新药临床试验设计中的若干问题
作者：苏炳华
单位：苏炳华(上海第二医科大学生物统计学教研室，上海 200025)
关键词：
中国临床药理学与治疗学000337
中图分类号 R195.1
1新药临床试验管理规范
1.1受试者权益安全性保障(即伦理性)
1.临床试验必须获得国家药品监督管理局的批准
2.为确保受试者的权益，并为之提供公众保证。必须经伦理委员会批准
3.中国GCP规定参加临床试验的研究单位必须是国家药品临床研究基地
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4.中国GCP规定，负责临床试验的研究者(investigator)必须具备的条件
5.我国GCP规定，申办者(sponsor)应与研究者共同迅速研究所发生的严重不良事件
6.知情同意书(informedconsentform)
7.双盲试验中的应急信件
1.2临床试验过程规范(即科学性)过程规范为：方案设计-组织-实施-监查-稽查-记录-分析总结和报告
1.试验方案：(1)临床试验的题目和立题理由；(2)试验目的和目标，试验的背景；(3)进行试验的场所，申办者的姓名和地址,试验研究者的姓名、资格和地址；(4)试验设计；(5)受试者的入选标准和排除标准；(6)根据统计学原理计算要达到试验预期目的所需的病例数；(7)根据药效学与药代动力学研究的结果及量效关系制定试验用药品和对照药的给药途径、剂量、给药次数、疗效和有关合并用药的规定；(8)拟进行临床和试验室检查项目、测定的次数和药代动力学分析等；(9)试验用药；(10)临床观察、随访步骤和保证受试者依从性的措施；(11)中止和停止临床试验的标准，结束临床试验的规定；(12)规定的疗效评定标准；(13)受试者的编码、治疗报告表、随机数字表及病例报告
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表的保存手续；(14)不良事件的记录要求和严重不良事件的报告方法，处理并发症的措施以及随访的方式和时间；(15)试验密码的建立和保存，紧急情况下何人破盲和破盲方法的规定；(16)评价试验结果采用的方法和必要时从总结报告中剔除病例的依据；(17)数据处理与记录存档的规定；(18)临床试验的质量控制与质量保证；(19)临床试验预期的进度和完成日期；(20)试验结束后的医疗措施；(21)各方承担的职责和论文发表等规定；(22)参考文献。
试验方案是临床试验的极其重要的文件，必须在临床试验开始前予以完善确定。它至少有两个用途：(1)它是科学的设计；(2)它是操作手册。
2.组织和实施
3.监查和稽查
4.记录、分析总结和报告
2多中心临床试验
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2.1多中心临床试验的优点与存在的问题
1.优点：(1)收集病例快，病例多，试验规模大，完成临床试验时间短；(2)由于涉及多个中心的医务人员和病人，所获结论就有比较广泛的意义，减少偏性(bias)，适用面广，可信度大；(3)通过多中心研究者的合作，能集思广益，提高了试验设计，试验的执行和结果的解释水平。
2.应注意的几个问题：(1)由于多中心试验的研究计划、管理、试验的执行都比单中心试验复杂，要求多中心试验各分中心应充分合作；(2)多中心试验涉及研究人员和设备都较多，因此费用亦较大；(3)为保证所有的分中心都必须遵循研究计划的规定，在研究计划的执行前，执行中分阶段定期交换信息，统一步调；(4)对于各分中心的测量仪器，病例报告表(casereportform)，临床观察数据记录，量表中各项含义，观察值单位等需进行质量控制，对于分中心工作人员事先应充分培训,疗程较长的试验，试验中期还需增加培训，以维护各中心的一致性，必要时应作中期分析；(5)收集数据的表格必须统一，量化的含义明确，便于汇总，统计分析,而且还要调动每个分中心人员的工作责任和工作热情；(6)对于病人的剔选标准，各分中心工作人员必须有统一的理解。一般地说中心数目越多问题也越多，就需要在研究计划制定时更为周密细致。
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2.2多中心临床试验的计划与组织
1.多中心临床试验的计划：(1)研究方案;(2)病例报告表;(3)统计分析计划书。
