血管生成抑制剂抗肿瘤临床试验研究进展
作者：顾斌
单位：顾斌(Institutde Recerca Oncologica,08907 Barcelona,SPAIN)
关键词：
中国临床药理学与治疗学000338
中图分类号 R979.1
血管生成抑制剂在抗肿瘤研究中是一个新的十分活跃的研究领域。大量研究表明：肿瘤是一种血管生成依赖性疾病，原发肿瘤的生长、侵袭和转移都需要新血管的生成。因此研究者希望通过抑制新血管的生成来切断肿瘤的营养供应，从而抑制其持续的生长和扩散。目前大约有20多个血管生成抑制剂已进入临床试验，大多数是Ⅰ、Ⅱ期，有些已进入Ⅲ期。有关这方面的研究进展，值得国内的新药研究工作者关注。本文就血管生成抑制剂抗肿瘤的作用机制、临床试验等做一简要综述。
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1作用机制
新血管的生成同样存在于正常组织的生长和修复过程中，如正常妇女的月经周期和胎儿的生长发
育等。实体瘤如果没有新生血管供给足够必需的营养成分，其生长难以超过1～2mm3。新血管的生成是一个复杂的过程。构成血管壁的内皮细胞有较强的分裂增殖潜能，在一定的细胞因子作用下被激活，可产生基质金属蛋白酶(MMP)，MMP可降解细胞外基质成分，内皮细胞便进一步侵入基质并分裂增殖，新的内皮细胞簇形成管状结构，最后形成新的毛细血管网，以保证组织生长和修复。新血管的生成严格地受某些刺激因子和抑制因子的精密调控。目前已知大约有15种蛋白质可刺激内皮细胞的生长和运动，如血管内皮生长因子(VEGF)、酸性和碱性成纤维细胞生长因子(aFGF和bFGF)、表皮生长因子(EGF)、肿瘤坏死因子-α(TNF-alpha)等等,其中VEGF和bFGF最为重要。已知有一些是内源性血管生成抑制因子，如angiostatin、endostatin、干扰素、血小板因子4(PF-4)、金属蛋白酶组织抑制因子1、2、3(TIMP-1、TIMP-2、TIMP-3)等。另外，大量实验
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表明：血管内皮细胞表面的结合素(integrin)可能在肿瘤诱发的新血管生成中起重要作用。一般认为，有较丰富血管的肿瘤容易发生转移，而且临床预后较差。因此，人们希望通过阻断新血管生成的某个环节来抑制血管生成，进而抑制肿瘤的生长和转移。
目前已进入临床试验的血管生成抑制剂中，一些是作用于特异的细胞因子，而有些则直接抑制内皮细胞的功能和反应，还有一些作用机制仍不十分清楚，但大量实验已表明其具有明显的抗血管增生作用。总的来说作用机制有以下几点：(1)抑制内皮细胞破坏外周基质的能力，如MMP抑制剂；(2)直接抑制正常的内皮细胞；(3)阻断能刺激血管生成的细胞因子的作用，如某些生长因子受体的信号传导抑制剂；(4)阻断结合素的作用；(5)非特异性作用机制，如钙内流抑制剂等。
2临床试验
血管生成抑制剂Ⅰ/Ⅱ期临床试验，是在少数人群中确定药物的安全性，耐受性、合适的给药剂量及主要的药理作用。Ⅲ期临床试验是在较大的人群中观察药物的有效性如何。Ⅲ期临床试验的设计各有不同，但总的来说，所有病人都接受标准化疗方案的治疗：一组病人接受标准化疗加新药治疗，另一组则接受标准化疗加安慰剂治疗。以下按药物的不同作用机制分别介绍目前的临床试验研究概况。
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2.1阻断基质降解的药物
2.1.1Marimastat(BB2516)由BritishBiotech公司研制开发，为化学合成的MMP抑制剂，可口服给药。BB2516是第一个用于治疗肿瘤并已进入各期临床试验的MMP抑制剂[1]，已完成的某些Ⅰ、Ⅱ期临床试验表明：该药口服后有较高的生物利用度和较好的耐受性。剂量大于50mg/次，一天2次，多数病人出现关节痛和肌痛，但停药后均可缓解和消失。目前临床试验用剂量通常为10mg/次，一天2次。Ⅱ期临床试验表明该药对结肠直肠癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌和胃癌均有较好的疗效。目前正进行的临床试验有：Ⅰ/Ⅱ治疗多形性胶质细胞瘤，放疗加口服BB2516；Ⅲ期随机双盲试验治疗非小细胞肺癌，有500多病人参加；Ⅲ期随机双盲试验治疗转移性乳腺癌，病人接受阿霉素、紫杉醇或taxotere治疗，同时口服BB2516；Ⅲ期随机试验治疗小细胞肺癌。
