苦参碱类生物碱的心血管系统药理研究
作者：李燕 何立人
单位：上海中医药大学附属岳阳医院 200437
关键词：苦参；生物碱；心血管；药理作用
中草药000335 摘 要 苦参碱类生物碱来源于苦参等豆科植物，结构均具有四环的喹嗪啶。近年心血管药理研究表明其具有抗心律失常、正性肌力、抗缺氧、扩血管、降血脂、抗柯萨奇病毒和调节免疫作用。笔者就其心血管药理研究与临床应用现状作一综述，并对进一步深入研究与临床开发提出前瞻性思路。
苦参系药用豆科槐属植物苦参的干燥根，性寒味苦，入心、脾、肾三经，始载于我国最早的药学文献《神农本草经》，列为中品，谓其“主心腹积气，徵瘕积聚”，能“安五脏，定志益精”。《本草经百种录》称“此以味治也，苦入心，寒除火，故苦参专治心经之火”。随着分离提取技术的进步，发现在苦参、苦豆子、广豆根中存在同一类以苦参碱为代表的生物碱，近年来国内外对此研究活跃，探索了其多方面的药理活性和临床功能，尤其在心血管系统方面引起了人们广泛的重视和兴趣。笔者就近年来苦参碱类生物碱的成分分析、心血管药理的研究与临床应用现状作一综述。
, 百拇医药
1 来源及成分
苦参碱类生物碱以苦参碱(matrine, Mat)为代表，来源于豆科植物苦参Sophora flavescens Ait、苦豆子S.alopecuroides L.及广豆根S.subprostrata Chun et T.Chen 中。主要包括苦参碱、氧化苦参碱(oxymatrine)、脱氢苦参碱(sophocarpine)、羟基苦参碱(sophorand)、槐定碱(sophoridine)、白金雀花碱(supanine)等，结构特征是均具有四环的喹嗪啶，如图1。
图1 苦参碱类生物碱的基本结构
2 心血管药理研究
2.1 抗心律失常：大量实验研究表明，苦参碱类生物碱在抗心律失常方面具有肯定而显著的作用。给小鼠腹腔注射，大鼠、兔静注苦参总碱、苦参碱均能对抗多种实验性心律失常，对乌头碱所致心律失常作用尤佳，抗心律失常作用较阿托品快而持久，认为其作用机制是一种非特异性“奎尼丁样”作用，即通过影响心肌细胞膜钾、钠离子传递系统，降低心肌应激性，延长不应期，从而抑制异位节律点[1]。实验表明大鼠静注Mat能显著拮抗乌头碱、氯化钡、结扎冠脉前降支诱发的心律失常，且其抗心律失常作用随剂量的增加而加强，静注Mat 18.75 mg/kg，心率明显减慢，P-R和Q-T间期明显延长，Mat 200 μmol/L能显著减慢离体大鼠右心房自发频率，拮抗异丙肾上腺素诱发的心率加快，认为Mat有抗β肾上腺受体作用，但与吲哚洛尔(pindolol)不同，可能是机能性对抗作用，认为负性自律性、负性传导、负性频率的作用可能是Mat抗心律失常作用的药理基础[2]。
, http://www.100md.com
通过于犬左前降支结扎前后分别给苦参碱预防室颤实验，表明苦参碱能显著提高心室舒张期兴奋阈值(DET)，降低心肌自律性，消除早期和延迟后除极所致的心律失常，延长心室有效不应期(ERP)，使冲动落入不应期或使心肌各部分ERP趋于一致而终止折返激动。缺血前预先给苦参碱，能同时延长缺血区和正常区心肌ERP，减少心肌ERP的不均一性，减少室颤发生，而在结扎后给药，因药物在缺血区分布少，对缺血区作用不明显，而明显延长了正常区ERP，加剧了ERP的不均一性。提出苦参碱提高DET，延长ERP是其抗心律失常作用机制，且应于缺血前给药[3]。实验认为苦参碱可抑制乌头碱诱发大鼠左心房自律性作用，延长乌头碱诱发自动节律的潜伏期和减慢其初始频率，有效对抗乌头碱的心脏毒性，认为苦参碱可能有直接抑制心肌细胞膜钠内流的作用[4]。
