18.10%)；2篇采用安慰剂作对照(2%)。治疗组平均样本含量为32.3±1(11-669)例；对照组平均样本含量为28.7±1.05(6-707)例。57.45%有组间可比性，仅1篇RCT交待了对治疗组的依从性。93篇RCT有统计学处理。处理方法最多为X2、t检验。临床疗效判断以生化指标、症状、体征为主。43%报告了治疗的毒副作用和不良反应。几乎未有交待随访观察。结论：国内几年来开展的糖尿病及其并发症治疗的RCT数量的不断增多，多为中、小样本试验，鲜见多中心、大样本试验研究。RCT质量仍待提高，安慰剂和盲法采用均较少，随机分组方法需严格执行，以避免假随机和半随机，在研究对象和疗效指标选择上还有待改进，应提倡严格科学设计的多中心、大样本前瞻性的长期协作研究，逐步与国际接轨。
, 百拇医药
[中图分类号]R587.1；R181.3+2 [文献标识码]A
[文章编号]1002-0179(2000)03-0270-02
Methodological Evaluation of Randomized Controlled Trials for Treatment of Diabetes Mellitus and Its Complications in Chinese Medical Literatures
FEI Xiao-fan,YANG Li-ping,LIU Chun-yu
(Department of Pharmacy,First University Hospital,West China University of Medical Sciences,Chengdu 610041)
, 百拇医药
Abstract：Objective:To assess the quality of Randomized controlled trials(RCTs)relevant to diabetes mellitus and it's complications published in Chinese medical journal to provide scientific basis in the benefit of improvement of clinical works.Methods:Six Chinese medical journals in the years of 1995-1999 were hand-searched and 94 RCTs for Diabetes mellitus and it's complications were identified from 250 issues of 30 volumes.The journals included Chin Journal of Diabetes;Chin J of new drugs and clinical Remedies;Chin J of endocrine and metabolic;Chin J integrated Trad western Med,and Chin J Internal Med on emergency treatment.Results:In the recent 6 years,the numbers of RCTs were increased.Among the 94 trials there were 55.3% with explicit inclusion criteria for subject seletion and 23.4% with exclusion criteria.Only 9 RCTs described the method for randomized allocation and no one trial had randomized concealment.Blindness and placebo control were used in 9 and 2 RCTs respectively.The average sample sizes of intervention group and control group were 32.3±1(11-669 cases)and 28.7±1.05(6-707cases)separately statistical memagement was mainly assessed on the basis through x2 or t test.The clinical outcome assessment was made by the normalization of biochemical indicates,elimination of symptoms and sighs but none of them used relative risk reduction(RRR),absolute risk reduction(ARR),number needed to treat(NNT)or intention-to-treat analysis to evaluate treatment effects.Only one trial accounted for compliance of patients,and only in 43% trials the side effects or adverse drug reaction was observed,and none of them had follow-up.Conclusions:More and more RCTs for diabetes mellitus and it's complication with small mediate sample size were published in Chinese Medical literatures.But the quality of the RCTs is not high as placebo controlled and blinding were seldom used and adequate randomization and it's concealment were not used correctly and rigorously.However,pseudo and quasi-randomization should be avoided.Therefore,clinicians should be further trained on clinical epidermiology in order to improve the quality of clinical trial,and the nation-wide and world-wide trials with multi-um centers、largescale and long-term collaboration even with abroad should be made.