2.1.2Prinomastat(AG3340)由美国Agouron公司研制开发，为化学合成的MMP抑制剂[2]，可口服给药。目前正进行的临床试验有：Ⅱ期治疗新近诊断的多形性成胶质细胞瘤，病人放疗后应用temozolomide和AG3340Ⅲ期治疗转移性前列腺癌，mixtoxantrone和泼尼松加口服AG3340；Ⅲ期治疗复发或转移性非小细胞肺癌，gemcitabinet和顺铂加口服AG3340。
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2.1.3COL-3由美国Collagenex公司研制开发，为化学合成的MMP抑制剂，是一种四环素的衍生物[3]，可口服给药。目前正进行的临床试验有：Ⅰ期用于治疗晚期实体瘤；Ⅰ/Ⅱ期治疗复发或晚期退行性星形细胞瘤、退行性少突神经胶质细胞瘤或多形性成胶质细胞瘤。
另外值得注意的还有由加拿大Aeterna公司从鲨鱼软骨中提取的自然产物neovastat(AE-941)[4]，目前正进行Ⅲ期试验治疗非小细胞肺癌；由美国Bristol-MyersSquibb公司研制开发的BMS-275291，为化学合成的MMP抑制剂，目前正进行Ⅰ期临床试验。
2.2直接抑制内皮细胞的药物
2.2.1TNP-470由美国TAPPharmaceuticals公司研制开发，为化学合成的烟曲霉素类似物，可直接抑制内皮细胞的生长[5]。目前正进行的临床试验有：Ⅰ期治疗实体瘤、淋巴瘤和急性白血病；Ⅱ期治疗成人晚期实体瘤。
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2.2.2沙立度胺(thalidomide)是一种抗麻风反应药。在20世纪50年代晚期广泛用于镇静催眠，但因其严重的致畸作用而停用。近来由于该药对艾滋病和移植物抗宿主病(graft-versus-hostdisease,GVHD)有一定疗效而再度引起人们的关注。研究发现该药可抑制TNF-alpha的产生[6]，而TNF-alpha的作用十分广泛，所以该药不仅具有免疫调节作用，还有一定抑制肿瘤诱发血管生成的作用。人们通过化学合成得到一系列衍生物，以增强疗效、降低毒副作用。目前正进行的临床试验有：Ⅱ期治疗复发或转移性头颈部癌、艾滋病相关性Kaposi氏肉瘤、异体骨髓移植后类固醇依赖性或慢性顽固性GVHD；Ⅱ期用于复发或转移性结肠直肠癌术后、与环磷酰胺联用治疗复发性或晚期肿瘤、与卡铂联用治疗IC-Ⅳ期卵巢上皮癌、与taxotere联用治疗雄激素非依赖性转移性前列腺癌；Ⅲ期随机试验治疗非转移性前列腺癌；Ⅲ期随机试验与卡
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ISSN1009-2501CN34-1206/R中国临床药理学与治疗学ChinJClinPharmacolTher2000;5(3)
E-mail:editorys@mail.ahwhptt.net.cn;http://www.chinainfo.gov.cn/periodical
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铂、紫杉醇和放疗联用治疗Ⅲ期非小细胞肺癌。
2.2.3CombretastatinA-4前体药物由美国Oxigene公司研制开发。该药可诱导增殖的内皮细胞出现凋亡(apoptosis)[7]。目前正进行Ⅰ期临床试验，静脉给药用于治疗晚期实体瘤。
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2.2.4Squalamine由美国MagaininPharmaceuticals公司从鲨鱼肝脏提取而得到。该药可抑制内皮细胞的钠-氢离子交换[8]。目前正进行的临床试验有：Ⅰ期用于治疗晚期肿瘤；Ⅱ期治疗非小细胞肺癌和卵巢癌。