2.多中心临床试验的组织：
2.3多中心临床试验的质量控制
为保证多中心试验的质量还应注意下列方面：
1.操作人员的培训
2.试验组与对照组应由相同人员操作
3.不符合标准的病人应及时剔除
4.符合标准的病人与入组试验的比例
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5.病人的依从性
6.退出治疗的病人
7.缺失数据应尽量减少，以保证统计分析的质量
8.一致性检验(consistencytest)
9.各个中心的实验室检查，必须保持单位一致。
2.4统计模型所谓模型是指在某些理论和假设的基础上，对实际研究对象的一些主要因素(或指标，或基本量)的相互关系作出的描述。如果属于物理方面的描述，则称为物理模型；属于抽象的符号公式，则称为数学模型；如根据统计理论进行的描述称为统计模型。在多中心试验资料的统计分析中使用的是统计模型，在研究计划中需写明使用的是何种统计模型。多中心临床试验的统计模型中需考虑到中心的效应。
3双盲临床试验
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新药的临床试验目的是确定研究药物的疗效和安全性。从试验设计角度来看，干扰作出正确评价的最大敌人是偏倚(bias)，它可能来自于研究者，受试者对研究药物的信赖程度，或者受试者对研究者的信任程度。当一个研究者知道受试者所接受的是试验药时，他可能有意，无意地对受试者的治疗情况倍加关心，如增加检查的频度，甚至护理人员也会格外关心该受试者，他们的过于关心又可能会影响到受试者的态度。在填写病例报告表(CRF表)上某些受主观因素影响较大的指标值时也会先入为主。研究者对受试者的启发，暗示，会不知不觉地改变观察记录。当受试者知道自己所用的是何种药物后，也会产生各种心理影响。妨碍或干扰受试者与研究者在临床研究上的配合，造成偏倚。
避免偏倚的两个重要设计技巧是双盲法和随机化。
3.1什么是双盲临床试验双盲临床试验系指临床试验中受试者，研究者，参与疗效和安全性评价的医务人员，监查员，数据管理人员，统计分析人员都不知道治疗分配程序，即哪一个病例分入哪一个组别。
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3.2双盲临床试验的实施双盲临床试验的盲法应自始至终地贯串于整个试验之中，从病人入组，研究者对病人的观察治疗，登录病例报告表，研究人员对病人疗效和安全性的评价，监查员的检查，数据的录入计算机和管理，直至统计分析都需保持盲态。在统计分析结束后才能在监视下揭盲。
1.处理编码的产生
2.药品准备
3.标签与药盒准备
4.应急信件的准备：(1)信封；(2)信纸
5.药物分配编盲的实施：(1)药品检验部门的抽样：内容有①外观——形状，大小，颜色等是否一样；②鉴别——鉴别两者的真伪；③检查—崩介度，重量等两者有无差异；④含量测定—是否含有有效成份等。(2)按处理编盲对药物进行包装；(3)应急信件；(4)中心受试者药物编号的确定。
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6.盲底的保存
7.揭盲的规定
8.紧急情况个别病例的揭盲规定
9.双盲试验终止和失效的规定
10.处理编码和药品分装的报告文件
11.包装好的药盒的分发
3.3双盲临床试验的进一步讨论
1.编码计划的补充量：(1)多编一些试验用药号；(2)在每一个用药编号中多放置20%的药物用量。
2.编码中的分层分段随机化
3.安慰剂的药检：对照药品一般分成两大类：(1)阳性对照药；(2)阴性对照药即安慰剂。
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4.双模拟技巧
5.剂型改变
6.胶囊技巧
这里所遇到的主要问题是：①药片放入胶囊后可能会改变药代动力学之参数；②告诫受试者，研究者或参与试验的医务人员不可以打开胶囊，探视所含的内容。
7.基础治疗技巧
8.临床检验结果的管理
9.双盲试验中一些不必要的顾虑：(1)有的研究者认为双盲试验中不让研究者知道受试者服用何种药物是对研究者的不信任，这是不正确的想法；(2)有的人认为双盲试验是不符合伦理，道德的；(3)有的参加双盲临床试验的医务人员出于好奇心，常会有意，无意地猜测受试者接受的是何种药物。
