新型钙增敏剂MCI-154对失血性休克动物心肌的保护作用
作者：殷作明 胡德耀 刘良明 卢儒权 陈艳 黄钢
单位：殷作明(成都军区拉萨总医院创伤外科中心，850003)；胡德耀 刘良明 卢儒权 陈艳 黄钢(第三军医大学附属大坪医院野战外科研究所 400042 重庆)
关键词：休克，出血性；心肌；钙增敏剂
中华创伤杂志000311摘 要：目的 研究新型钙增敏剂MCI-154对失血性休克动物心肌功能与结构改变的影响, 明确MCI-154对失血性休克的治疗作用。 方法 用家兔和大鼠两种动物制作失血性休克模型，设立MCI-154治疗组和等渗盐水对照组, 监测家兔心肌血流动力学指标，测定大鼠血浆CK-MB和LDH并观察大鼠心肌细胞结构的变化。 结果 MCI-154治疗后LVSP、+dp/dtmax、Lo和Vpm等较对照组均有非常显著的升高、LVEDP显著降低； CK-MB、LDH的活性非常显著地低于对照组；心肌细胞结构损伤程度明显轻于对照组。 结论 MCI -154可显著改善失血性休克兔和大鼠的心肌功能，减轻心肌细胞的损伤程度，对失血性休克心肌具有显著的保护作用。
, 百拇医药
Protective function of a new calcium sensitizer MCI-154 on myocardium of hemorrhagic shock animals
YIN Zuoming HU Deyao LIU Liangming, et al.
(Research Institute of Surgery,Daping Hospital, The Third Military Medical University, Chongqing 400042, China)
Abstract：Objective To evaluate the effect of new calcium sensitizer MCI-154 on myocardial structure and function of animal with hemorrhagic shock to find out function of MCI-154 on treatment of hemorrhagic shock. Methods Rabbit and rat hemorrhagic shock models were created and divided into MCI-154 treatment group and normal saline (NS) control group. The indexes of cardiac muscular blood flow dynamics in hemorrhagic shock rabbits, CK-MB and LDH of plasma level and changes of myocardial structure of rats with hemorrhagic shock were determined. Results After treatment with MCI-154, LVSP, +dp/dtmax, Lo and Vpm were increased significantly, LVEDP reduced markedly compared with the control group. The activity of CK-MB and LDH was weaker than that of the control group. The damage of myocardial cell structure was lighter than that of the control group. Conclusions MCI-154 can improve cardiac function, lighten cellular damage and protect the myocardium during hemorrhagic shock in rats and rabbits.
, 百拇医药
Key words：Shock, hemorrhagic; Cardiac muscle; Calcium sensitizer▲