2.2.5Endostatin[9]由美国EntreMed研制开发，目前正进行Ⅰ期临床试验，静脉给药用于治疗晚期实体瘤。
2.3阻断血管生成刺激因子作用的药物
2.3.1SU5416、SU101和SU6668是由美国Sugen公司研制开发的小分子药。研究发现80%的实体瘤所诱发的血管生成过程中，VEGF受体起着重要作用，SU5416可阻断VEGF受体的信号传导[10]。目前进行的临床试验有：Ⅰ期治疗实体瘤；Ⅰ/Ⅱ期治疗神经胶质瘤；Ⅱ期治疗Kaposi氏肉瘤；Ⅲ期治疗转移性结肠直肠癌和非小细胞肺癌。SU101可阻断血小板源性生长因子(PDGF)受体的信号传导，PDGF受体被认为在脑肿瘤、前列腺癌、卵巢癌和非小细胞肺癌等肿瘤发生中起重要作用。目前正进行的临床试验有：Ⅱ/Ⅲ期试验治疗晚期前列腺癌；Ⅲ期治疗神经胶质瘤。SU6668可抑制VEGF受体、PDGF受体和FGF受体的信号传导[10]。目前正进行Ⅰ期临床试验用于治疗晚期实体瘤，包括乳腺癌、软组织肉瘤、结肠直肠癌、非小细胞肺癌、胃癌、胰腺癌、肾癌和前列腺癌。SU101和SU5416只能静脉给药，而SU6668既可静脉给药也可口服给药。
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2.3.2抗VEGF抗体是由美国国立癌症研究所(NCI)和Genentech公司联合研制开发的一种单克隆抗体，静脉给药。目前正进行的临床试验有：Ⅰ期治疗复发或晚期实体瘤，主要在荷兰、瑞典和英国进行；Ⅱ期治疗转移性肾癌。
另外值得注意的还有INF-alpha，它可抑制bFGF和VEGF的产生。目前正进行Ⅱ/Ⅲ期临床试验。
2.4抑制内皮特异性结合素信号传导的药物此类药物主要是由德国Merck公司研制开发的一种小分子药物EMD121974，可阻断在内皮细胞表面的结合素的信号传导[11]。目前正进行Ⅰ期临床试验用于治疗晚期转移性肿瘤。
2.5具有非特异性作用机制的药物
2.5.1CAI即carboxyamidotriazole(NSC60-9974)由美国NCI研制开发，为钙内流抑制剂[12]，可口服给药。目前正进行的临床试验有：Ⅰ期与紫杉醇合用治疗晚期实体瘤或淋巴瘤；Ⅱ期治疗卵巢癌。
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2.5.2白细胞介素-12(IL-12)由美国GeneticsInstitute研制开发。IL-12可上调INF-gamma和IP-10(inducibleprotein10)[15]。目前正进行的临床试验有：Ⅰ/Ⅱ期皮下注射用于治疗Kaposi氏肉瘤；Ⅰ/Ⅱ期瘤内注射IL-2基因用于治疗复发或晚期头颈部肿瘤。
2.5.3IM862由美国Cytran公司研制开发，作用机制仍不清楚。可滴鼻给药。目前正进行的临床试验有：Ⅰ期治疗复发的卵巢癌；Ⅲ期随机、双盲、安慰剂对照试验用于治疗kaposi氏肉瘤。
以上介绍并未包括所有已进入临床试验的血管生成抑制剂，其它已进入临床试验的药物还有苏拉明(suramin)、低分子量肝素(LMWH,dalteparin)、CT-2584等，也值得我们关注。
3与细胞毒化疗药物的比较
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血管生成抑制剂主要作用于分裂的内皮细胞，而细胞毒化疗药物则主要作用于肿瘤细胞，因此两者存在着许多不同之处。细胞毒药物除了作用于肿瘤细胞外，还常常影响到分裂增殖比较旺盛的正常组织细胞，因此，在治疗过程中常见骨髓抑制、胃肠反应和脱发等不良反应。而血管生成抑制剂则不太可能引起这类不良反应。抗药性的产生是细胞毒药物存在的主要问题，大多数肿瘤细胞其遗传特性不稳定，易于变异，所以很容易产生抗药细胞。因为血管生成抑制剂作用于正常内皮细胞，而正常内皮细胞的遗传特性较稳定，所以不易产生抗药性。到目前为止，长期的动物实验和早期的临床试验还未发现明显的抗药性。