槐果碱(sophocarpine)是苦参碱类生物碱，主要能对抗室性心律失常，作用与β受体无关，可能是通过对心脏的直接作用及通过神经系统对心脏的间接作用，可使豚鼠心室乳头肌动作电位时间延长，对心肌细胞膜电位的作用类似于Ⅲ类抗心律失常药物[5]。槐果碱使离体豚鼠右心室乳头肌、犬正常心脏和急性缺血心脏以及猫心肌梗死模型的APD和ERP明显延长，使ERP/APD>1，打断折返通路，消除心律失常，与Ⅲ类抗心律失常相似[6]。
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综上所述，苦参碱的抗心律失常作用可能是多途径的，既有可能是对心脏的直接抑制作用，也能延长ERP，提高DET，是否有β阻剂样作用尚有争议，对钙钾通道电流作用尚无报道，值得进一步利用单通道等电生理技术，研究苦参碱的确切作用机制。
2.2 对心肌收缩力的影响：早期的研究认为苦参总碱对兔、大鼠、蟾蜍等心脏有明显的抑制作用，表现为心肌收缩力减弱，心输出量减少，且不受预先注射异丙肾上腺素的影响[7]。近来研究认为苦参碱、氧化苦参碱对心脏收缩力的影响与前相反，表现为正性肌力作用。据报道，呈正性肌力作用的苦参碱型：om、sr、sc、sa、m，金雀花碱型：cy在分子结构中都有共同的部分O=C-N-C-C-C-N，否则呈负性肌力作用，认为这部分结构可能是苦参碱类生物碱的正性肌力作用基团[17]。实验报道氧化苦参碱对离体家兔心房和豚鼠乳头肌标本有正性肌力作用，能使离体蛙心和蟾蜍心脏和离体兔心房的收缩力加强，振幅增加，并呈剂量依赖关系[1]。通过Mat对哇巴因的正性肌力作用有增强效应，认为其正性肌力作用与Na+.K+-ATP酶无关[4]。用电激动左心房实验进一步证明Mat对心肌的正性肌力作用，且可被Ca通道阻滞剂维拉帕米(verapamil，1 μmol/L)显著抑制，推测Mat的正性肌力作用可能与激活钙通道有关[8]。进一步研究表明硝苯地平竞争性拮抗Mat的作用，其拮抗指数为9.29，与典型的钙通道激动剂BAYK8644 相似，提示Mat在一定剂量范围内，是一钙通道激动剂，Mat的效应随浴槽内Ca2+浓度递增而加强，说明其作用与激活钙通道和细胞外Ca2+有联系，且能增强KCl的去极化作用，但其原因是Mat在KCl去极化基础上进一步开放钙通道，还是直接抑制钾通道，尚有待研究[9]。
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2.3 抗缺氧、扩血管、降血脂作用：苦参总碱能扩张冠状动脉，增加冠状动脉血流量，扩张离体兔的肾及耳血管，但对后肢血管无明显影响，有一过性的降压作用，能延长小鼠在常压下的耐缺氧时间[1]。通过麻醉犬结扎左冠前降支引起急性心肌梗死实验，观察到槐定碱既能减轻缺血心肌的坏死程度，又可改善缺血心肌能量代谢，显著缩小心肌梗死范围。电镜观察槐定碱能保护心肌细胞线粒体，和对照组相比，基本无线粒体肿胀、空泡变性等改变。槐定碱能抑制冠脉结扎后血乳酸、丙酮酸、CPK的增高，使血浆PGI2升高，TXA2降低，增加PGI2/TXA2之比值[10]。血脂增加，血粘度增高是动脉粥样硬化的危险因子，用苦参碱50 mg/kg能显著降低大鼠实验性高脂血症的血清甘油三酯，升高HDL水平，降低血粘度，使血液流变学各项指标有所改善[11]。