, 百拇医药
Key words：Diabetes mellitus complication;Methodological evaluation;Clinical trials
糖尿病及并发症(如糖尿病性疾病等)是当代医药卫生工作中需要解决的重要课题，特别是我国的中医中药对治疗该类疾病已经进行了长期的临床试验，治疗病例数逐年上升，取得了较好的成绩。对这些临床试验尤其是随机对照试验(RCT)设计质量的评价是筛选有效治疗药物或治疗方法的前提，其将对中医中药及中西医联合治疗研究提供线索，为改进该病临床试验水平并获得真实性结论提供参考依据。本文对国内发表糖尿病及并发症治疗试验较多的6种医药学杂志近5年来登载的临床试验文章进行手检，对其中的RCT进行方法学质量评价。
1 对象和方法
选择发表该病临床试验文章较多的6种临床医药学杂志作为调查对象。其中，中华系列医学杂志2种，中国中、西医医药学杂志4种。采用手工检索逐期逐份鉴定临床试验，根据其文章是否涉及“随机分组”分为RCT和CCT。6种杂志5年发表的RCT见附表1。调查内容主要包括研究对象选择、随机化方法、盲法、组间可比性、样本大小、依从性、统计学处理、疗效评价指标、随访及副作用观察等。
, 百拇医药
表1.6杂志5年发表的RCT情况 杂志名称
检索年限期
卷数
期数
RCT篇数
中华内分泌代谢杂志
1995-1999
5
24
18
中华内科杂志
1995-1999
, 百拇医药
5
60
5
中国糖尿病杂志
1995-1999
5
22
19
中国中西医结合杂志
1995-1999
5
60
35
, 百拇医药
中西医实用临床急救杂志
1995-1999
5
48
13
中国新药与临床杂志
1995-1999
5
30
4
合计
30
250
, 百拇医药
94
2 结果
6种杂志5年来发表的有关该病治疗的RCT共94篇。以RCT发表的文章其年度分布为1995-1997年49篇，1998-1999年45篇。统计结果表明，选择研究对象有明确纳入标准者52篇(55.3%)；有排除标准者22篇(23.4%)。其中绝大多数诊断标准按WHO中的诊断标准执行。
文字交待随机分组方法的RCT为9篇，没有1篇交待有随机方案隐藏(Random Concealment),85篇RCT简单描述为“随机分为……组”。采用盲法试验9篇(9.6%)：其中双盲为5篇(5.3%)，单盲4篇。对照的种类有药物对照75篇(80%)，17篇采用空白对照(18.10%)，2篇采用安慰剂(2%)。对照组和治疗组样本含量分别为28.7±1.05(6-707例)和32.3±1(11-669例)例，其两组样本含量绝大部分相差不大，仅57.45%有组间可比性。
, 百拇医药
对治疗措施执行情况(依从性)有明确描述的RCT仅为1篇，其余交待不详。对试验结果进行统计学处理的有93篇(98.9%)，其中明确交待的有90篇(RCT)，包括X2检验(27篇)、t检验(68篇)、F和D检验(1篇)、秩和检验(7篇)、只给出P值(16篇)、Ridit检验(6篇)、Spearman相关分析(1篇)、SAS软件处理(1篇)、方差分析(2篇)、u检验(2篇)，其中部分同时进行两种以上检验。
将临床疗效估计指标进行分类依次为(多数为两项指标同时引用)①生化指标(76篇)，②患者症状体征(54篇)，影像学指标(9篇)、血液流变学指标(14篇)。有43.0%报告了干预措施(药物式疗法)的毒副作用或不良反应。治疗结束后进行随访观察几乎未交待。
3 讨论
本次调查的6种医药学杂志均为国内临床医学领域糖尿病的核心期刊。其发表的糖尿病及并发症治疗RCT基本能反映国内该病种治疗研究的水平和质量。近年来该病治疗RCT数量已逐渐增多，但多量小、样本少。在本文选定的文章中仅仅1篇提到多中心、大样本的国内合作。目前尚未有与国际合作的报道。根据临床和科研设计原则来看，其RCT文献质量仍属不高，目前从合理利用有限卫生资源情况下更应大力提倡实施严格科学设计的前瞻性临床对照试验。
, 百拇医药
就试验设计中随机、对比、盲法之原则来看，该病文献RCT中采用盲法比例仍很低(9.6%)，同时采用安慰剂组则更低(2%)2篇，且采用的盲法皆未交待清楚，因? 研究对象中，不少试验缺乏明确的纳入与排除标准。超过50%有组间可比性设计，但对病人依从性未做交待(仅1篇)，因该病种的特殊原因，大部分病人需长期治疗，所以病人对治疗的依从性问题将在很大程度上决定试验结果的可靠性，依从性>90%则可靠。
疗效的制定虽多数使用各种检验方式，如X2、t、u等检验，但未有一篇采用国际通用于评价疗效的RRR(relative risk reduction,相对危险性降低)、ARR(absolute risk reduction,绝对危险性降低)、NNT(number needed to treat,需治疗的病人数)和Intention to treat(目的治疗分析、意向分析)等判定指标，且多数文章看不出有治疗后的随访观察记录。
参考文献
1，Sackett DL,et al:Evidence-based Medicine:How to Practice and Teach EBM.London 1997.
2，刘建平，林辉，等：华西医学1999；14(2)：126。
(收稿日期：2000-03-05), http://www.100md.com