抗柯注射液对柯萨奇B3病毒感染小鼠自然杀伤细胞活性的影响
作者：李艳 陈曙霞 张冬青 刘晶星 谢龙山 钱富荣
单位：李艳(上海第二医科大学附属仁济医院心内科 上海，200001)；陈曙霞(上海第二医科大学附属仁济医院心内科 上海，200001)；张冬青(上海第二医科大学免疫学教研室)；刘晶星(上海第二医科大学微生物学教研室)；谢龙山(上海第二医科大学附属仁济医院心内科 上海，200001)；钱富荣(上海第二医科大学附属仁济医院心内科 上海，200001)
关键词：柯萨奇病毒B组；抗柯注射液；自然杀伤细胞；病毒性心肌炎
临床心血管病杂志000312
摘要 目的：检测BALB/c小鼠在感染柯萨奇(cox)B3病毒后自然杀伤(NK)细胞活性的动态变化以及抗柯注射液(RSF)对其影响。方法：将小鼠分为正常对照组、病毒对照组、10 mg/kg RSF组、20 mg/kg RSF组和30 mg/kg RSF组，每组17只，分别在病毒感染后第3天、8天、12天用乳酸脱氢酶释放法，检测各组小鼠外周血的NK细胞活性，并将心脏行组织病理检查。结果：病毒感染后第3天NK细胞活性显著升高(67.11±2.52)%，之后进行性下降，第12天时低于正常[(42.26±1.61)%∶(47.79±4.03)%]；RSF对cox B3病毒感染小鼠的NK细胞活性有双向调节作用。大剂量(20 mg/kg和30 mg/kg)RSF在第3天时对增高的NK细胞活性有抑制作用，第12天时可使降低的NK细胞活性恢复至正常水平；小剂量(10 mg/kg)RSF在第3天时对增高的NK活性无抑制作用，但第12天时也能使降低的NK活性恢复至正常。病毒感染第8天时心肌病变最重，小剂量RSF组心肌病变改善较少，大剂量RSF组改善明显。结论：RSF调节cox B3病毒感染后机体的NK细胞活性可能是其防治病毒性心肌炎的重要机制之一。
, http://www.100md.com
Effects of RSF on natural killer cell activity of
mice infected by coxB3 virus
LI Yan1 CHEN Shu-xia1 ZHANG Dong-qing2
LIU Jing-xing3 XIE Long-shan1 QIAN Fu-rong1
(1 Department of Cardiology,Renji Hospital,Shanghai
Second Medical Univerity,Shanghai 200001;
, 百拇医药
2 Department of Immunology,Shanghai Second Medical University;
3 Department of Microbialogy,Shanghai Second Medical University)
Abstract Objective:To determine natural killer cell (NK) activity of peripheral blood of BALB/c mice infected with coxB3 virus on different days after infection and the effects of (RSF) on it.Method:BALB/c mice were divided into five groups:normal control group,virus control group,10 mg/kg RSF group,20 mg/kg RSF group and 30 mg/kg RSF group.NK cell activity was determined by LDH release assays.Result:NK cell activity was increased significantly in virus control mice on day 3(67.11±2.52),subsequently decreased continuously,and lower than normal control on day 12[(42.26±1.61)%,normal level was(47.79±4.03)].RSF had dual regulatory effects on NK cell activity of mice infected by coxB3.High doses (20 mg/kg and 30 mg/kg) inhibited the increase in NK cell activity on day 3[(54.88±1.25) and (52.90±3.80) respectively] and elevated the decreased NK activity to normal level on day 12[(49.37±4.07) and (49.48±4.72) respectively],while low dose (10 mg/kg) failed to inhibit the increase in it on day 3(67.92±1.21) but could also elevate it to normal level on day 12(45.91±2.51).Myocardial damages were most serious on day 8 and were improved more largely in high dose group than in low dose group.Conclusion:It suggested that that RSF regulated NK cell activity of peripheral blood of infected mice may be one of the mechanisms of RSF preventing viral myocarditis.