钙增敏剂MCI-154是近年来发现的一种新型强心药,主要通过增加心肌收缩蛋白对Ca2+的敏感性而发挥作用，它具有正性肌力作用和扩血管特性，能改善心肌舒张功能和降低心肌耗氧量[1-5]。目前国内外的研究主要针对正常心肌和慢性充血性心力衰竭者，有关其对失血性休克心肌的作用鲜见报道。笔者利用家兔和大鼠两种动物模型，研究钙增敏剂MCI-154对失血性休克动物心肌结构与功能的影响。
材料与方法
1. MCI-154对失血性休克兔心功能的影响：新西兰纯系家兔16只，重量2～2.5 kg,随机分为MCI-154治疗组和等渗盐水对照组，每组8只。用质量浓度为30 g/L的戊巴比妥钠按30 mg/kg静脉注射麻醉。左股静脉插管供复苏、给药和采血，肝素钠500 U/kg抗凝；左股动脉插管供放血、测MAP；左颈总动脉插管至左心室连接血流动力学分析系统监测心肌力学指标。右侧股动脉放血, 15 min内使MAP降至40 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，维持此血压，待血液自动回输至最大失血量的25%时模型结束。15 min内静脉回输剩余血液，之后45 min内给予3倍剩余血量的等渗盐水进行复苏。然后，治疗组用MCI-154按0.2 mg/kg溶于1倍剩余血量的等渗盐水中在20 min内输完；对照组给予1倍剩余血量的等渗盐水。分别在不同时相点采集血流动力学数据。
, 百拇医药
2. MCI-154对失血性休克大鼠心肌酶学指标和结构的影响：Wistar大鼠64只，重量200～250 g,随机分为假休克对照组、正常对照组、休克末组、复苏末组、MCI-154治疗后2，4 h组和等渗盐水对照后2，4 h组，共8组,每组8只。用质量浓度为30 g/L的戊巴比妥钠30 mg/kg腹腔内注射麻醉，颈外静脉、颈总动脉插管给药、输血、测MAP。右颈总动脉放血15 min内使MAP降至30 mm Hg，并维持在此水平2 h；然后在20 min内静脉回输剩余血液，其后40 min输入2倍剩余血量的等渗盐水。5 min后治疗组用MCI-154按2.5 mg/kg体重溶于1倍剩余血量的等渗盐水中在20 min内输完；对照组给予1倍剩余血量的等渗盐水。分别于各组终点采血，测定血浆磷酸肌酸激酶同工酶(CK-MB)和乳酸脱氢酶(LDH); 并留取心肌标本,进行光镜和透射电镜观察。
3. 数据的处理及统计学分析：所有的计量资料均以
±s表示，两组间比较采用t检验进行统计学处理。P<0.05为相差显著；P<0.01为相差非常显著。
, 百拇医药
结 果
1.MCI-154对失血性休克兔的心功能的影响：(1)对平均动脉压和左室压力的影响。MCI-154治疗组MAP在给药初期有所下降(显著低于对照组)，直到治疗后60 min才显著高于等渗盐水对照组，90～240 min非常显著地高于等渗盐水对照组。MCI-154治疗组左心室收缩压(LVSP)在治疗后30～60 min达到高峰，然后缓慢下降;治疗后2 h显著高于等渗盐水对照组，3～4 h非常显著地高于等渗盐水对照组；左心室舒张末压(LVEDP)在治疗后均非常显著地低于等渗盐水对照组。(2)对心肌收缩性能的影响。反映心肌收缩性能的指标主要有左室压力上升和下降的最大变化速率(±dp/dtmax)以及+dp/dtmax与等容收缩压(IP)的比值。MCI-154治疗后+dp/dtmax和+dp/dtmax/IP非常显著地高于等渗盐水对照组(表1)，而MCI-154对-dp/dtmax的影响较小。(3)对心肌收缩速度和心肌收缩向量环面积的影响。反映心肌收缩速度的指标有实测心肌最大收缩速度(Vpm)和左室压力为40 mm Hg时的心肌收缩速度(Vce40)。MCI-154治疗后2 h内Vpm显著高于等渗盐水对照组，在2 h和4 h非常显著地高于等渗盐水对照组(表2)；Vce40也非常显著地高于等渗盐水对照组。心肌收缩向量环面积Lo在MCI-154治疗后非常显著地高于等渗盐水对照组(表3)。
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表1 MCI-154对失血性休克兔+dp/dtmax的影响(kPa/s，±s) 组别
基础值
休克末
复苏末
治疗后时间(min)
5
15
30
60
90
120
, 百拇医药
180
240
对照组
1469
266
590
609
623
585
550
524±
488±
403±
, 百拇医药
283
±170
±32
±75
±62
±74
±67
±61
55△
52△△
49△△
±44△△
, 百拇医药
治疗组
1565
249
595
