心力衰竭患者肿瘤坏死因子、内皮素的变化及氯沙坦对其影响
作者：杨侃 黄建国
单位：杨侃(湖南医科大学附属第三医院心内科 长沙，410013)；黄建国(岳阳造纸厂职工医院内科)
关键词：心力衰竭 肿瘤坏死因子-α 内皮素-1 氯沙坦
临床心血管病杂志000310 摘要 目的：探讨心力衰竭患者肿瘤坏死因子(TNF)、内皮素(ET-1)的变化及氯沙坦对其影响。方法：采用放免法检测44例心力衰竭患者及22例健康者血ET-1和TNF-α浓度。将44例心力衰竭患者随机分为两组：A组：入选21例，给予常规抗心力衰竭治疗；B组：入选23例，在A组治疗药物的基础上加氯沙坦50 mg，每日1次，共1个月。结果：①心力衰竭患者ET-1和TNF-α水平显著高于对照组(P@0.05)。②两组患者治疗后心力衰竭均有明显改善，但以氯沙坦治疗后ET-1和TNF-α水平下降显著(P@0.05)。结论：ET-1，TNF-α与心力衰竭的发生发展有关，氯沙坦治疗可降低心力衰竭患者ET-1，TNF-α水平。
, 百拇医药
Endothelin and tumor necrosis factor-α in congestive heart
failure and their changes after losartan treatment
YANG Kan1 HUANG Jiao-guo2
(1 Department of Cardiology,the Third Affiliated Hospital
of Hunan Medical University,Changsha 410013;
2 Department of Internal Medicine,Worker′s Hospital of Yueyang Paper Factory)
, http://www.100md.com
Abstract Objective:The serum levels of tumor necrosis factor-alpha (TNF-α),endothelin-1 (ET-1) from 44 patients with congestive heart failure (CHF) and 22 of healthy people were studied by radioimmunoassay.Method:Patients were randomized to receive losartan in addition to routine therapy (n=23) or routine therapy only (n=21) for 1 month,with evaluations made before and after treatment.Result:①The serum levels of TNF-α and ET-1 of the CHF group were higher than those of the control group (P@0.05).②Both of the therapies were effective in improving the symptoms of CHF with no differences between their decrease of NYHA class,but only the patients treated with losartan lowered serum TNF-α,ET-1 (P@0.05).Conclusion:These findings indicate that TNF-α，ET-1 play an important role in the pathophysiologic changes of CHF.Losartan can decrease the levels of TNF-α and ET-1.
, http://www.100md.com
Key words Heart failure Tumor necrosis factor-α Endothelin-1 Losartan
充血性心力衰竭(CHF)是一种严重威胁人类健康的临床综合征，患病率高且预后差，是心血管病的主要死亡原因。近年来人们逐渐认识到神经内分泌和细胞因子的异常改变是促进CHF发生发展的重要因素，内皮素(ET-1)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)在CHF病理生理学上的意义受到人们的广泛关注。本文通过研究CHF患者ET-1，TNF-α的变化及氯沙坦治疗对其影响，为临床应用提供参考。
1 对象与方法
1.1 研究对象
CHF组：44例，男25例，女19例，年龄32～76(平均59.7)岁。心功能按NYHA分级：Ⅱ级12例，Ⅲ级19例，Ⅳ级13例。基础疾病包括冠心病28例，高血压性心脏病12例，扩张型心肌病4例。所有病例均排除糖尿病、肝肾疾病、细菌及寄生虫感染性疾病、结缔组织疾病、心肌梗死(半年内)、不稳定型心绞痛、脑血管疾病、癌症等。
, 百拇医药
对照组：22例健康体检者，男12例，女10例，年龄31～78(平均58.9)岁，无心、脑、肝、肺、肾或内分泌疾病等病史，体检：血尿常规、血糖、血脂，肝肾功能、心电图、胸部X线检查等均正常。
1.2 研究方法
1.2.1 标本收集：受试前1周未用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和氯沙坦，采血前12 h禁烟酒和食物。于上午8时前采左肘前静脉血，取全血2 ml加入含10% EDTA Na 30 μl和抑肽酶40 μl的塑料试管中，4℃ 3 000 r/min离心10 min，取上层血浆置-30℃冰箱中保存待测ET-1；取全血1 ml分离血清，置-30℃冰箱待测TNF-α。同时采血完成肝、肾功能等常规生化检查。CHF组治疗1个月后重复上述检查。