, 百拇医药
Key words Coxsacke B viruses Radix sophora flavescens Natural killer cell Viral myocarditis
柯萨奇(cox)B3病毒感染是病毒性心肌炎(VM)的重要致病因素，病毒感染后的免疫反应与VM发病的关系日益受到重视。自然杀伤(NK)细胞作为免疫效应细胞，在VM的发病过程中有重要作用。已有实验证实抗柯注射液(RSF)中苦参所含抗柯萨奇B病毒有效成分对VM有防治作用〔1，2〕，但机制不清。本实验观察RSF对小鼠感染cox B3病毒后不同天数的NK细胞活性影响，为阐明RSF防治VM的机制提供依据。
1 材料与方法
1.1 材料
RSF由上海第二医科大学附属仁济医院提供，浓度为1%，加无菌注射用水分别稀释为0.1%、0.2%、0.3%三种浓度。cox B3病毒由上海第二医科大学微生物教研室提供，病毒原液效价为106TCID50，-70℃冻存。BALB/c纯种雄性小鼠，8周龄，体重18～20 g，购自上海市计划生育科学研究所纯种实验动物室。
, 百拇医药
1.2 方法
1.2.1 分组及用药：将85只BALB/c小鼠随机分为5组：正常对照组、病毒对照组、10 mg/kg RSF组、20 mg/kg RSF组和30 mg/kg RSF组，每组17只。除正常对照组外，其他4组小鼠腹腔注射0.1 ml 103 TCID50的cox B3病毒，然后3组RSF治疗组分别腹腔注射0.1%、0.2%、0.3%的RSF0.1 ml，每日2次，正常对照组和病毒对照组注射相同剂量的生理盐水。第3、8天上述各组分别取5、6只小鼠处死，其余在第12天处死。
1.2.2 NK细胞活性测定：参照王长安等(1984)介绍的乳酸脱氢酶(LDH)释放法。小鼠处死后取出脾脏，打匀过滤，用淋巴细胞分离液(比重1.088)分离，用台盼蓝染色检测细胞活力，要求细胞活力≥98%。用RPMI-1640培养液调节细胞浓度至3×109/L作为效应细胞，靶细胞用Yac-1细胞，效-靶比例为100∶1。实验设NK测定管、自然释放管和最大释放管。用1%润湿剂P-40破坏靶细胞作为最大程度释放。每标本作3个复孔(管)，按表1加样于96孔平底板。
, 百拇医药
表1 NK细胞活性测定加样方法 μl
靶细胞
效应细胞
牛血清白蛋
白-1640
1%NP-40
NK测定管
100
100
-
-
自然释放管
100
, 百拇医药
-
100
-
最大释放管
100
-
-
100
加样完毕混匀，离心培养后加LDH底物混合物，再加1 mol/L HCl中止反应，置酶标仪中，在490 nm波长下测各孔光密度(OD)值。按下式计算NK细胞活性：
1.2.3 组织病理检查：将心脏用10%甲醛固定，石蜡切片，苏木精-伊红染色，光镜下观察结果。
, 百拇医药
1.3 统计学处理
测定值以
±s表示，采用Anova检验。
2 结果
2.1 死亡情况
正常对照组无死亡。病毒对照组小鼠在感染病毒3 d后开始发病，出现松毛、食欲减退、体重减轻等征象，第5天出现死亡，时间集中在5～7 d，共死亡5只。RSF治疗组小鼠征象有不同程度改善，小鼠较活跃，皮毛较光滑，体重无明显减轻。10 mg/kg RSF组在第5天死亡2只，20 mg/kg RSF组和30 mg/kg RSF组在第6天出现死亡，比病毒对照组推迟1 d，各死亡1只。
2.2 NK细胞活性
, 百拇医药 感染病毒各组小鼠不同天数的NK细胞活性变化并与正常对照组比较见表2。
表2 各组小鼠不同天数的NK细胞活性比较 %，±s 组别
第3天
第8天
第12天
病毒对照
67.11±2.521)
56.28±5.56
42.26±1.611)
10 mg/kgRSF
, http://www.100md.com
67.92±1.21
59.42±5.10
45.91±2.512)
20 mg/kgRSF
54.88±1.254)
57.27±5.68
49.37±4.073)
30 mg/kgRSF
52.90±3.804)
54.88±6.44
, 百拇医药
49.48±4.723)
正常对照
47.79±4.03
46.98±2.21
47.03±1.25
1)与正常对照组对应天数相比，P<0.001；与病毒对照组第12天比较2)P<0.05，3)P<0.01；4)与病毒对照组第3天比较，P<0.0012.3 组织病理
感染病毒小鼠第3天时心肌内未有病变，第5天心肌内已有炎症浸润，第8天病变最严重，心肌坏死和炎症浸润程度均较重，呈片状，第12天已有减轻。RSF治疗组小鼠心肌坏死和炎症浸润均减轻，尤其在第8天心肌病变较重时。10 mg/kg RSF组心肌病变改善较少，20 mg/kg和30 mg/kg RSF组显著减轻。