2.4 抗柯萨奇病毒、调节免疫：苦参碱用于病毒性心肌炎的治疗已有一定的实验依据。苦参粗提物在HeLa细胞和实验性小鼠心肌炎模型上，均显示出低毒和明显的抗柯萨奇病毒(CVB)的作用，当苦参碱浓度在5～312 μg/mL时，能抑制CVB对HeLa细胞致病变作用[12，13]。进一步研究其作用机制认为苦参碱能进入细胞内发挥抗病毒作用，可能不影响CVB3的吸附、穿入等环节，而是影响病毒侵入细胞后某个环节，主要是影响病毒蛋白质的合成，抑制CVB3的增殖，并呈一定的剂量依赖性[14]。在Balb/c小鼠体内，苦参能抑制CVB3引起的病毒血症，抑制病毒在心肌中的增殖，延长小鼠感染CVB3后的存活时间等，机制可能与苦参碱直接刺激细胞产生干扰素，抑制病毒蛋白质合成有关[15]。
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3 临床应用
苦参制剂广泛应用于心血管临床各种疾病，如心律失常、心力衰竭、病毒性心肌炎、冠心病等。临床报道以苦参为主的汤剂、片剂治疗心律失常的为多，如北京医科大学第三临床医学院等单位曾用苦参治疗快速性心律失常167 例，方法为每次服苦参片剂(每片含生药2.0 g)3～10 片，结果对各类期前收缩、阵发性室上速、房颤、窦速等心律失常都有效，以对期前收缩的疗效较好，有效率为62%。但其余病种临床报道少见，苦参单体临床应用报道亦未见，远未有效利用Mat的药理作用。这主要是由于目前苦参制剂品种较单一，单体制剂仅有苦参碱注射液、苦参素注射液，其余均为粗制剂或片剂，成分为苦参总碱，单体成分不清，药物含量不定，品种质量参差不齐，影响了其在心血管疾病临床中的应用。
4 展望
苦参碱的抗心律失常作用基本肯定，随着电生理技术的进步，利用细胞膜片钳夹技术研究苦参碱对离子通道电流的作用，可进一步明确其抗心律失常的作用机制；同时苦参碱作为一种潜在的强心药，具有一定的吸引力，因它同时具有增强心肌收缩力、减慢心率和抗心律失常作用。
, 百拇医药
面对冠心病动脉粥样硬化、高血压血管重构及经皮冠状动脉腔内成形术(PTCA)术后再狭窄等问题，心血管医生正积极寻找抗动脉粥样硬化，抑制、影响血管平滑肌增殖的药物。张俊平等初步提出苦参碱为一蛋白激酶C(PKC)抑制剂[16]，而PKC是涉及细胞磷脂酰肌醇代谢应答的中心环节，参与多种细胞内外信号传导，影响细胞增殖及其他功能，从这一方面扩展，苦参碱的研究应用前景非常广阔，但临床尚需解决提纯等制剂问题。■
李燕，女，28岁，1994年毕业于南京中医药大学，于江苏省中医院心内科工作3年，1997年考入上海中医药大学，攻读中医心血管临床专业硕士，现参加上海市教委课题“苦参碱对血管平滑肌细胞增殖及内皮素基因表达的影响“的研究。
参考文献
1，沈映君主编.中药药理学.上海：上海科学技术出版社，1997：61
, 百拇医药 2，Zhang B H，et al.中国药理学报，1990，11(3)：253
3，曾建新，等.中国药理学通报，1986，12(6)：574
4，辛洪波，等.中国药理学报，1987，8(5)：501
5，李锐松，等.中国药理学报，1986，7(3)：216
6，姚建安，等.中国药理学报，1989，10(4)：315
7，周金黄，等.中国药理学.上海：上海科技出版社，1986：104
8，Zhang S S，et al.药学学报，1990，25(8)：637
9，Whan G L，et al.中国药理学报，1994，15(3)：279
, 百拇医药
10，Whan Y L，et al.中国药理学报，1991，12(3)：263
11，许青媛.陕西新医药，1985，14(7)：62
12，刘晶星，等.上海第二医科大学学报，1991，11(2)：140
13，陈福祥，等.中华实验和临床病毒学杂志，1995，9(2)：115
14，刘晶星，等.上海第二医科大学学报，1993，13(3)：183
15，朱 莉，等.上海第二医科大学学报，1998，18(3)：204
16，张俊平，等.第二军医大学学报，1995，16(6)：513