血管生成抑制剂并不直接杀伤肿瘤细胞，而主要是由于阻止肿瘤的进一步发展和扩散。因此，临床试验的评价标准有别于细胞毒药物，主要评价病人的生存时间和疾病的进展状况可能更为适宜，但更有效的、合理的临床研究评价标准仍有待进一步探讨。
血管生成抑制剂为肿瘤的预防和治疗提供了一种崭新的途径，但其安全性和有效性仍有待大量的临床研究来评价。有研究表明某些细胞毒药物也具有一定的抑制肿瘤诱发血管增生的作用[14]。抗血管增生的治疗和直接作用于肿瘤细胞的治疗联合应用可能更为有效[15，16]，因为每种疗法作用于不同的细胞靶点。这种联合应用的临床试验研究正在进行之中。
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顾斌，男，34岁，医学博士，主要从事肿瘤药理学和临床药理学研究。原工作单位：北京海淀区北太平路医院临床药理科。E-mail:bingu@iro.es。
参考文献
1，Steward WP.Marimastat (BB2516):current status of development.Cancer Chemother Pharmacol, 1999; 43Suppl:s56
2，Shalinsky DR, Brekken J, Zou H, et al.Broad anti-tumor and angiogenic activities of AG 3340,a potent and seletive MMP inhibitor undergoing advanced oncology clinical trials.Ann NY Acad Sci, 1999;878: 236
, 百拇医药
3，Pinsuwan S, Alvarez-Nunez FA, Tabibi SE, et al. Spectrophotometric acidity constants of 4-dedimethy- lamino sancycline(Col-3),a new antitumor drug.J Pharm Sci,1999;88(5):535
4，Couzin J. Beefed-up NIH center probes unconventi-nonal therapies.Science, 1998;282(5397):2175
5，Gervaz P, fontolliet C.Therapeutic potential of theanti-angiogenesis drug TNP-470.Int J Exp Pathol, 1998;79(6):359
6，Hashimotor Y.Novel biological response modifiers derived from thalidomine.Curr Med Chem, 1998;5 (3):163
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7，Grosios K, Holwell SE, McGown AT,et al.In vivo and in vitro evaluation of combretastatin A-4 and its sodium phosphate prodrug.Br J Cancer, 1999;81(8):1318
8，Schiller JH, Bittner G.Potentiation of platinum anti-tumor effects in human lung turmor xenografts by the angiogenesis inhibitor Squalamine effects on tumor neovascularization.Clin Cancer Res, 1999;5(12):4287
9，Chiarugi P, Ziche M, Ledda F.Endostatin:a promis-ing drug for antiangiogenic therapy.Int J Bio Mark-ers,1999;14(4):263