, 百拇医药
3 讨论
越来越多的证据表明病毒感染引起的一系列免疫功能改变与VM的发生、发展关系密切〔3〕，特别是NK细胞活性改变在VM的发生、发展过程中起重要作用〔4〕。以往认为，在病毒感染早期，NK细胞被激活，通过非特异杀伤作用，杀伤病毒感染细胞，从而起到限制病毒复制，从机体清除病毒的作用。去除NK细胞，机体的抵抗力显著下降，死亡率增加，说明机体为了防御病毒感染，NK细胞是不可缺少的。因此，许多学者认为，感染早期提高NK细胞活性可杀灭病毒，减轻VM心肌损伤〔4〕。然而，结果并不理想。免疫抑制剂也曾试用于临床，疗效尚存争议〔5〕。近年来，Seko等〔6〕发现在急性肠道VM的小鼠模型中，在极早期心肌坏死区浸润的主要细胞是NK细胞，病毒抗原特异性细胞毒T细胞出现较晚。Matsui等〔7〕在研究小鼠脑心肌炎病毒性心肌炎时，发现在感染早期抑制增高的NK细胞活性，死亡率降低，反之，死亡率增加，心肌病变相对较重。
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本实验中，小鼠在感染cox B3病毒后NK细胞活性发生了动态变化，在感染后第3天NK细胞活性显著增高，但第12天时NK细胞活性较正常对照组显著降低，与文献报道一致〔6〕。我们的既往实验表明30 mg/kg RSF对病毒感染小鼠的免疫功能有调节作用，为寻找一个合适的有效剂量，我们用不同剂量RSF治疗cox B3病毒感染小鼠，发现在感染后第3天，10 mg/kg RSF不抑制增高的NK细胞活性，20 mg/kg和30 mg/kg RSF使增高的NK细胞活性降低，在第8天时，10 mg/kg组心肌病变改善较少，20 mg/kg和30 mg/kg组心肌病变显著减轻，征象也有不同程度的改善。早期适当抑制增高的NK细胞活性，可能减轻了过高NK细胞活性对心肌细胞的损伤作用。本实验中RSF对免疫系统的抑制作用较温和，过度的抑制或损害可能会导致病毒的扩散和组织损伤的加重。病毒感染小鼠的NK细胞活性在第12天时显著低于正常水平，可能由于病毒感染引起机体免疫功能降低所致。在人类慢性心肌炎和反复发作性心肌炎患者的NK细胞活性也低于正常。至于NK细胞活性降低在慢性VM的发展中的作用还不清楚。自从PCR技术开展以来，提出了病毒持续感染学说〔8〕，那么后期NK细胞活性的降低可能会导致病毒的持续存在和感染，此时将NK细胞活性调节到正常水平，可能有利于机体清除病毒，减轻进一步心肌损伤。本实验中RSF治疗组与病毒对照组小鼠死亡情况虽无显著差异，但治疗组小鼠征象改善，心肌病变显著减轻，提示RSF调节体内NK活性可能是其防治VM的重要机制之一。
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参考文献
[1]刘晶星，陈曙霞，陆德源，等.苦参抗柯萨奇B组病毒的初步研究.上海第二医科大学学报，1991，11：140～142
[2]陈曙霞，梅尚文，章隆泉，等.抗柯注射液治疗柯萨奇B病毒性心肌炎及其机理的研究.中西医结合杂志，1997，17：207～209
[3]Seko Y,Yamazaki T,Shinkai Y,et al.Cellular and molecular bases for the immunopathology of the myocardial cell damage involved in acute viral myocarditis with special reference to dilated cardiomyopathy.Jpn Circ J,1992,56:1062～1072
, 百拇医药
[4]Kishimoto C,Kuroki Y,Hiraoka Y,et al.Cytokine and murine coxsackievirus B3 myocarditis.Interleukin-2 suppressed myocarditis in the acute stage but enhanced the condition in the subsequent stage.Circulation,1994,89:2836～2842
[5]Talwar K K,Goswami K C,Chopra P,et al.Immunosuppressive therapy in inflammatory myocarditis:Long-term follow up.Int J Cardiol,1992,34:157～166
[6]Seko Y,Shinkai Y,Kawasaki A,et al.Expression of perforin in infiltrating cells in murine hearts with acute myocarditis caused by coxsackievirua B3.Circulation,1991,84:788～795