1.2.2 测定方法：ET-1和TNF-α测定采用放免法，试剂盒由解放军总医院提供，严格按药盒说明进行操作。
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1.2.3 CHF患者分组：按性别、年龄、心功能分层后随机分为两组：A组入选21例，给予常规抗心力衰竭治疗，包括洋地黄、利尿剂和血管扩张剂。B组入选23例，在A组治疗药物的基础上加氯沙坦50 mg，每日1次。两组患者在年龄、性别、血压等方面无显著性差异。
1.3 统计学处理
采用SPSS统计软件进行成组t检验，数据以
±s表示，以P<0.05为有显著性差异。
2 结果
CHF组与对照组各项指标的比较见表1。
表1 CHF组与对照组各项指标比较±s 参数
, 百拇医药
CHF组(44例)
对照组(22例)
心率/(次.min-1)
89±18
84±15
收缩压/mmHg
129.7±14.7
126.9±12.5
舒张压/mmHg
77.3±8.4
75.7±9.3
, 百拇医药
血肌酐/(μmol.L-1)
114.7±13.4
110.7±12.6
TNF-α/(μg.L-1)
2.11±0.741)
0.89±0.11
ET-1/(ng.L-1)
98.47±27.131)
55.49±16.11
, 百拇医药
与对照组比较1)P<0.05
CHF患者治疗前后各项指标比较见表2。
表2 CHF患者A、B两组治疗前后各项指标比较±s 参数
A组(21例)
B组(23例)
治疗前
治疗后
治疗前
治疗后
NYHA分级
, http://www.100md.com
2.9±0.6
1.8±0.71
3.0±0.8
1.7±0.61)
心率/(次.min-1)
87±19
81±13
89±17
80±18
TNF-α/(μg.L-1)
2.09±0.71
, http://www.100md.com
1.91±0.65
2.11±0.72
1.57±0.611)2)
ET-1/(ng.L-1)
98.53±29.14
90.11±31.17
99.03±27.69
78.25±25.711)
1)与本组治疗前比较P<0.05；2)与A组治疗后比较P<0.05
, 百拇医药
3 讨论
本文通过检测44例CHF患者和22例正常人血ET-1和TNF-α水平，发现CHF患者血ET-1和TNF-α水平显著高于对照组。这种差异与受检者年龄、心率、血压和血肌酐水平无关，提示ET-1和TNF-α的升高是CHF固有的病理生理现象，这与国外多数作者的报道一致〔1，2〕。
CHF时内皮细胞功能障碍、血管壁切应力改变，缺血缺氧和多种细胞因子及内分泌因子的激活均可通过对ET基因转录和表达的调节刺激ET释放。CHF时肺循环淤血和肾灌注下降亦使ET的清除代谢下降。升高的ET与儿茶酚胺和血管紧张素Ⅱ之间存在相互促进的正反馈作用，在心室重构过程中发挥协同作用。ET的强大生理效应促进心肌细胞肥大，并可诱导心肌细胞胚胎型基因的表达和影响成纤维细胞的胶原合成代谢，导致心肌间质纤维化，构成了心室重构的病理基础〔4〕。此外ET对心脏泵血功能有直接的抑制作用〔4〕。
, 百拇医药
TNF-α由激活的巨噬细胞所分泌。CHF时其升高的机制尚不清楚。TNF-α具有负性肌力作用，抑制心肌收缩力，导致左室明显扩大，刺激成纤维细胞增殖，参与心室重构的病理过程〔5〕，并可促进ET的分泌。由此可见，ET-1和TNF-α在心力衰竭的发生发展过程中发挥了重要作用。
氯沙坦是阻断血管紧张素Ⅱ受体Ⅰ(AT1)的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，能够有效阻断血管紧张素Ⅱ介导的生理反应。在本研究中，我们对23例CHF患者在常规治疗基础上加用氯沙坦，并与21例常规治疗者对照，经过1个月治疗，两组患者心功能均有明显改善，但经氯沙坦治疗的患者ET-1和TNF-α水平在治疗后明显降低，显示了其对神经内分泌和细胞因子的异常改变具有良好的抑制作用，这正是目前心力衰竭治疗中极为重视的热点。氯沙坦是否通过对肾素-血管紧张素系统的作用间接抑制ET-1和TNF-α的产生，目前尚不清楚，有待临床进一步研究。
参考文献
, 百拇医药
[1]Dutka D P,Elborn J S,Delamere F,et al.Tumor necrosis factor alpha in severe cardiac failure.Br Heart J,1993,70:141～143
[2]Wei C M,Lerman A,Rodeheffer R J.Endothelin in human congestive heart failure.Circulation,1994,89:1580～1586
[3]Guada E,Katwa L C,Myers P R,et al.Effects of endothelins on collagen turn-over in cardiac,fibroblasts.Cardiovasc Res,1993,27:2130～2135
[4]Kiely D G,Cargill R I,Struthess A D,et al.Cardiopulmonary effects of endothelin-1 in man.Cardiovasc Res,1997,33:378～382
[5]Pagani F D,Baker L S,Hsi C.Left ventricular systolic dysfunction after infusion of tumor necrosis factor in conscious dogs.J Clin invest,1992,90:389～398
收稿 1999-08-23, 百拇医药
