脑损伤患者的康复结局与血清谷氨酸水平的相关性研究
作者：汪平 郭正成
单位：汪平(苏州市第四人民医院康复科 215001)；郭正成(武汉同济医科大学附属同济医院康复科)
关键词：谷氨酸；脑损伤；色谱法，高压液相；格拉斯哥昏迷计量表；功能独立测量表
中华创伤杂志000316摘 要：目的 探讨脑外伤患者的康复结局与血清谷氨酸(GLU)水平的相关性。 方法 采用高效液相色谱法(HPLC)测定30例急性脑外伤患者伤后24 h内和6 d的血清谷氨酸，并在24 h内采用格拉斯哥昏迷计分(GCS)及20 d后功能独立性(FIM)的评定值进行相关性研究。 结果 血清GLU(24 h内)的水平和GCS、FIM得分呈良好的负相关。将24 h测量的血清GLU浓度与6 d血清GLU浓度值比较,分为持续增高组与降低组。两组20 d后的FIM平均得分有显著性差异(P<0.01)，GLU浓度持续增高组的FIM得分远远低于GLU浓度降低组。 结论 脑外伤患者血清GLU浓度可影响脑组织的继发性损伤程度，并影响患者功能的恢复。
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Correlation between plasmatic glutamic acid level and rehabilitation of patients with brain injury
WANG Ping GUO Zhengcheng.
(Dept. of Rehabilitation, Suzhou NO.4 People's Hospital, Suzhou 215001, China)
Abstract：Objective To study correlation between plasmatic glutamic (GLU) acid level with rehabilitation of patients with brain injury. Methods By high-performance liquid chromatography, we determined the plasmatic glutamic acid concentration of patients within 24 hours and 6 days after brain injury and made relative analysis with Glasgow coma scale (GCS) within 24 hours and function independence measure (FIM) after 20 days. Results The concentration of plasmatic glutamic acid within 24 hours was well negatively correlated to GCS and FIM. A comparison of the concentration of plasmatic glutamic acid in 24 hours and that in 6 days showed two different groups, i.e. GLU concentration continuous increase group and GLU concentration decrease group. There was a significant difference (P<0.01) that FIM score in the GLU concentration increase group was far lower than that of the GLU concentration decrease group according to mean score of FIM after 20 days in two groups. Conclusions The concentration of glutamic acid in patients' plasma effects secondary cerebral damage and recovery of patients.
, 百拇医药
Key words：Glutamic acid; Brain injuries； Chromatography， high pressure liquid; Glasgow coma scale； Function independence measure▲
脑外伤后一系列生化改变不仅能使患者遭受时间长短和程度不等的神经功能障碍，而且也是导致脑外伤患者死亡的重要原因。近年来，兴奋性氨基酸(EAA)对大脑的兴奋性毒性已得到公认，许多研究表明脑损伤后大量谷氨酸释放，引起Ca2+内流，造成细胞内Ca2+超载，对神经元产生损伤作用。EAA持续的兴奋毒性效应与持续的脑损害相关已有报道[2]，但未见EAA水平与脑损伤的程度及功能恢复程度相关性方面的研究。笔者通过测定脑外伤患者血清中谷氨酸(GLU)浓度与格拉斯哥昏迷计分(GCS)值及功能独立性(FIM)量表值的相关性研究，来说明EAA水平和脑损伤的程度及功能恢复程度的相互关系。
, 百拇医药
资料与方法
1. 病例选择：选择30例脑外伤患者，男20名，女10名；年龄2～73岁，平均48岁。皆符合下述条件：(1)外伤为惟一致病因素。 (2)脑外伤后24 h内入院。(3)无合并其他严重疾病。(4)经CT检查确诊为脑外伤。脑外伤情况：硬膜外血肿8例；硬膜下血肿脑挫伤脑筋15例，其中伴有颅骨骨折8例；脑挫伤脑内血肿5例，其中伴有颅骨骨折3例；开放性颅脑损伤2例。
2. 检测方法：分别在患者入院后24 h和6 d取静脉血1～2 ml，经预处理和衍生处理后，用Gilson 7-5型高效液相色谱仪进行检测。
3. 评定方法：GCS计分值在脑损伤后24 h内评定， FIM得分值在脑损伤后第20天评定。
4. 统计方法：实验数据以