, 百拇医药
[7]Matsui S,Matsumori A,Matoba Y,et al.Treatments of virus-induced myocardial injury with a novel immunomodulating agent,vesnarinone.J Clin Invest,1994,94:1212～1217
[8]Shigehiro Sato,Tsutsumi R,Burke A,et al.Persistance of replicating coxsackievirus B3 in the athymic heart is associated with development of myocarditic lesions.J Gene Virol,1994,75:2911～2924
收稿 1999-09-31, 百拇医药
单位：李艳(上海第二医科大学附属仁济医院心内科 上海，200001)；陈曙霞(上海第二医科大学附属仁济医院心内科 上海，200001)；张冬青(上海第二医科大学免疫学教研室)；刘晶星(上海第二医科大学微生物学教研室)；谢龙山(上海第二医科大学附属仁济医院心内科 上海，200001)；钱富荣(上海第二医科大学附属仁济医院心内科 上海，200001)
关键词：柯萨奇病毒B组；抗柯注射液；自然杀伤细胞；病毒性心肌炎
临床心血管病杂志000312
摘要 目的：检测BALB/c小鼠在感染柯萨奇(cox)B3病毒后自然杀伤(NK)细胞活性的动态变化以及抗柯注射液(RSF)对其影响。方法：将小鼠分为正常对照组、病毒对照组、10 mg/kg RSF组、20 mg/kg RSF组和30 mg/kg RSF组，每组17只，分别在病毒感染后第3天、8天、12天用乳酸脱氢酶释放法，检测各组小鼠外周血的NK细胞活性，并将心脏行组织病理检查。结果：病毒感染后第3天NK细胞活性显著升高(67.11±2.52)%，之后进行性下降，第12天时低于正常[(42.26±1.61)%∶(47.79±4.03)%]；RSF对cox B3病毒感染小鼠的NK细胞活性有双向调节作用。大剂量(20 mg/kg和30 mg/kg)RSF在第3天时对增高的NK细胞活性有抑制作用，第12天时可使降低的NK细胞活性恢复至正常水平；小剂量(10 mg/kg)RSF在第3天时对增高的NK活性无抑制作用，但第12天时也能使降低的NK活性恢复至正常。病毒感染第8天时心肌病变最重，小剂量RSF组心肌病变改善较少，大剂量RSF组改善明显。结论：RSF调节cox B3病毒感染后机体的NK细胞活性可能是其防治病毒性心肌炎的重要机制之一。
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Effects of RSF on natural killer cell activity of
mice infected by coxB3 virus
LI Yan1 CHEN Shu-xia1 ZHANG Dong-qing2
LIU Jing-xing3 XIE Long-shan1 QIAN Fu-rong1
(1 Department of Cardiology,Renji Hospital,Shanghai
Second Medical Univerity,Shanghai 200001;
, 百拇医药
2 Department of Immunology,Shanghai Second Medical University;
3 Department of Microbialogy,Shanghai Second Medical University)
Abstract Objective:To determine natural killer cell (NK) activity of peripheral blood of BALB/c mice infected with coxB3 virus on different days after infection and the effects of (RSF) on it.Method:BALB/c mice were divided into five groups:normal control group,virus control group,10 mg/kg RSF group,20 mg/kg RSF group and 30 mg/kg RSF group.NK cell activity