856
852
810
775
732
688±
599
499
±209
, http://www.100md.com
±41
±91
±148**
±124**
±120**
±119**
±93**
83**
±79**
±79**
注：治疗组与对照组兔数均为8只； 与复苏末比较：△P<0.05 △△P<0.01; 与同时相点对照组比较：**P<0.01表2 MCI-154对失血性休克兔Vpm的影响(1/s，±s) 组别
, http://www.100md.com
基础值
休克末
复苏末
治疗后时间 (min)
5
15
30
60
90
120
180
240
对照组
, 百拇医药
11.1±1.5
5.5±1.0
7.8±0.6
8.0±0.7
8.4±0.6
8.3±0.9
8.0±1.0
7.3±0.8
6.6±0.8△△
6.3±0.6△△
5.0±0.5△△
, 百拇医药
治疗组
11.1±1.4
4.9±0.8
7.5±1.2
9.2±1.6*
9.6±1.6*
9.4±1.1*
9.3±1.6*
8.7±1.7*
8.8±1.5**
, 百拇医药 7.6±1.4*
6.7±1.0**
注：治疗组与对照组兔数均为8只； 与复苏末比较：△P<0.05 △△P<0.01; 与同时相点对照组比较：*P<0.05 ** P<0.01表3 MCI-154对失血性休克兔Lo的影响(±s) 组别
基础值
休克末
复苏末
治疗后时间 (min)
5
, 百拇医药
15
30
60
90
120
180
240
对照组
168±36
11±3
37±13
40±12
40±12
, http://www.100md.com
36±10
33±9
29±6
27±4△
21±4△△
11±3△△
治疗组
188±55
10±2
42±10
65±19**
68±19**
, http://www.100md.com
61±17**
61±22**
55±20**
50±14**
40±13**
32±10**
注：治疗组与对照组兔数均为8只； 与复苏末比较：△P<0.05 △△P<0.01; 与同时相点对照组比较：**P<0.01
2. MCI-154对失血性休克大鼠血浆CK-MB、LDH的影响：失血性休克后血浆CK-MB、LDH活性均较休克前明显升高，复苏后CK-MB、LDH活性进一步增加。等渗盐水对照组CK-MB、LDH活性增加较快，予以等渗盐水对照处理后2，4 h，其活性分别为(1 532±346) U/L及(1 858±289) U/L; 而用MCI-154治疗后2，4 h， CK-MB、LDH活性分别为(994±158) U/L和(1 327±224) U/L，非常显著地低于等渗盐水对照组。
, 百拇医药
3. MCI-154对失血性休克大鼠心脏病理改变的影响：光镜观察显示，等渗盐水对照组处理后4 h心肌出现较多的局灶性溶解性坏死,呈网状改变, 部分心肌细胞明显肿胀, 胞核肿胀呈圆形, 染色质凝聚、边集。MCI-154治疗组处理4 h后心肌细胞无明显肿胀, 胞浆胞核改变明显轻于等渗盐水对照组, 仅见个别心肌细胞染色不均、肌纤维网状改变, 出现肌纤维溶解, 部分心肌间质可见散在的红细胞。电镜观察显示：等渗盐水对照处理后4 h组可见局灶性心肌纤维溶解破坏, 个别区域肌丝肿胀离散, 肌浆网有不同程度的肿胀扩张，线粒体出现基质密度加深，嵴模糊，线粒体数量有所减少。MCI-154治疗4 h组见有少部分线粒体出现基质密度增高,呈致密样改变,部分显示嵴模糊或消失,肌小节结构清晰,偶见肌浆网轻度扩张。
讨 论
1. MCI-154对失血性休克兔心功能的影响：在失血性休克过程中特别是中晚期存在明显的心功能障碍, 心肌细胞内钙超载及心肌收缩蛋白对钙离子敏感性下降为其重要原因之一[6，7], 在休克中晚期应用传统强心药会使心肌细胞内钙超载加重,增加心肌耗氧量，诱发心律失常或心肌坏死。MCI-154是目前发现的钙增敏作用较强的新型强心药[1-5]，本文结果提示MCI-154可以增强钙失敏心肌的收缩功能，增加心肌的收缩面积，扩张外周血管，减轻后负荷，但不伴有心率的显著增加，对失血性休克兔的心功能障碍具有较好的治疗作用。这一结果与梅建民等[4]报告的MCI-154对内毒素休克的治疗作用结果相一致。MCI-154的增敏作用可能是通过抑制PKC的活性[2], 直接增强心肌收缩系统TnC对Ca2+的敏感性以及肌球蛋白和肌动蛋白之间的相互作用来实现的, 在酸中毒情况下也能增加心肌细胞对Ca2+的敏感性[8]。