±s表示。应用SAS软件，行t检验和相关分析。
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结 果
1. 30例患者中有6 例因入院后6 d内合并其他疾病而死亡。
2. 脑外伤的程度(GCS得分)与相对应的GLU(24 h 内)浓度，经SAS分析发现相关系数为r=-0.6566，P<0.001，说明脑外伤程度和GLU(24 h)浓度有良好的负相关性。
3. 脑外伤患者功能恢复程度(FIM得分)与其相应的GLU(24 h内)浓度经SAS分析,发现相关系数r=-0.4839，P<0.001，说明脑外伤患者的功能恢复程度和GLU(24 h内)浓度有良好的负相关性。
4.脑外伤患者的功能恢复程度和损伤程度经相关分析，r=0.82，P<0.001,说明两者有很明显的正相关。
5 将GLU(6 d以后)和GLU(24 h内)的血清浓度进行比较，依升高与否分为升高组与降低组，两组的FIM均数进行t检验，发现t值=3.58，P<0.01，说明EAA增高者功能恢复较差。见表1。
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表1 脑外伤后GLU持续增高组和降低组与FIM的关系(±s) 组别
例数
FIM
GLU增高组
16
66.82±23.01**
GLU降低组
8
94.13± 8.32
增高组与降低组比较：**P<0.01讨 论
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1.作为神经递质的EAA既有神经元的兴奋作用也有神经毒性作用，其中谷氨酸(GLU)是脑组织中含量最高的一种兴奋性氨基酸。当EAA持续增高时，GLU则作为一类神经毒素，使神经元过度兴奋，并导致损伤。脑细胞内GLU浓度在正常情况下约为10 mmol/L，细胞外的GLU浓度为0.6 μmol/L，而当其浓度达到2～5 μmol/L时就会导致实际的兴奋性毒性作用。在一般情况下，中枢神经系统已十分精密地对细胞外的GLU加以控制，并在细胞内将GLU分隔囊泡化，已经较充分地防止了它的神经毒性作用[1]。然而在另一方面，每个细胞内含有10 mmol/L浓度的GLU，因此所构成灾难性事件潜在的可能性是显而易见的。另外，血液中也存在着高浓度的GLU。在正常情况下，由于血脑屏障的存在，血液中的GLU不能通过血脑屏障，故不会引起脑组织的损伤。但也有实验证明，对血脑屏障功能尚未完全形成的动物或冷冻伤导致组织受损的动物给予GLU，可以导致脑组织的损伤或损伤程度加重。
脑外伤患者损伤后发生的主要生化改变有：(1)神经递质的释放，其中主要成分即为EAA；(2) 细胞膜受体的变化，如NMDA(N-甲基-D-天门冬氨酸)受体亲和力的改变和离子通道(Ca2+)开放；(3)细胞内效应，即引起细胞内的一些损害性变化。脑外伤后从细胞外到细胞内的这种神经化学传递过程最终导致神经元的死亡和神经功能的障碍。脑内兴奋性氨基酸的过度释放可引起神经细胞水肿、空泡形成和细胞死亡，而且与脑损伤后的行为和记忆功能障碍有关[2，3]。脑损伤后神经元细胞浆内的钙离子浓度可升高10倍以上，而钙离子中毒是引起脑细胞损害的最后通道，由GLU所诱导的钙离子内流导致的持续性神经损伤远胜于其他方式所致的损害[4，5] 。
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2.笔者采用测量24 h内GLU浓度和GCS得分情况进行相关性分析发现，两者之间存在良好的负相关性，即脑外伤时脑组织损伤程度越严重，GCS得分越低，而GLU(24 h内)浓度却越高。其原因可能是：(1)脑外伤后，脑细胞受损使细胞内含量极高的GLU释放到细胞间质，使脑组织内GLU的浓度迅速增高，进一步损害脑组织；(2)脑外伤后，血脑屏障的破坏导致外周血液中浓度较高的GLU进入到脑组织，加重脑组织的损伤程度。以上两种恶性循环使脑脊液和血液中的GLU浓度进一步增高。Castill等[6]对128例脑中风患者进行GLU和脑组织损伤程度研究时，分别测量脑脊液和血清中的GLU浓度，发现当脑组织受损时，血清和脑脊液中的GLU浓度的增高具有同样的临床意义。
3. FIM是美国医学康复统一数据库的重要组成部分，经过广泛的临床验证，其可信度和有效性已得到确认。本研究中应用的FIM评定时间为患者入院后20 d。FIM作为一种功能独立状态测定方法，从基本日常生活活动能力方面反映患者的残疾水平，它不仅评定躯体功能，而且还评定语言、认知和社会功能，作为指导康复计划的制定及预后评估的主要手段之一。脑外伤患者经抢救成功后，绝大多数患者都存在有躯体及认知功能方面的障碍，并在治疗过程中较好地反映出不同损伤程度的患者治疗后不同的功能恢复水平。脑外伤患者入院20 d后测得FIM与24 h内测得的GLU浓度作相关性比较，发现FIM与24 h内GLU的浓度有良好的负相关性，其GLU浓度越高，患者FIM得分越低，也说明患者功能恢复越差。如前所述，当24 h内GLU的浓度越高，脑组织受到的损害越大，使得功能恢复越困难。笔者在GCS和FIM的相关性分析时，发现它们呈良好的正相关。
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4.笔者还测定了脑外伤患者24 h和第6天血清中GLU的浓度，并分GLU浓度持续增高组和降低组，此两组FIM得分有非常显著性差异(P<0.01)，说明GLU持续增高的脑外伤患者功能恢复情况差于降低组，这说明GLU的毒性作用不但与其浓度有关，也与其作用时间长短有关。
以往，临床上评价脑外伤结局常用指标多为存活率、致残率、死亡率和某些生化指标，康复医学使用的一些指标如FIM、日常生活活动能力(ADL)等，可反映患者在日常生活中功能恢复的情况，但尚无早期预测康复结局的临床生化指标。笔者将测量GLU的水平作为判断脑外伤康复结局的临床指标，可为康复工作者早期制定康复计划提供客观依据。
参考文献：