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10，Shaheen RM, Davis DW, Liu W, et al. Antiangio-genic therapy targeting the tyrosine kinase receptor for vascular endothlial growth factor receptor inhibits the growth of colon cancer liver metastasis and in-duces tumor and endothelial cell apoptosis.Cancer Res, 1999;59(21):5412
11，Lode HN, Moehler T, Xiang R,et al. Synergy between an antiangiogenic integrin alpha v antagonist and an antibody-cytokine fussion protein eradicates spontaneous tumor metastasis.Proc Natl Acad Sci USA,1999;96(4):1591
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12，Kohn EC, Figg WD, Sarosy GA, et al.Phase I trial of micronized formation carboxyamidotriazole in pa-tients with refractory solid tumors:pharmacokinet-ics,clinical outcome,and comparison of formulations.J Clin Oncol, 1997;15(5):1985
13，Duda DG, Sunamura M, Lozonschi L, et al.Direct in vitro evidence and vivo analysis of the antiangio-genesis effects of interleukin 12.Cancer Res, 2000;60 (4):1111
14，Gu B,Wu DZ,Gao HZ,et al.Mechanisms related to antimetastatic effect of docetaxel on human giant cell carcinoma of the lung.Am J Compreh Med, 2000;2 (4):(in press)
, http://www.100md.com
15，Gu B, Wu DZ, Lu HZ, et al.Batimastat potentiates he antiturmor activity of docetaxel in mouse forestomach carcinoma model .Proc Am Assoc Cancer Res,1999;40;ab 3886
16，Gu B,Wu DZ, Liang YQ,et al.Antitumor effects of docetaxel alone and in combination with batimastat in human giant cell carcinoma of the lung model.Chin J Clin Pharmacol Ther, 1999;4(3):185
2000-05-15收稿, http://www.100md.com
单位：顾斌(Institutde Recerca Oncologica,08907 Barcelona,SPAIN)
关键词：
中国临床药理学与治疗学000338
中图分类号 R979.1
血管生成抑制剂在抗肿瘤研究中是一个新的十分活跃的研究领域。大量研究表明：肿瘤是一种血管生成依赖性疾病，原发肿瘤的生长、侵袭和转移都需要新血管的生成。因此研究者希望通过抑制新血管的生成来切断肿瘤的营养供应，从而抑制其持续的生长和扩散。目前大约有20多个血管生成抑制剂已进入临床试验，大多数是Ⅰ、Ⅱ期，有些已进入Ⅲ期。有关这方面的研究进展，值得国内的新药研究工作者关注。本文就血管生成抑制剂抗肿瘤的作用机制、临床试验等做一简要综述。