, 百拇医药
2. MCI-154对失血性休克大鼠心肌酶学改变的影响：CK-MB是反映心肌损伤的最特异和高度敏感的指标, LDH在一定程度上也可反映心肌细胞坏死程度。失血性休克后大鼠血浆CK-MB、LDH活性均较休克前明显升高，说明失血性休克后有心肌细胞严重缺氧和(或)急性缺血损伤的存在；复苏后CK-MB、LDH活性进一步增加，说明缺血再灌注可明显加重心肌细胞的损伤。用MCI-154治疗后2，4 h组 CK-MB、LDH活性均非常显著地低于等渗盐水对照组。提示MCI-154能显著地减轻心肌的急性损伤, 对心肌具有保护作用。这主要与MCI-154增强了心脏功能，扩张血管，改善心肌组织血流量，以及降低心肌耗氧量有关。
3. MCI -154对失血性休克大鼠心肌结构改变的影响：本研究显示失血性休克大鼠用等渗盐水对照处理后4 h出现了局灶性心肌纤维溶解破坏，个别区域肌丝肿胀离散, 可能是心肌收缩成分对Ca2+失敏的结构基础；多数线粒体出现基质密度加深，嵴消失，且数量有所减少, 直接导致心肌细胞的能量代谢障碍。而MCI-154治疗后4 h心肌细胞、亚细胞结构损伤程度明显轻于相应的等渗盐水对照组, 线粒体数目也未见明显减少，表明MCI-154对大鼠心肌具有显著的保护作用。
, 百拇医药
综上所述，MCI-154能显著改善失血性休克动物的心功能，对失血性休克具有显著的治疗作用；同时增加组织血流量，减轻心肌细胞损伤程度，对失血性休克心肌具有显著的保护作用。
基金项目：全军“九五”指令性课题基金资助项目(96L041)
参考文献：
[1]Abe Y, Ishisu R,Onishi K,et al. Calcium sensitization in perfused beating guinea pig heart by a positive inotropic agent MCI-154. J Pharmacol Exp Ther， 1996, 276:433-439.
[2]Kitada Y. MCI-154 induced relaxation in vascular smooth muscles of guinea pig. J Cardiovasc Pharmacol， 1996, 27:519-526.
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[3]Teramura S, Yamakado T, Maeda M, et al. Effects of MCI-154, a calcium sensitizer, on left ventricular systolic and diastolic function in pacing-induced heart failure in the dog. Circulation， 1997, 95:732-739.
[4]梅建民，胡德耀，陈惠孙，等. 钙增敏剂MCI-154对内毒素休克兔心功能的影响. 第三军医大学学报， 1998, 20:194-197.
[5]Eto K, Xue YX, Hashimoto K. Effects of MCI-154, a new cardiotonic Ca2+ sensitizer, on ventricular arrhythmias and membrane ionic currents. Eur J Pharmacol， 1996, 298:247-256.
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[6]Charles A. Direct measurement of changes in intracellular calcium transients during hypoxia, ischemia, and reperfusion of the intact mammalian heart. Circ Res， 1989, 65:1029-1044.
[7]Gwathmey JK. Effects of protein kinase C activation on sarcoplasmic reticulum function from normal and diseased human myocardium. Circ Res， 1990, 67:744-752.