17，李锐松，等.中国药理学报，1986，7(3)：219
(收稿日期：1999-05-06), 百拇医药
单位：上海中医药大学附属岳阳医院 200437
关键词：苦参；生物碱；心血管；药理作用
中草药000335 摘 要 苦参碱类生物碱来源于苦参等豆科植物，结构均具有四环的喹嗪啶。近年心血管药理研究表明其具有抗心律失常、正性肌力、抗缺氧、扩血管、降血脂、抗柯萨奇病毒和调节免疫作用。笔者就其心血管药理研究与临床应用现状作一综述，并对进一步深入研究与临床开发提出前瞻性思路。
苦参系药用豆科槐属植物苦参的干燥根，性寒味苦，入心、脾、肾三经，始载于我国最早的药学文献《神农本草经》，列为中品，谓其“主心腹积气，徵瘕积聚”，能“安五脏，定志益精”。《本草经百种录》称“此以味治也，苦入心，寒除火，故苦参专治心经之火”。随着分离提取技术的进步，发现在苦参、苦豆子、广豆根中存在同一类以苦参碱为代表的生物碱，近年来国内外对此研究活跃，探索了其多方面的药理活性和临床功能，尤其在心血管系统方面引起了人们广泛的重视和兴趣。笔者就近年来苦参碱类生物碱的成分分析、心血管药理的研究与临床应用现状作一综述。
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1 来源及成分
苦参碱类生物碱以苦参碱(matrine, Mat)为代表，来源于豆科植物苦参Sophora flavescens Ait、苦豆子S.alopecuroides L.及广豆根S.subprostrata Chun et T.Chen 中。主要包括苦参碱、氧化苦参碱(oxymatrine)、脱氢苦参碱(sophocarpine)、羟基苦参碱(sophorand)、槐定碱(sophoridine)、白金雀花碱(supanine)等，结构特征是均具有四环的喹嗪啶，如图1。
图1 苦参碱类生物碱的基本结构
2 心血管药理研究
2.1 抗心律失常：大量实验研究表明，苦参碱类生物碱在抗心律失常方面具有肯定而显著的作用。给小鼠腹腔注射，大鼠、兔静注苦参总碱、苦参碱均能对抗多种实验性心律失常，对乌头碱所致心律失常作用尤佳，抗心律失常作用较阿托品快而持久，认为其作用机制是一种非特异性“奎尼丁样”作用，即通过影响心肌细胞膜钾、钠离子传递系统，降低心肌应激性，延长不应期，从而抑制异位节律点[1]。实验表明大鼠静注Mat能显著拮抗乌头碱、氯化钡、结扎冠脉前降支诱发的心律失常，且其抗心律失常作用随剂量的增加而加强，静注Mat 18.75 mg/kg，心率明显减慢，P-R和Q-T间期明显延长，Mat 200 μmol/L能显著减慢离体大鼠右心房自发频率，拮抗异丙肾上腺素诱发的心率加快，认为Mat有抗β肾上腺受体作用，但与吲哚洛尔(pindolol)不同，可能是机能性对抗作用，认为负性自律性、负性传导、负性频率的作用可能是Mat抗心律失常作用的药理基础[2]。
, http://www.100md.com
通过于犬左前降支结扎前后分别给苦参碱预防室颤实验，表明苦参碱能显著提高心室舒张期兴奋阈值(DET)，降低心肌自律性，消除早期和延迟后除极所致的心律失常，延长心室有效不应期(ERP)，使冲动落入不应期或使心肌各部分ERP趋于一致而终止折返激动。缺血前预先给苦参碱，能同时延长缺血区和正常区心肌ERP，减少心肌ERP的不均一性，减少室颤发生，而在结扎后给药，因药物在缺血区分布少，对缺血区作用不明显，而明显延长了正常区ERP，加剧了ERP的不均一性。提出苦参碱提高DET，延长ERP是其抗心律失常作用机制，且应于缺血前给药[3]。实验认为苦参碱可抑制乌头碱诱发大鼠左心房自律性作用，延长乌头碱诱发自动节律的潜伏期和减慢其初始频率，有效对抗乌头碱的心脏毒性，认为苦参碱可能有直接抑制心肌细胞膜钠内流的作用[4]。