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1作用机制
新血管的生成同样存在于正常组织的生长和修复过程中，如正常妇女的月经周期和胎儿的生长发
育等。实体瘤如果没有新生血管供给足够必需的营养成分，其生长难以超过1～2mm3。新血管的生成是一个复杂的过程。构成血管壁的内皮细胞有较强的分裂增殖潜能，在一定的细胞因子作用下被激活，可产生基质金属蛋白酶(MMP)，MMP可降解细胞外基质成分，内皮细胞便进一步侵入基质并分裂增殖，新的内皮细胞簇形成管状结构，最后形成新的毛细血管网，以保证组织生长和修复。新血管的生成严格地受某些刺激因子和抑制因子的精密调控。目前已知大约有15种蛋白质可刺激内皮细胞的生长和运动，如血管内皮生长因子(VEGF)、酸性和碱性成纤维细胞生长因子(aFGF和bFGF)、表皮生长因子(EGF)、肿瘤坏死因子-α(TNF-alpha)等等,其中VEGF和bFGF最为重要。已知有一些是内源性血管生成抑制因子，如angiostatin、endostatin、干扰素、血小板因子4(PF-4)、金属蛋白酶组织抑制因子1、2、3(TIMP-1、TIMP-2、TIMP-3)等。另外，大量实验
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表明：血管内皮细胞表面的结合素(integrin)可能在肿瘤诱发的新血管生成中起重要作用。一般认为，有较丰富血管的肿瘤容易发生转移，而且临床预后较差。因此，人们希望通过阻断新血管生成的某个环节来抑制血管生成，进而抑制肿瘤的生长和转移。
目前已进入临床试验的血管生成抑制剂中，一些是作用于特异的细胞因子，而有些则直接抑制内皮细胞的功能和反应，还有一些作用机制仍不十分清楚，但大量实验已表明其具有明显的抗血管增生作用。总的来说作用机制有以下几点：(1)抑制内皮细胞破坏外周基质的能力，如MMP抑制剂；(2)直接抑制正常的内皮细胞；(3)阻断能刺激血管生成的细胞因子的作用，如某些生长因子受体的信号传导抑制剂；(4)阻断结合素的作用；(5)非特异性作用机制，如钙内流抑制剂等。
2临床试验
血管生成抑制剂Ⅰ/Ⅱ期临床试验，是在少数人群中确定药物的安全性，耐受性、合适的给药剂量及主要的药理作用。Ⅲ期临床试验是在较大的人群中观察药物的有效性如何。Ⅲ期临床试验的设计各有不同，但总的来说，所有病人都接受标准化疗方案的治疗：一组病人接受标准化疗加新药治疗，另一组则接受标准化疗加安慰剂治疗。以下按药物的不同作用机制分别介绍目前的临床试验研究概况。
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2.1阻断基质降解的药物
2.1.1Marimastat(BB2516)由BritishBiotech公司研制开发，为化学合成的MMP抑制剂，可口服给药。BB2516是第一个用于治疗肿瘤并已进入各期临床试验的MMP抑制剂[1]，已完成的某些Ⅰ、Ⅱ期临床试验表明：该药口服后有较高的生物利用度和较好的耐受性。剂量大于50mg/次，一天2次，多数病人出现关节痛和肌痛，但停药后均可缓解和消失。目前临床试验用剂量通常为10mg/次，一天2次。Ⅱ期临床试验表明该药对结肠直肠癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌和胃癌均有较好的疗效。目前正进行的临床试验有：Ⅰ/Ⅱ治疗多形性胶质细胞瘤，放疗加口服BB2516；Ⅲ期随机双盲试验治疗非小细胞肺癌，有500多病人参加；Ⅲ期随机双盲试验治疗转移性乳腺癌，病人接受阿霉素、紫杉醇或taxotere治疗，同时口服BB2516；Ⅲ期随机试验治疗小细胞肺癌。