[8]Sata M, Sugura S,Yamashita H,et al. MCI-154 increases Ca2+ sensitivity of reconstituted thin filament. A study using a novel in vitro motility assay technique. Cir Res， 1995, 76:626-633.
收稿日期：1998-10-10, http://www.100md.com
单位：殷作明(成都军区拉萨总医院创伤外科中心，850003)；胡德耀 刘良明 卢儒权 陈艳 黄钢(第三军医大学附属大坪医院野战外科研究所 400042 重庆)
关键词：休克，出血性；心肌；钙增敏剂
中华创伤杂志000311摘 要：目的 研究新型钙增敏剂MCI-154对失血性休克动物心肌功能与结构改变的影响, 明确MCI-154对失血性休克的治疗作用。 方法 用家兔和大鼠两种动物制作失血性休克模型，设立MCI-154治疗组和等渗盐水对照组, 监测家兔心肌血流动力学指标，测定大鼠血浆CK-MB和LDH并观察大鼠心肌细胞结构的变化。 结果 MCI-154治疗后LVSP、+dp/dtmax、Lo和Vpm等较对照组均有非常显著的升高、LVEDP显著降低； CK-MB、LDH的活性非常显著地低于对照组；心肌细胞结构损伤程度明显轻于对照组。 结论 MCI -154可显著改善失血性休克兔和大鼠的心肌功能，减轻心肌细胞的损伤程度，对失血性休克心肌具有显著的保护作用。
, 百拇医药
Protective function of a new calcium sensitizer MCI-154 on myocardium of hemorrhagic shock animals
YIN Zuoming HU Deyao LIU Liangming, et al.
(Research Institute of Surgery,Daping Hospital, The Third Military Medical University, Chongqing 400042, China)
Abstract：Objective To evaluate the effect of new calcium sensitizer MCI-154 on myocardial structure and function of animal with hemorrhagic shock to find out function of MCI-154 on treatment of hemorrhagic shock. Methods Rabbit and rat hemorrhagic shock models were created and divided into MCI-154 treatment group and normal saline (NS) control group. The indexes of cardiac muscular blood flow dynamics in hemorrhagic shock rabbits, CK-MB and LDH of plasma level and changes of myocardial structure of rats with hemorrhagic shock were determined. Results After treatment with MCI-154, LVSP, +dp/dtmax, Lo and Vpm were increased significantly, LVEDP reduced markedly compared with the control group. The activity of CK-MB and LDH was weaker than that of the control group. The damage of myocardial cell structure was lighter than that of the control group. Conclusions MCI-154 can improve cardiac function, lighten cellular damage and protect the myocardium during hemorrhagic shock in rats and rabbits.
, 百拇医药
Key words：Shock, hemorrhagic; Cardiac muscle; Calcium sensitizer▲