was determined by LDH release assays.Result:NK cell activity was increased significantly in virus control mice on day 3(67.11±2.52),subsequently decreased continuously,and lower than normal control on day 12[(42.26±1.61)%,normal level was(47.79±4.03)].RSF had dual regulatory effects on NK cell activity of mice infected by coxB3.High doses (20 mg/kg and 30 mg/kg) inhibited the increase in NK cell activity on day 3[(54.88±1.25) and (52.90±3.80) respectively] and elevated the decreased NK activity to normal level on day 12[(49.37±4.07) and (49.48±4.72) respectively],while low dose (10 mg/kg) failed to inhibit the increase in it on day 3(67.92±1.21) but could also elevate it to normal level on day 12(45.91±2.51).Myocardial damages were most serious on day 8 and were improved more largely in high dose group than in low dose group.Conclusion:It suggested that that RSF regulated NK cell activity of peripheral blood of infected mice may be one of the mechanisms of RSF preventing viral myocarditis.
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Key words Coxsacke B viruses Radix sophora flavescens Natural killer cell Viral myocarditis
柯萨奇(cox)B3病毒感染是病毒性心肌炎(VM)的重要致病因素，病毒感染后的免疫反应与VM发病的关系日益受到重视。自然杀伤(NK)细胞作为免疫效应细胞，在VM的发病过程中有重要作用。已有实验证实抗柯注射液(RSF)中苦参所含抗柯萨奇B病毒有效成分对VM有防治作用〔1，2〕，但机制不清。本实验观察RSF对小鼠感染cox B3病毒后不同天数的NK细胞活性影响，为阐明RSF防治VM的机制提供依据。
1 材料与方法
1.1 材料
RSF由上海第二医科大学附属仁济医院提供，浓度为1%，加无菌注射用水分别稀释为0.1%、0.2%、0.3%三种浓度。cox B3病毒由上海第二医科大学微生物教研室提供，病毒原液效价为106TCID50，-70℃冻存。BALB/c纯种雄性小鼠，8周龄，体重18～20 g，购自上海市计划生育科学研究所纯种实验动物室。
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1.2 方法
1.2.1 分组及用药：将85只BALB/c小鼠随机分为5组：正常对照组、病毒对照组、10 mg/kg RSF组、20 mg/kg RSF组和30 mg/kg RSF组，每组17只。除正常对照组外，其他4组小鼠腹腔注射0.1 ml 103 TCID50的cox B3病毒，然后3组RSF治疗组分别腹腔注射0.1%、0.2%、0.3%的RSF0.1 ml，每日2次，正常对照组和病毒对照组注射相同剂量的生理盐水。第3、8天上述各组分别取5、6只小鼠处死，其余在第12天处死。
1.2.2 NK细胞活性测定：参照王长安等(1984)介绍的乳酸脱氢酶(LDH)释放法。小鼠处死后取出脾脏，打匀过滤，用淋巴细胞分离液(比重1.088)分离，用台盼蓝染色检测细胞活力，要求细胞活力≥98%。用RPMI-1640培养液调节细胞浓度至3×109/L作为效应细胞，靶细胞用Yac-1细胞，效-靶比例为100∶1。实验设NK测定管、自然释放管和最大释放管。用1%润湿剂P-40破坏靶细胞作为最大程度释放。每标本作3个复孔(管)，按表1加样于96孔平底板。