2.1.2Prinomastat(AG3340)由美国Agouron公司研制开发，为化学合成的MMP抑制剂[2]，可口服给药。目前正进行的临床试验有：Ⅱ期治疗新近诊断的多形性成胶质细胞瘤，病人放疗后应用temozolomide和AG3340Ⅲ期治疗转移性前列腺癌，mixtoxantrone和泼尼松加口服AG3340；Ⅲ期治疗复发或转移性非小细胞肺癌，gemcitabinet和顺铂加口服AG3340。
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2.1.3COL-3由美国Collagenex公司研制开发，为化学合成的MMP抑制剂，是一种四环素的衍生物[3]，可口服给药。目前正进行的临床试验有：Ⅰ期用于治疗晚期实体瘤；Ⅰ/Ⅱ期治疗复发或晚期退行性星形细胞瘤、退行性少突神经胶质细胞瘤或多形性成胶质细胞瘤。
另外值得注意的还有由加拿大Aeterna公司从鲨鱼软骨中提取的自然产物neovastat(AE-941)[4]，目前正进行Ⅲ期试验治疗非小细胞肺癌；由美国Bristol-MyersSquibb公司研制开发的BMS-275291，为化学合成的MMP抑制剂，目前正进行Ⅰ期临床试验。
2.2直接抑制内皮细胞的药物
2.2.1TNP-470由美国TAPPharmaceuticals公司研制开发，为化学合成的烟曲霉素类似物，可直接抑制内皮细胞的生长[5]。目前正进行的临床试验有：Ⅰ期治疗实体瘤、淋巴瘤和急性白血病；Ⅱ期治疗成人晚期实体瘤。
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2.2.2沙立度胺(thalidomide)是一种抗麻风反应药。在20世纪50年代晚期广泛用于镇静催眠，但因其严重的致畸作用而停用。近来由于该药对艾滋病和移植物抗宿主病(graft-versus-hostdisease,GVHD)有一定疗效而再度引起人们的关注。研究发现该药可抑制TNF-alpha的产生[6]，而TNF-alpha的作用十分广泛，所以该药不仅具有免疫调节作用，还有一定抑制肿瘤诱发血管生成的作用。人们通过化学合成得到一系列衍生物，以增强疗效、降低毒副作用。目前正进行的临床试验有：Ⅱ期治疗复发或转移性头颈部癌、艾滋病相关性Kaposi氏肉瘤、异体骨髓移植后类固醇依赖性或慢性顽固性GVHD；Ⅱ期用于复发或转移性结肠直肠癌术后、与环磷酰胺联用治疗复发性或晚期肿瘤、与卡铂联用治疗IC-Ⅳ期卵巢上皮癌、与taxotere联用治疗雄激素非依赖性转移性前列腺癌；Ⅲ期随机试验治疗非转移性前列腺癌；Ⅲ期随机试验与卡
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铂、紫杉醇和放疗联用治疗Ⅲ期非小细胞肺癌。
2.2.3CombretastatinA-4前体药物由美国Oxigene公司研制开发。该药可诱导增殖的内皮细胞出现凋亡(apoptosis)[7]。目前正进行Ⅰ期临床试验，静脉给药用于治疗晚期实体瘤。
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2.2.4Squalamine由美国MagaininPharmaceuticals公司从鲨鱼肝脏提取而得到。该药可抑制内皮细胞的钠-氢离子交换[8]。目前正进行的临床试验有：Ⅰ期用于治疗晚期肿瘤；Ⅱ期治疗非小细胞肺癌和卵巢癌。
2.2.5Endostatin[9]由美国EntreMed研制开发，目前正进行Ⅰ期临床试验，静脉给药用于治疗晚期实体瘤。
2.3阻断血管生成刺激因子作用的药物
2.3.1SU5416、SU101和SU6668是由美国Sugen公司研制开发的小分子药。研究发现80%的实体瘤所诱发的血管生成过程中，VEGF受体起着重要作用，SU5416可阻断VEGF受体的信号传导[10]。目前进行的临床试验有：Ⅰ期治疗实体瘤；Ⅰ/Ⅱ期治疗神经胶质瘤；Ⅱ期治疗Kaposi氏肉瘤；Ⅲ期治疗转移性结肠直肠癌和非小细胞肺癌。SU101可阻断血小板源性生长因子(PDGF)受体的信号传导，PDGF受体被认为在脑肿瘤、前列腺癌、卵巢癌和非小细胞肺癌等肿瘤发生中起重要作用。目前正进行的临床试验有：Ⅱ/Ⅲ期试验治疗晚期前列腺癌；Ⅲ期治疗神经胶质瘤。SU6668可抑制VEGF受体、PDGF受体和FGF受体的信号传导[10]。目前正进行Ⅰ期临床试验用于治疗晚期实体瘤，包括乳腺癌、软组织肉瘤、结肠直肠癌、非小细胞肺癌、胃癌、胰腺癌、肾癌和前列腺癌。SU101和SU5416只能静脉给药，而SU6668既可静脉给药也可口服给药。