槐果碱(sophocarpine)是苦参碱类生物碱，主要能对抗室性心律失常，作用与β受体无关，可能是通过对心脏的直接作用及通过神经系统对心脏的间接作用，可使豚鼠心室乳头肌动作电位时间延长，对心肌细胞膜电位的作用类似于Ⅲ类抗心律失常药物[5]。槐果碱使离体豚鼠右心室乳头肌、犬正常心脏和急性缺血心脏以及猫心肌梗死模型的APD和ERP明显延长，使ERP/APD>1，打断折返通路，消除心律失常，与Ⅲ类抗心律失常相似[6]。
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综上所述，苦参碱的抗心律失常作用可能是多途径的，既有可能是对心脏的直接抑制作用，也能延长ERP，提高DET，是否有β阻剂样作用尚有争议，对钙钾通道电流作用尚无报道，值得进一步利用单通道等电生理技术，研究苦参碱的确切作用机制。
2.2 对心肌收缩力的影响：早期的研究认为苦参总碱对兔、大鼠、蟾蜍等心脏有明显的抑制作用，表现为心肌收缩力减弱，心输出量减少，且不受预先注射异丙肾上腺素的影响[7]。近来研究认为苦参碱、氧化苦参碱对心脏收缩力的影响与前相反，表现为正性肌力作用。据报道，呈正性肌力作用的苦参碱型：om、sr、sc、sa、m，金雀花碱型：cy在分子结构中都有共同的部分O=C-N-C-C-C-N，否则呈负性肌力作用，认为这部分结构可能是苦参碱类生物碱的正性肌力作用基团[17]。实验报道氧化苦参碱对离体家兔心房和豚鼠乳头肌标本有正性肌力作用，能使离体蛙心和蟾蜍心脏和离体兔心房的收缩力加强，振幅增加，并呈剂量依赖关系[1]。通过Mat对哇巴因的正性肌力作用有增强效应，认为其正性肌力作用与Na+.K+-ATP酶无关[4]。用电激动左心房实验进一步证明Mat对心肌的正性肌力作用，且可被Ca通道阻滞剂维拉帕米(verapamil，1 μmol/L)显著抑制，推测Mat的正性肌力作用可能与激活钙通道有关[8]。进一步研究表明硝苯地平竞争性拮抗Mat的作用，其拮抗指数为9.29，与典型的钙通道激动剂BAYK8644 相似，提示Mat在一定剂量范围内，是一钙通道激动剂，Mat的效应随浴槽内Ca2+浓度递增而加强，说明其作用与激活钙通道和细胞外Ca2+有联系，且能增强KCl的去极化作用，但其原因是Mat在KCl去极化基础上进一步开放钙通道，还是直接抑制钾通道，尚有待研究[9]。
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2.3 抗缺氧、扩血管、降血脂作用：苦参总碱能扩张冠状动脉，增加冠状动脉血流量，扩张离体兔的肾及耳血管，但对后肢血管无明显影响，有一过性的降压作用，能延长小鼠在常压下的耐缺氧时间[1]。通过麻醉犬结扎左冠前降支引起急性心肌梗死实验，观察到槐定碱既能减轻缺血心肌的坏死程度，又可改善缺血心肌能量代谢，显著缩小心肌梗死范围。电镜观察槐定碱能保护心肌细胞线粒体，和对照组相比，基本无线粒体肿胀、空泡变性等改变。槐定碱能抑制冠脉结扎后血乳酸、丙酮酸、CPK的增高，使血浆PGI2升高，TXA2降低，增加PGI2/TXA2之比值[10]。血脂增加，血粘度增高是动脉粥样硬化的危险因子，用苦参碱50 mg/kg能显著降低大鼠实验性高脂血症的血清甘油三酯，升高HDL水平，降低血粘度，使血液流变学各项指标有所改善[11]。