钙增敏剂MCI-154是近年来发现的一种新型强心药,主要通过增加心肌收缩蛋白对Ca2+的敏感性而发挥作用，它具有正性肌力作用和扩血管特性，能改善心肌舒张功能和降低心肌耗氧量[1-5]。目前国内外的研究主要针对正常心肌和慢性充血性心力衰竭者，有关其对失血性休克心肌的作用鲜见报道。笔者利用家兔和大鼠两种动物模型，研究钙增敏剂MCI-154对失血性休克动物心肌结构与功能的影响。
材料与方法
1. MCI-154对失血性休克兔心功能的影响：新西兰纯系家兔16只，重量2～2.5 kg,随机分为MCI-154治疗组和等渗盐水对照组，每组8只。用质量浓度为30 g/L的戊巴比妥钠按30 mg/kg静脉注射麻醉。左股静脉插管供复苏、给药和采血，肝素钠500 U/kg抗凝；左股动脉插管供放血、测MAP；左颈总动脉插管至左心室连接血流动力学分析系统监测心肌力学指标。右侧股动脉放血, 15 min内使MAP降至40 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，维持此血压，待血液自动回输至最大失血量的25%时模型结束。15 min内静脉回输剩余血液，之后45 min内给予3倍剩余血量的等渗盐水进行复苏。然后，治疗组用MCI-154按0.2 mg/kg溶于1倍剩余血量的等渗盐水中在20 min内输完；对照组给予1倍剩余血量的等渗盐水。分别在不同时相点采集血流动力学数据。
, 百拇医药
2. MCI-154对失血性休克大鼠心肌酶学指标和结构的影响：Wistar大鼠64只，重量200～250 g,随机分为假休克对照组、正常对照组、休克末组、复苏末组、MCI-154治疗后2，4 h组和等渗盐水对照后2，4 h组，共8组,每组8只。用质量浓度为30 g/L的戊巴比妥钠30 mg/kg腹腔内注射麻醉，颈外静脉、颈总动脉插管给药、输血、测MAP。右颈总动脉放血15 min内使MAP降至30 mm Hg，并维持在此水平2 h；然后在20 min内静脉回输剩余血液，其后40 min输入2倍剩余血量的等渗盐水。5 min后治疗组用MCI-154按2.5 mg/kg体重溶于1倍剩余血量的等渗盐水中在20 min内输完；对照组给予1倍剩余血量的等渗盐水。分别于各组终点采血，测定血浆磷酸肌酸激酶同工酶(CK-MB)和乳酸脱氢酶(LDH); 并留取心肌标本,进行光镜和透射电镜观察。
3. 数据的处理及统计学分析：所有的计量资料均以
±s表示，两组间比较采用t检验进行统计学处理。P<0.05为相差显著；P<0.01为相差非常显著。, 百拇医药
结 果
1.MCI-154对失血性休克兔的心功能的影响：(1)对平均动脉压和左室压力的影响。MCI-154治疗组MAP在给药初期有所下降(显著低于对照组)，直到治疗后60 min才显著高于等渗盐水对照组，90～240 min非常显著地高于等渗盐水对照组。MCI-154治疗组左心室收缩压(LVSP)在治疗后30～60 min达到高峰，然后缓慢下降;治疗后2 h显著高于等渗盐水对照组，3～4 h非常显著地高于等渗盐水对照组；左心室舒张末压(LVEDP)在治疗后均非常显著地低于等渗盐水对照组。(2)对心肌收缩性能的影响。反映心肌收缩性能的指标主要有左室压力上升和下降的最大变化速率(±dp/dtmax)以及+dp/dtmax与等容收缩压(IP)的比值。MCI-154治疗后+dp/dtmax和+dp/dtmax/IP非常显著地高于等渗盐水对照组(表1)，而MCI-154对-dp/dtmax的影响较小。(3)对心肌收缩速度和心肌收缩向量环面积的影响。反映心肌收缩速度的指标有实测心肌最大收缩速度(Vpm)和左室压力为40 mm Hg时的心肌收缩速度(Vce40)。MCI-154治疗后2 h内Vpm显著高于等渗盐水对照组，在2 h和4 h非常显著地高于等渗盐水对照组(表2)；Vce40也非常显著地高于等渗盐水对照组。心肌收缩向量环面积Lo在MCI-154治疗后非常显著地高于等渗盐水对照组(表3)。
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表1 MCI-154对失血性休克兔+dp/dtmax的影响(kPa/s，
±s) 组别基础值
休克末
复苏末
治疗后时间(min)
5
15
30
60
90
120
, 百拇医药
180
240
对照组
1469
266
590
609
623
585
550
524±
488±
403±
, 百拇医药
283
±170
±32
±75
±62
±74
±67
±61
55△
52△△
49△△
±44△△
, 百拇医药
治疗组
1565
249
595
856
852
810
775
732
688±
599
499
±209