[1]邓文斌，张均田. 脑缺血时谷氨酸兴奋性毒性及毒理学对抗策略. 国外医学脑血管疾病分册， 1996，4：12-15.
[2]Faden AL, Demediuk P, Panter SS, et al. The role of excitatory amino acid and NMDA receptors in traumatic brain injury. Science， 1989,244:798-800.
, 百拇医药
[3]于明琨，朱斌，张光霁，等.实验性颅脑损伤脑组织氨基酸含量变化及意义.中华神经外科杂志， 1994，10：34-37.
[4]Potashner SJ. The spontaneous and electrically evoked rekease from slices of guinea-pig cerebral cortex of endogenous amino acids labeled vin metabolism of D-C glucose. J Neurochem， 1978, 31:177-186.
[5]Hamberger A. Extracellular GABA glutamate and glutamate in vivo. New York： Alan R Liss Inc, 1983. 473-491.
[6]Castill J, Davalos A, Naveiro J. et al. Neuroexcitatory amino acids and their relation to intact size and neurological deficit in ischemic stroke. Stroke, 1996,27:1060-1062.
收稿日期：1999-06-25, http://www.100md.com
单位：汪平(苏州市第四人民医院康复科 215001)；郭正成(武汉同济医科大学附属同济医院康复科)
关键词：谷氨酸；脑损伤；色谱法，高压液相；格拉斯哥昏迷计量表；功能独立测量表
中华创伤杂志000316摘 要：目的 探讨脑外伤患者的康复结局与血清谷氨酸(GLU)水平的相关性。 方法 采用高效液相色谱法(HPLC)测定30例急性脑外伤患者伤后24 h内和6 d的血清谷氨酸，并在24 h内采用格拉斯哥昏迷计分(GCS)及20 d后功能独立性(FIM)的评定值进行相关性研究。 结果 血清GLU(24 h内)的水平和GCS、FIM得分呈良好的负相关。将24 h测量的血清GLU浓度与6 d血清GLU浓度值比较,分为持续增高组与降低组。两组20 d后的FIM平均得分有显著性差异(P<0.01)，GLU浓度持续增高组的FIM得分远远低于GLU浓度降低组。 结论 脑外伤患者血清GLU浓度可影响脑组织的继发性损伤程度，并影响患者功能的恢复。
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Correlation between plasmatic glutamic acid level and rehabilitation of patients with brain injury
WANG Ping GUO Zhengcheng.
(Dept. of Rehabilitation, Suzhou NO.4 People's Hospital, Suzhou 215001, China)
Abstract：Objective To study correlation between plasmatic glutamic (GLU) acid level with rehabilitation of patients with brain injury. Methods By high-performance liquid chromatography, we determined the plasmatic glutamic acid concentration of patients within 24 hours and 6 days after brain injury and made relative analysis with Glasgow coma scale (GCS) within 24 hours and function independence measure (FIM) after 20 days. Results The concentration of plasmatic glutamic acid within 24 hours was well negatively correlated to GCS and FIM. A comparison of the concentration of plasmatic glutamic acid in 24 hours and that in 6 days showed two different groups, i.e. GLU concentration continuous increase group and GLU concentration decrease group. There was a significant difference (P<0.01) that FIM score in the GLU concentration increase group was far lower than that of the GLU concentration decrease group according to mean score of FIM after 20 days in two groups. Conclusions The concentration of glutamic acid in patients' plasma effects secondary cerebral damage and recovery of patients.