2.4 抗柯萨奇病毒、调节免疫：苦参碱用于病毒性心肌炎的治疗已有一定的实验依据。苦参粗提物在HeLa细胞和实验性小鼠心肌炎模型上，均显示出低毒和明显的抗柯萨奇病毒(CVB)的作用，当苦参碱浓度在5～312 μg/mL时，能抑制CVB对HeLa细胞致病变作用[12，13]。进一步研究其作用机制认为苦参碱能进入细胞内发挥抗病毒作用，可能不影响CVB3的吸附、穿入等环节，而是影响病毒侵入细胞后某个环节，主要是影响病毒蛋白质的合成，抑制CVB3的增殖，并呈一定的剂量依赖性[14]。在Balb/c小鼠体内，苦参能抑制CVB3引起的病毒血症，抑制病毒在心肌中的增殖，延长小鼠感染CVB3后的存活时间等，机制可能与苦参碱直接刺激细胞产生干扰素，抑制病毒蛋白质合成有关[15]。
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3 临床应用
苦参制剂广泛应用于心血管临床各种疾病，如心律失常、心力衰竭、病毒性心肌炎、冠心病等。临床报道以苦参为主的汤剂、片剂治疗心律失常的为多，如北京医科大学第三临床医学院等单位曾用苦参治疗快速性心律失常167 例，方法为每次服苦参片剂(每片含生药2.0 g)3～10 片，结果对各类期前收缩、阵发性室上速、房颤、窦速等心律失常都有效，以对期前收缩的疗效较好，有效率为62%。但其余病种临床报道少见，苦参单体临床应用报道亦未见，远未有效利用Mat的药理作用。这主要是由于目前苦参制剂品种较单一，单体制剂仅有苦参碱注射液、苦参素注射液，其余均为粗制剂或片剂，成分为苦参总碱，单体成分不清，药物含量不定，品种质量参差不齐，影响了其在心血管疾病临床中的应用。
4 展望
苦参碱的抗心律失常作用基本肯定，随着电生理技术的进步，利用细胞膜片钳夹技术研究苦参碱对离子通道电流的作用，可进一步明确其抗心律失常的作用机制；同时苦参碱作为一种潜在的强心药，具有一定的吸引力，因它同时具有增强心肌收缩力、减慢心率和抗心律失常作用。
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李燕，女，28岁，1994年毕业于南京中医药大学，于江苏省中医院心内科工作3年，1997年考入上海中医药大学，攻读中医心血管临床专业硕士，现参加上海市教委课题“苦参碱对血管平滑肌细胞增殖及内皮素基因表达的影响“的研究。
参考文献
1，沈映君主编.中药药理学.上海：上海科学技术出版社，1997：61
, 百拇医药 2，Zhang B H，et al.中国药理学报，1990，11(3)：253
3，曾建新，等.中国药理学通报，1986，12(6)：574
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5，李锐松，等.中国药理学报，1986，7(3)：216
6，姚建安，等.中国药理学报，1989，10(4)：315
7，周金黄，等.中国药理学.上海：上海科技出版社，1986：104
8，Zhang S S，et al.药学学报，1990，25(8)：637
9，Whan G L，et al.中国药理学报，1994，15(3)：279
, 百拇医药
10，Whan Y L，et al.中国药理学报，1991，12(3)：263
11，许青媛.陕西新医药，1985，14(7)：62
12，刘晶星，等.上海第二医科大学学报，1991，11(2)：140
13，陈福祥，等.中华实验和临床病毒学杂志，1995，9(2)：115
14，刘晶星，等.上海第二医科大学学报，1993，13(3)：183
15，朱 莉，等.上海第二医科大学学报，1998，18(3)：204
16，张俊平，等.第二军医大学学报，1995，16(6)：513
17，李锐松，等.中国药理学报，1986，7(3)：219
(收稿日期：1999-05-06), 百拇医药