, http://www.100md.com
±41
±91
±148**
±124**
±120**
±119**
±93**
83**
±79**
±79**
注：治疗组与对照组兔数均为8只； 与复苏末比较：△P<0.05 △△P<0.01; 与同时相点对照组比较：**P<0.01表2 MCI-154对失血性休克兔Vpm的影响(1/s，
±s) 组别, http://www.100md.com
基础值
休克末
复苏末
治疗后时间 (min)
5
15
30
60
90
120
180
240
对照组
, 百拇医药
11.1±1.5
5.5±1.0
7.8±0.6
8.0±0.7
8.4±0.6
8.3±0.9
8.0±1.0
7.3±0.8
6.6±0.8△△
6.3±0.6△△
5.0±0.5△△
, 百拇医药
治疗组
11.1±1.4
4.9±0.8
7.5±1.2
9.2±1.6*
9.6±1.6*
9.4±1.1*
9.3±1.6*
8.7±1.7*
8.8±1.5**
, 百拇医药 7.6±1.4*
6.7±1.0**
注：治疗组与对照组兔数均为8只； 与复苏末比较：△P<0.05 △△P<0.01; 与同时相点对照组比较：*P<0.05 ** P<0.01表3 MCI-154对失血性休克兔Lo的影响(
±s) 组别基础值
休克末
复苏末
治疗后时间 (min)
5
, 百拇医药
15
30
60
90
120
180
240
对照组
168±36
11±3
37±13
40±12
40±12
, http://www.100md.com
36±10
33±9
29±6
27±4△
21±4△△
11±3△△
治疗组
188±55
10±2
42±10
65±19**
68±19**
, http://www.100md.com
61±17**
61±22**
55±20**
50±14**
40±13**
32±10**
注：治疗组与对照组兔数均为8只； 与复苏末比较：△P<0.05 △△P<0.01; 与同时相点对照组比较：**P<0.01
2. MCI-154对失血性休克大鼠血浆CK-MB、LDH的影响：失血性休克后血浆CK-MB、LDH活性均较休克前明显升高，复苏后CK-MB、LDH活性进一步增加。等渗盐水对照组CK-MB、LDH活性增加较快，予以等渗盐水对照处理后2，4 h，其活性分别为(1 532±346) U/L及(1 858±289) U/L; 而用MCI-154治疗后2，4 h， CK-MB、LDH活性分别为(994±158) U/L和(1 327±224) U/L，非常显著地低于等渗盐水对照组。
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3. MCI-154对失血性休克大鼠心脏病理改变的影响：光镜观察显示，等渗盐水对照组处理后4 h心肌出现较多的局灶性溶解性坏死,呈网状改变, 部分心肌细胞明显肿胀, 胞核肿胀呈圆形, 染色质凝聚、边集。MCI-154治疗组处理4 h后心肌细胞无明显肿胀, 胞浆胞核改变明显轻于等渗盐水对照组, 仅见个别心肌细胞染色不均、肌纤维网状改变, 出现肌纤维溶解, 部分心肌间质可见散在的红细胞。电镜观察显示：等渗盐水对照处理后4 h组可见局灶性心肌纤维溶解破坏, 个别区域肌丝肿胀离散, 肌浆网有不同程度的肿胀扩张，线粒体出现基质密度加深，嵴模糊，线粒体数量有所减少。MCI-154治疗4 h组见有少部分线粒体出现基质密度增高,呈致密样改变,部分显示嵴模糊或消失,肌小节结构清晰,偶见肌浆网轻度扩张。
讨 论
1. MCI-154对失血性休克兔心功能的影响：在失血性休克过程中特别是中晚期存在明显的心功能障碍, 心肌细胞内钙超载及心肌收缩蛋白对钙离子敏感性下降为其重要原因之一[6，7], 在休克中晚期应用传统强心药会使心肌细胞内钙超载加重,增加心肌耗氧量，诱发心律失常或心肌坏死。MCI-154是目前发现的钙增敏作用较强的新型强心药[1-5]，本文结果提示MCI-154可以增强钙失敏心肌的收缩功能，增加心肌的收缩面积，扩张外周血管，减轻后负荷，但不伴有心率的显著增加，对失血性休克兔的心功能障碍具有较好的治疗作用。这一结果与梅建民等[4]报告的MCI-154对内毒素休克的治疗作用结果相一致。MCI-154的增敏作用可能是通过抑制PKC的活性[2], 直接增强心肌收缩系统TnC对Ca2+的敏感性以及肌球蛋白和肌动蛋白之间的相互作用来实现的, 在酸中毒情况下也能增加心肌细胞对Ca2+的敏感性[8]。