单位：杨侃(湖南医科大学附属第三医院心内科 长沙，410013)；黄建国(岳阳造纸厂职工医院内科)
关键词：心力衰竭 肿瘤坏死因子-α 内皮素-1 氯沙坦
临床心血管病杂志000310 摘要 目的：探讨心力衰竭患者肿瘤坏死因子(TNF)、内皮素(ET-1)的变化及氯沙坦对其影响。方法：采用放免法检测44例心力衰竭患者及22例健康者血ET-1和TNF-α浓度。将44例心力衰竭患者随机分为两组：A组：入选21例，给予常规抗心力衰竭治疗；B组：入选23例，在A组治疗药物的基础上加氯沙坦50 mg，每日1次，共1个月。结果：①心力衰竭患者ET-1和TNF-α水平显著高于对照组(P@0.05)。②两组患者治疗后心力衰竭均有明显改善，但以氯沙坦治疗后ET-1和TNF-α水平下降显著(P@0.05)。结论：ET-1，TNF-α与心力衰竭的发生发展有关，氯沙坦治疗可降低心力衰竭患者ET-1，TNF-α水平。
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Endothelin and tumor necrosis factor-α in congestive heart
failure and their changes after losartan treatment
YANG Kan1 HUANG Jiao-guo2
(1 Department of Cardiology,the Third Affiliated Hospital
of Hunan Medical University,Changsha 410013;
2 Department of Internal Medicine,Worker′s Hospital of Yueyang Paper Factory)
, http://www.100md.com
Abstract Objective:The serum levels of tumor necrosis factor-alpha (TNF-α),endothelin-1 (ET-1) from 44 patients with congestive heart failure (CHF) and 22 of healthy people were studied by radioimmunoassay.Method:Patients were randomized to receive losartan in addition to routine therapy (n=23) or routine therapy only (n=21) for 1 month,with evaluations made before and after treatment.Result:①The serum levels of TNF-α and ET-1 of the CHF group were higher than those of the control group (P@0.05).②Both of the therapies were effective in improving the symptoms of CHF with no differences between their decrease of NYHA class,but only the patients treated with losartan lowered serum TNF-α,ET-1 (P@0.05).Conclusion:These findings indicate that TNF-α，ET-1 play an important role in the pathophysiologic changes of CHF.Losartan can decrease the levels of TNF-α and ET-1.
, http://www.100md.com
Key words Heart failure Tumor necrosis factor-α Endothelin-1 Losartan
充血性心力衰竭(CHF)是一种严重威胁人类健康的临床综合征，患病率高且预后差，是心血管病的主要死亡原因。近年来人们逐渐认识到神经内分泌和细胞因子的异常改变是促进CHF发生发展的重要因素，内皮素(ET-1)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)在CHF病理生理学上的意义受到人们的广泛关注。本文通过研究CHF患者ET-1，TNF-α的变化及氯沙坦治疗对其影响，为临床应用提供参考。
1 对象与方法
1.1 研究对象
CHF组：44例，男25例，女19例，年龄32～76(平均59.7)岁。心功能按NYHA分级：Ⅱ级12例，Ⅲ级19例，Ⅳ级13例。基础疾病包括冠心病28例，高血压性心脏病12例，扩张型心肌病4例。所有病例均排除糖尿病、肝肾疾病、细菌及寄生虫感染性疾病、结缔组织疾病、心肌梗死(半年内)、不稳定型心绞痛、脑血管疾病、癌症等。
, 百拇医药
对照组：22例健康体检者，男12例，女10例，年龄31～78(平均58.9)岁，无心、脑、肝、肺、肾或内分泌疾病等病史，体检：血尿常规、血糖、血脂，肝肾功能、心电图、胸部X线检查等均正常。
1.2 研究方法
1.2.1 标本收集：受试前1周未用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和氯沙坦，采血前12 h禁烟酒和食物。于上午8时前采左肘前静脉血，取全血2 ml加入含10% EDTA Na 30 μl和抑肽酶40 μl的塑料试管中，4℃ 3 000 r/min离心10 min，取上层血浆置-30℃冰箱中保存待测ET-1；取全血1 ml分离血清，置-30℃冰箱待测TNF-α。同时采血完成肝、肾功能等常规生化检查。CHF组治疗1个月后重复上述检查。