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表1 NK细胞活性测定加样方法 μl
靶细胞
效应细胞
牛血清白蛋
白-1640
1%NP-40
NK测定管
100
100
-
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自然释放管
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100
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最大释放管
100
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100
加样完毕混匀，离心培养后加LDH底物混合物，再加1 mol/L HCl中止反应，置酶标仪中，在490 nm波长下测各孔光密度(OD)值。按下式计算NK细胞活性：
1.2.3 组织病理检查：将心脏用10%甲醛固定，石蜡切片，苏木精-伊红染色，光镜下观察结果。
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1.3 统计学处理
测定值以
±s表示，采用Anova检验。2 结果
2.1 死亡情况
正常对照组无死亡。病毒对照组小鼠在感染病毒3 d后开始发病，出现松毛、食欲减退、体重减轻等征象，第5天出现死亡，时间集中在5～7 d，共死亡5只。RSF治疗组小鼠征象有不同程度改善，小鼠较活跃，皮毛较光滑，体重无明显减轻。10 mg/kg RSF组在第5天死亡2只，20 mg/kg RSF组和30 mg/kg RSF组在第6天出现死亡，比病毒对照组推迟1 d，各死亡1只。
2.2 NK细胞活性
, 百拇医药 感染病毒各组小鼠不同天数的NK细胞活性变化并与正常对照组比较见表2。
表2 各组小鼠不同天数的NK细胞活性比较 %，
±s 组别第3天
第8天
第12天
病毒对照
67.11±2.521)
56.28±5.56
42.26±1.611)
10 mg/kgRSF
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67.92±1.21
59.42±5.10
45.91±2.512)
20 mg/kgRSF
54.88±1.254)
57.27±5.68
49.37±4.073)
30 mg/kgRSF
52.90±3.804)
54.88±6.44
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49.48±4.723)
正常对照
47.79±4.03
46.98±2.21
47.03±1.25
1)与正常对照组对应天数相比，P<0.001；与病毒对照组第12天比较2)P<0.05，3)P<0.01；4)与病毒对照组第3天比较，P<0.0012.3 组织病理
感染病毒小鼠第3天时心肌内未有病变，第5天心肌内已有炎症浸润，第8天病变最严重，心肌坏死和炎症浸润程度均较重，呈片状，第12天已有减轻。RSF治疗组小鼠心肌坏死和炎症浸润均减轻，尤其在第8天心肌病变较重时。10 mg/kg RSF组心肌病变改善较少，20 mg/kg和30 mg/kg RSF组显著减轻。
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3 讨论
越来越多的证据表明病毒感染引起的一系列免疫功能改变与VM的发生、发展关系密切〔3〕，特别是NK细胞活性改变在VM的发生、发展过程中起重要作用〔4〕。以往认为，在病毒感染早期，NK细胞被激活，通过非特异杀伤作用，杀伤病毒感染细胞，从而起到限制病毒复制，从机体清除病毒的作用。去除NK细胞，机体的抵抗力显著下降，死亡率增加，说明机体为了防御病毒感染，NK细胞是不可缺少的。因此，许多学者认为，感染早期提高NK细胞活性可杀灭病毒，减轻VM心肌损伤〔4〕。然而，结果并不理想。免疫抑制剂也曾试用于临床，疗效尚存争议〔5〕。近年来，Seko等〔6〕发现在急性肠道VM的小鼠模型中，在极早期心肌坏死区浸润的主要细胞是NK细胞，病毒抗原特异性细胞毒T细胞出现较晚。Matsui等〔7〕在研究小鼠脑心肌炎病毒性心肌炎时，发现在感染早期抑制增高的NK细胞活性，死亡率降低，反之，死亡率增加，心肌病变相对较重。