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2.3.2抗VEGF抗体是由美国国立癌症研究所(NCI)和Genentech公司联合研制开发的一种单克隆抗体，静脉给药。目前正进行的临床试验有：Ⅰ期治疗复发或晚期实体瘤，主要在荷兰、瑞典和英国进行；Ⅱ期治疗转移性肾癌。
另外值得注意的还有INF-alpha，它可抑制bFGF和VEGF的产生。目前正进行Ⅱ/Ⅲ期临床试验。
2.4抑制内皮特异性结合素信号传导的药物此类药物主要是由德国Merck公司研制开发的一种小分子药物EMD121974，可阻断在内皮细胞表面的结合素的信号传导[11]。目前正进行Ⅰ期临床试验用于治疗晚期转移性肿瘤。
2.5具有非特异性作用机制的药物
2.5.1CAI即carboxyamidotriazole(NSC60-9974)由美国NCI研制开发，为钙内流抑制剂[12]，可口服给药。目前正进行的临床试验有：Ⅰ期与紫杉醇合用治疗晚期实体瘤或淋巴瘤；Ⅱ期治疗卵巢癌。
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2.5.2白细胞介素-12(IL-12)由美国GeneticsInstitute研制开发。IL-12可上调INF-gamma和IP-10(inducibleprotein10)[15]。目前正进行的临床试验有：Ⅰ/Ⅱ期皮下注射用于治疗Kaposi氏肉瘤；Ⅰ/Ⅱ期瘤内注射IL-2基因用于治疗复发或晚期头颈部肿瘤。
2.5.3IM862由美国Cytran公司研制开发，作用机制仍不清楚。可滴鼻给药。目前正进行的临床试验有：Ⅰ期治疗复发的卵巢癌；Ⅲ期随机、双盲、安慰剂对照试验用于治疗kaposi氏肉瘤。
以上介绍并未包括所有已进入临床试验的血管生成抑制剂，其它已进入临床试验的药物还有苏拉明(suramin)、低分子量肝素(LMWH,dalteparin)、CT-2584等，也值得我们关注。
3与细胞毒化疗药物的比较
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血管生成抑制剂主要作用于分裂的内皮细胞，而细胞毒化疗药物则主要作用于肿瘤细胞，因此两者存在着许多不同之处。细胞毒药物除了作用于肿瘤细胞外，还常常影响到分裂增殖比较旺盛的正常组织细胞，因此，在治疗过程中常见骨髓抑制、胃肠反应和脱发等不良反应。而血管生成抑制剂则不太可能引起这类不良反应。抗药性的产生是细胞毒药物存在的主要问题，大多数肿瘤细胞其遗传特性不稳定，易于变异，所以很容易产生抗药细胞。因为血管生成抑制剂作用于正常内皮细胞，而正常内皮细胞的遗传特性较稳定，所以不易产生抗药性。到目前为止，长期的动物实验和早期的临床试验还未发现明显的抗药性。
血管生成抑制剂并不直接杀伤肿瘤细胞，而主要是由于阻止肿瘤的进一步发展和扩散。因此，临床试验的评价标准有别于细胞毒药物，主要评价病人的生存时间和疾病的进展状况可能更为适宜，但更有效的、合理的临床研究评价标准仍有待进一步探讨。
血管生成抑制剂为肿瘤的预防和治疗提供了一种崭新的途径，但其安全性和有效性仍有待大量的临床研究来评价。有研究表明某些细胞毒药物也具有一定的抑制肿瘤诱发血管增生的作用[14]。抗血管增生的治疗和直接作用于肿瘤细胞的治疗联合应用可能更为有效[15，16]，因为每种疗法作用于不同的细胞靶点。这种联合应用的临床试验研究正在进行之中。
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顾斌，男，34岁，医学博士，主要从事肿瘤药理学和临床药理学研究。原工作单位：北京海淀区北太平路医院临床药理科。E-mail:bingu@iro.es。
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2000-05-15收稿, http://www.100md.com