1.2.2 测定方法：ET-1和TNF-α测定采用放免法，试剂盒由解放军总医院提供，严格按药盒说明进行操作。
, http://www.100md.com
1.2.3 CHF患者分组：按性别、年龄、心功能分层后随机分为两组：A组入选21例，给予常规抗心力衰竭治疗，包括洋地黄、利尿剂和血管扩张剂。B组入选23例，在A组治疗药物的基础上加氯沙坦50 mg，每日1次。两组患者在年龄、性别、血压等方面无显著性差异。
1.3 统计学处理
采用SPSS统计软件进行成组t检验，数据以
±s表示，以P<0.05为有显著性差异。2 结果
CHF组与对照组各项指标的比较见表1。
表1 CHF组与对照组各项指标比较
±s 参数, 百拇医药
CHF组(44例)
对照组(22例)
心率/(次.min-1)
89±18
84±15
收缩压/mmHg
129.7±14.7
126.9±12.5
舒张压/mmHg
77.3±8.4
75.7±9.3
, 百拇医药
血肌酐/(μmol.L-1)
114.7±13.4
110.7±12.6
TNF-α/(μg.L-1)
2.11±0.741)
0.89±0.11
ET-1/(ng.L-1)
98.47±27.131)
55.49±16.11
, 百拇医药
与对照组比较1)P<0.05
CHF患者治疗前后各项指标比较见表2。
表2 CHF患者A、B两组治疗前后各项指标比较
±s 参数A组(21例)
B组(23例)
治疗前
治疗后
治疗前
治疗后
NYHA分级
, http://www.100md.com
2.9±0.6
1.8±0.71
3.0±0.8
1.7±0.61)
心率/(次.min-1)
87±19
81±13
89±17
80±18
TNF-α/(μg.L-1)
2.09±0.71
, http://www.100md.com
1.91±0.65
2.11±0.72
1.57±0.611)2)
ET-1/(ng.L-1)
98.53±29.14
90.11±31.17
99.03±27.69
78.25±25.711)
1)与本组治疗前比较P<0.05；2)与A组治疗后比较P<0.05
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3 讨论
本文通过检测44例CHF患者和22例正常人血ET-1和TNF-α水平，发现CHF患者血ET-1和TNF-α水平显著高于对照组。这种差异与受检者年龄、心率、血压和血肌酐水平无关，提示ET-1和TNF-α的升高是CHF固有的病理生理现象，这与国外多数作者的报道一致〔1，2〕。
CHF时内皮细胞功能障碍、血管壁切应力改变，缺血缺氧和多种细胞因子及内分泌因子的激活均可通过对ET基因转录和表达的调节刺激ET释放。CHF时肺循环淤血和肾灌注下降亦使ET的清除代谢下降。升高的ET与儿茶酚胺和血管紧张素Ⅱ之间存在相互促进的正反馈作用，在心室重构过程中发挥协同作用。ET的强大生理效应促进心肌细胞肥大，并可诱导心肌细胞胚胎型基因的表达和影响成纤维细胞的胶原合成代谢，导致心肌间质纤维化，构成了心室重构的病理基础〔4〕。此外ET对心脏泵血功能有直接的抑制作用〔4〕。
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TNF-α由激活的巨噬细胞所分泌。CHF时其升高的机制尚不清楚。TNF-α具有负性肌力作用，抑制心肌收缩力，导致左室明显扩大，刺激成纤维细胞增殖，参与心室重构的病理过程〔5〕，并可促进ET的分泌。由此可见，ET-1和TNF-α在心力衰竭的发生发展过程中发挥了重要作用。
氯沙坦是阻断血管紧张素Ⅱ受体Ⅰ(AT1)的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，能够有效阻断血管紧张素Ⅱ介导的生理反应。在本研究中，我们对23例CHF患者在常规治疗基础上加用氯沙坦，并与21例常规治疗者对照，经过1个月治疗，两组患者心功能均有明显改善，但经氯沙坦治疗的患者ET-1和TNF-α水平在治疗后明显降低，显示了其对神经内分泌和细胞因子的异常改变具有良好的抑制作用，这正是目前心力衰竭治疗中极为重视的热点。氯沙坦是否通过对肾素-血管紧张素系统的作用间接抑制ET-1和TNF-α的产生，目前尚不清楚，有待临床进一步研究。
参考文献
, 百拇医药
[1]Dutka D P,Elborn J S,Delamere F,et al.Tumor necrosis factor alpha in severe cardiac failure.Br Heart J,1993,70:141～143
[2]Wei C M,Lerman A,Rodeheffer R J.Endothelin in human congestive heart failure.Circulation,1994,89:1580～1586
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[4]Kiely D G,Cargill R I,Struthess A D,et al.Cardiopulmonary effects of endothelin-1 in man.Cardiovasc Res,1997,33:378～382
[5]Pagani F D,Baker L S,Hsi C.Left ventricular systolic dysfunction after infusion of tumor necrosis factor in conscious dogs.J Clin invest,1992,90:389～398
收稿 1999-08-23, 百拇医药