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本实验中，小鼠在感染cox B3病毒后NK细胞活性发生了动态变化，在感染后第3天NK细胞活性显著增高，但第12天时NK细胞活性较正常对照组显著降低，与文献报道一致〔6〕。我们的既往实验表明30 mg/kg RSF对病毒感染小鼠的免疫功能有调节作用，为寻找一个合适的有效剂量，我们用不同剂量RSF治疗cox B3病毒感染小鼠，发现在感染后第3天，10 mg/kg RSF不抑制增高的NK细胞活性，20 mg/kg和30 mg/kg RSF使增高的NK细胞活性降低，在第8天时，10 mg/kg组心肌病变改善较少，20 mg/kg和30 mg/kg组心肌病变显著减轻，征象也有不同程度的改善。早期适当抑制增高的NK细胞活性，可能减轻了过高NK细胞活性对心肌细胞的损伤作用。本实验中RSF对免疫系统的抑制作用较温和，过度的抑制或损害可能会导致病毒的扩散和组织损伤的加重。病毒感染小鼠的NK细胞活性在第12天时显著低于正常水平，可能由于病毒感染引起机体免疫功能降低所致。在人类慢性心肌炎和反复发作性心肌炎患者的NK细胞活性也低于正常。至于NK细胞活性降低在慢性VM的发展中的作用还不清楚。自从PCR技术开展以来，提出了病毒持续感染学说〔8〕，那么后期NK细胞活性的降低可能会导致病毒的持续存在和感染，此时将NK细胞活性调节到正常水平，可能有利于机体清除病毒，减轻进一步心肌损伤。本实验中RSF治疗组与病毒对照组小鼠死亡情况虽无显著差异，但治疗组小鼠征象改善，心肌病变显著减轻，提示RSF调节体内NK活性可能是其防治VM的重要机制之一。
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参考文献
[1]刘晶星，陈曙霞，陆德源，等.苦参抗柯萨奇B组病毒的初步研究.上海第二医科大学学报，1991，11：140～142
[2]陈曙霞，梅尚文，章隆泉，等.抗柯注射液治疗柯萨奇B病毒性心肌炎及其机理的研究.中西医结合杂志，1997，17：207～209
[3]Seko Y,Yamazaki T,Shinkai Y,et al.Cellular and molecular bases for the immunopathology of the myocardial cell damage involved in acute viral myocarditis with special reference to dilated cardiomyopathy.Jpn Circ J,1992,56:1062～1072
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[4]Kishimoto C,Kuroki Y,Hiraoka Y,et al.Cytokine and murine coxsackievirus B3 myocarditis.Interleukin-2 suppressed myocarditis in the acute stage but enhanced the condition in the subsequent stage.Circulation,1994,89:2836～2842
[5]Talwar K K,Goswami K C,Chopra P,et al.Immunosuppressive therapy in inflammatory myocarditis:Long-term follow up.Int J Cardiol,1992,34:157～166
[6]Seko Y,Shinkai Y,Kawasaki A,et al.Expression of perforin in infiltrating cells in murine hearts with acute myocarditis caused by coxsackievirua B3.Circulation,1991,84:788～795
, 百拇医药
[7]Matsui S,Matsumori A,Matoba Y,et al.Treatments of virus-induced myocardial injury with a novel immunomodulating agent,vesnarinone.J Clin Invest,1994,94:1212～1217
[8]Shigehiro Sato,Tsutsumi R,Burke A,et al.Persistance of replicating coxsackievirus B3 in the athymic heart is associated with development of myocarditic lesions.J Gene Virol,1994,75:2911～2924
收稿 1999-09-31, 百拇医药