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Key words：Glutamic acid; Brain injuries； Chromatography， high pressure liquid; Glasgow coma scale； Function independence measure▲
脑外伤后一系列生化改变不仅能使患者遭受时间长短和程度不等的神经功能障碍，而且也是导致脑外伤患者死亡的重要原因。近年来，兴奋性氨基酸(EAA)对大脑的兴奋性毒性已得到公认，许多研究表明脑损伤后大量谷氨酸释放，引起Ca2+内流，造成细胞内Ca2+超载，对神经元产生损伤作用。EAA持续的兴奋毒性效应与持续的脑损害相关已有报道[2]，但未见EAA水平与脑损伤的程度及功能恢复程度相关性方面的研究。笔者通过测定脑外伤患者血清中谷氨酸(GLU)浓度与格拉斯哥昏迷计分(GCS)值及功能独立性(FIM)量表值的相关性研究，来说明EAA水平和脑损伤的程度及功能恢复程度的相互关系。
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资料与方法
1. 病例选择：选择30例脑外伤患者，男20名，女10名；年龄2～73岁，平均48岁。皆符合下述条件：(1)外伤为惟一致病因素。 (2)脑外伤后24 h内入院。(3)无合并其他严重疾病。(4)经CT检查确诊为脑外伤。脑外伤情况：硬膜外血肿8例；硬膜下血肿脑挫伤脑筋15例，其中伴有颅骨骨折8例；脑挫伤脑内血肿5例，其中伴有颅骨骨折3例；开放性颅脑损伤2例。
2. 检测方法：分别在患者入院后24 h和6 d取静脉血1～2 ml，经预处理和衍生处理后，用Gilson 7-5型高效液相色谱仪进行检测。
3. 评定方法：GCS计分值在脑损伤后24 h内评定， FIM得分值在脑损伤后第20天评定。
4. 统计方法：实验数据以
±s表示。应用SAS软件，行t检验和相关分析。, 百拇医药
结 果
1. 30例患者中有6 例因入院后6 d内合并其他疾病而死亡。
2. 脑外伤的程度(GCS得分)与相对应的GLU(24 h 内)浓度，经SAS分析发现相关系数为r=-0.6566，P<0.001，说明脑外伤程度和GLU(24 h)浓度有良好的负相关性。
3. 脑外伤患者功能恢复程度(FIM得分)与其相应的GLU(24 h内)浓度经SAS分析,发现相关系数r=-0.4839，P<0.001，说明脑外伤患者的功能恢复程度和GLU(24 h内)浓度有良好的负相关性。
4.脑外伤患者的功能恢复程度和损伤程度经相关分析，r=0.82，P<0.001,说明两者有很明显的正相关。
5 将GLU(6 d以后)和GLU(24 h内)的血清浓度进行比较，依升高与否分为升高组与降低组，两组的FIM均数进行t检验，发现t值=3.58，P<0.01，说明EAA增高者功能恢复较差。见表1。
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表1 脑外伤后GLU持续增高组和降低组与FIM的关系(
±s) 组别例数
FIM
GLU增高组
16
66.82±23.01**
GLU降低组
8
94.13± 8.32
增高组与降低组比较：**P<0.01讨 论
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1.作为神经递质的EAA既有神经元的兴奋作用也有神经毒性作用，其中谷氨酸(GLU)是脑组织中含量最高的一种兴奋性氨基酸。当EAA持续增高时，GLU则作为一类神经毒素，使神经元过度兴奋，并导致损伤。脑细胞内GLU浓度在正常情况下约为10 mmol/L，细胞外的GLU浓度为0.6 μmol/L，而当其浓度达到2～5 μmol/L时就会导致实际的兴奋性毒性作用。在一般情况下，中枢神经系统已十分精密地对细胞外的GLU加以控制，并在细胞内将GLU分隔囊泡化，已经较充分地防止了它的神经毒性作用[1]。然而在另一方面，每个细胞内含有10 mmol/L浓度的GLU，因此所构成灾难性事件潜在的可能性是显而易见的。另外，血液中也存在着高浓度的GLU。在正常情况下，由于血脑屏障的存在，血液中的GLU不能通过血脑屏障，故不会引起脑组织的损伤。但也有实验证明，对血脑屏障功能尚未完全形成的动物或冷冻伤导致组织受损的动物给予GLU，可以导致脑组织的损伤或损伤程度加重。
脑外伤患者损伤后发生的主要生化改变有：(1)神经递质的释放，其中主要成分即为EAA；(2) 细胞膜受体的变化，如NMDA(N-甲基-D-天门冬氨酸)受体亲和力的改变和离子通道(Ca2+)开放；(3)细胞内效应，即引起细胞内的一些损害性变化。脑外伤后从细胞外到细胞内的这种神经化学传递过程最终导致神经元的死亡和神经功能的障碍。脑内兴奋性氨基酸的过度释放可引起神经细胞水肿、空泡形成和细胞死亡，而且与脑损伤后的行为和记忆功能障碍有关[2，3]。脑损伤后神经元细胞浆内的钙离子浓度可升高10倍以上，而钙离子中毒是引起脑细胞损害的最后通道，由GLU所诱导的钙离子内流导致的持续性神经损伤远胜于其他方式所致的损害[4，5] 。