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2. MCI-154对失血性休克大鼠心肌酶学改变的影响：CK-MB是反映心肌损伤的最特异和高度敏感的指标, LDH在一定程度上也可反映心肌细胞坏死程度。失血性休克后大鼠血浆CK-MB、LDH活性均较休克前明显升高，说明失血性休克后有心肌细胞严重缺氧和(或)急性缺血损伤的存在；复苏后CK-MB、LDH活性进一步增加，说明缺血再灌注可明显加重心肌细胞的损伤。用MCI-154治疗后2，4 h组 CK-MB、LDH活性均非常显著地低于等渗盐水对照组。提示MCI-154能显著地减轻心肌的急性损伤, 对心肌具有保护作用。这主要与MCI-154增强了心脏功能，扩张血管，改善心肌组织血流量，以及降低心肌耗氧量有关。
3. MCI -154对失血性休克大鼠心肌结构改变的影响：本研究显示失血性休克大鼠用等渗盐水对照处理后4 h出现了局灶性心肌纤维溶解破坏，个别区域肌丝肿胀离散, 可能是心肌收缩成分对Ca2+失敏的结构基础；多数线粒体出现基质密度加深，嵴消失，且数量有所减少, 直接导致心肌细胞的能量代谢障碍。而MCI-154治疗后4 h心肌细胞、亚细胞结构损伤程度明显轻于相应的等渗盐水对照组, 线粒体数目也未见明显减少，表明MCI-154对大鼠心肌具有显著的保护作用。
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综上所述，MCI-154能显著改善失血性休克动物的心功能，对失血性休克具有显著的治疗作用；同时增加组织血流量，减轻心肌细胞损伤程度，对失血性休克心肌具有显著的保护作用。
基金项目：全军“九五”指令性课题基金资助项目(96L041)
参考文献：
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[2]Kitada Y. MCI-154 induced relaxation in vascular smooth muscles of guinea pig. J Cardiovasc Pharmacol， 1996, 27:519-526.
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[3]Teramura S, Yamakado T, Maeda M, et al. Effects of MCI-154, a calcium sensitizer, on left ventricular systolic and diastolic function in pacing-induced heart failure in the dog. Circulation， 1997, 95:732-739.
[4]梅建民，胡德耀，陈惠孙，等. 钙增敏剂MCI-154对内毒素休克兔心功能的影响. 第三军医大学学报， 1998, 20:194-197.
[5]Eto K, Xue YX, Hashimoto K. Effects of MCI-154, a new cardiotonic Ca2+ sensitizer, on ventricular arrhythmias and membrane ionic currents. Eur J Pharmacol， 1996, 298:247-256.
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[6]Charles A. Direct measurement of changes in intracellular calcium transients during hypoxia, ischemia, and reperfusion of the intact mammalian heart. Circ Res， 1989, 65:1029-1044.
[7]Gwathmey JK. Effects of protein kinase C activation on sarcoplasmic reticulum function from normal and diseased human myocardium. Circ Res， 1990, 67:744-752.
[8]Sata M, Sugura S,Yamashita H,et al. MCI-154 increases Ca2+ sensitivity of reconstituted thin filament. A study using a novel in vitro motility assay technique. Cir Res， 1995, 76:626-633.
收稿日期：1998-10-10, http://www.100md.com