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2.笔者采用测量24 h内GLU浓度和GCS得分情况进行相关性分析发现，两者之间存在良好的负相关性，即脑外伤时脑组织损伤程度越严重，GCS得分越低，而GLU(24 h内)浓度却越高。其原因可能是：(1)脑外伤后，脑细胞受损使细胞内含量极高的GLU释放到细胞间质，使脑组织内GLU的浓度迅速增高，进一步损害脑组织；(2)脑外伤后，血脑屏障的破坏导致外周血液中浓度较高的GLU进入到脑组织，加重脑组织的损伤程度。以上两种恶性循环使脑脊液和血液中的GLU浓度进一步增高。Castill等[6]对128例脑中风患者进行GLU和脑组织损伤程度研究时，分别测量脑脊液和血清中的GLU浓度，发现当脑组织受损时，血清和脑脊液中的GLU浓度的增高具有同样的临床意义。
3. FIM是美国医学康复统一数据库的重要组成部分，经过广泛的临床验证，其可信度和有效性已得到确认。本研究中应用的FIM评定时间为患者入院后20 d。FIM作为一种功能独立状态测定方法，从基本日常生活活动能力方面反映患者的残疾水平，它不仅评定躯体功能，而且还评定语言、认知和社会功能，作为指导康复计划的制定及预后评估的主要手段之一。脑外伤患者经抢救成功后，绝大多数患者都存在有躯体及认知功能方面的障碍，并在治疗过程中较好地反映出不同损伤程度的患者治疗后不同的功能恢复水平。脑外伤患者入院20 d后测得FIM与24 h内测得的GLU浓度作相关性比较，发现FIM与24 h内GLU的浓度有良好的负相关性，其GLU浓度越高，患者FIM得分越低，也说明患者功能恢复越差。如前所述，当24 h内GLU的浓度越高，脑组织受到的损害越大，使得功能恢复越困难。笔者在GCS和FIM的相关性分析时，发现它们呈良好的正相关。
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4.笔者还测定了脑外伤患者24 h和第6天血清中GLU的浓度，并分GLU浓度持续增高组和降低组，此两组FIM得分有非常显著性差异(P<0.01)，说明GLU持续增高的脑外伤患者功能恢复情况差于降低组，这说明GLU的毒性作用不但与其浓度有关，也与其作用时间长短有关。
以往，临床上评价脑外伤结局常用指标多为存活率、致残率、死亡率和某些生化指标，康复医学使用的一些指标如FIM、日常生活活动能力(ADL)等，可反映患者在日常生活中功能恢复的情况，但尚无早期预测康复结局的临床生化指标。笔者将测量GLU的水平作为判断脑外伤康复结局的临床指标，可为康复工作者早期制定康复计划提供客观依据。
参考文献：
[1]邓文斌，张均田. 脑缺血时谷氨酸兴奋性毒性及毒理学对抗策略. 国外医学脑血管疾病分册， 1996，4：12-15.
[2]Faden AL, Demediuk P, Panter SS, et al. The role of excitatory amino acid and NMDA receptors in traumatic brain injury. Science， 1989,244:798-800.
, 百拇医药
[3]于明琨，朱斌，张光霁，等.实验性颅脑损伤脑组织氨基酸含量变化及意义.中华神经外科杂志， 1994，10：34-37.
[4]Potashner SJ. The spontaneous and electrically evoked rekease from slices of guinea-pig cerebral cortex of endogenous amino acids labeled vin metabolism of D-C glucose. J Neurochem， 1978, 31:177-186.
[5]Hamberger A. Extracellular GABA glutamate and glutamate in vivo. New York： Alan R Liss Inc, 1983. 473-491.
[6]Castill J, Davalos A, Naveiro J. et al. Neuroexcitatory amino acids and their relation to intact size and neurological deficit in ischemic stroke. Stroke, 1996,27:1060-1062.
收稿日期：1999-06-25, http://www.100md.com