10.双盲试验中的监查员
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4数据管理
新药的临床试验必须规范化，其最基础的工作是保证新药研究原始试验资料和档案的真实、科学、规范和完整，数据管理的目的是将得自受试者的数据迅速、完整、无误地纳入报告。
数据管理的规范执行。包括根据试验方案所制定的病例报告表，研究者是数据填写的第一执行者，监查员需核实研究者填写的数据的真实，有依据。数据管理员保证将CFR表数据完整真实的录入计算机，生物统计学家对数据的逻辑合理进行检查，并对数据锁定直至作出统计分析,写出统计分析报告，协助主要研究者完成试验总结的统计学部分。药品监督管理部门工作人员对数据进行视察。
4.1研究者填写病例报告表研究者的职责之一是将受试者在试验中的有关资料正确无误地写入预先按试验要求设计的病例报告表中。记录者应在病例报告表上签名，病例报告表是临床试验中临床资料的记录方式，它是原始资料，不能更改。如果确实填错，需要更正时，不得改变原始记录，要保持原始记录清晰可见，再采用附加叙述，并说明理由，由作出更改的研究者签名，注明日期。不允许用刀刮去或用改正液涂去原始记录。
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临床试验中各种实验数据均应记录在病例报告表中，如果能将检验结果的原始报告粘贴在病例报告表中则更好。对于显著偏离正常值范围的检验指标应该加以核实，最好能复查，最后由研究者作必要的说明。复制病例报告表副本时不能对原始记录作任何改动。
已经完成的病例报告表应填写完成病例表以便查对，该表一式三份。形式如表1。
4.2监查员对病例报告表的监查监查员是申办者与研究者之间的主要联系人，其职责之一是保证临床试验中试验记录与报告的数据准确，完整无误，保证试验遵循已批准的试验方案。
表1完成病例表(completecaseform)
所以监查员在临床试验进行过程中要定期地去各个试验中心，监查病例报告表的填写情况，确认所有的数据记录，报告正确完整，与原始资料一致，所有错误或遗漏均已改正或注明，经研究者签名，注明日期。每一受试者的剂量改变，治疗变更，合并用药，失访检查遗漏，缺失(missing)均应确认并记录。确认所有不良事件均应记录在案,严重不良事件在规定时间内作出报告，并记录在案。
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4.3数据管理员的职责对于各个临床试验中心完成的病例报告表，监查员应及时的送至数据管理员处，数据管理员再及时的输入计算机的数据库中。国外的一些临床试验对于上述的两个“及时”，规定了不多于几个工作日。限于国内的实际情况,我们建议规定为“及时”。
⒈数据库：数据库管理员应该在第一份病例报告表送达前准备好数据库，数据库需要保密性强，可靠。在第一份病例报告表到达后对数据库试运行，在运行过程中作进一步必要的完善。在大批病例报告表到达后，以便数据库能正式运行。
所以监查员应该在第一份病例报告表完成后及时送交数据管理员，保证数据管理员有充分的时间试用修改，完善数据库。数据库内容的任何改变应将老版本记入盘片，妥善保存备查。
2.CRF表的进一步检查：数据管理员，对数据进行范围检查，日期，入组标准，排除标准，脱落，缺失值等进一步检查，当发生疑问时，可填写疑问表返回监查员，通知研究者作出回答，研究者的回答应填入疑问表，由监查员交回数据管理员。疑问表是临床试验的一种文件，应妥善保存，如果能用一式三份的复写本形式，更加合适。疑问表内容包括临床试验日期、题目、分中心、病例编号、受试者姓名等，其主要内容为数据管理员或监查员所提出的问题及研究者对此问题的回答。填写疑问表的人员必须签名，疑问表能保证病例报告表的修改，数据库的修改都查有实据，避免了数据被人为，任意修改之可能。
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表2疑问表(queryform)
3.双份输入：对于完成的病例报告表，必须使用双份输入方式，输入计算机数据库中，即由两个输入员，独立地，分别将病例报告表输入数据库中，再用软件包将两份独立的数据文件进行逐项对比，如果发现不一致，就由输入员对照原始的病例报告表，找出原因，作出修改。双份输入能基本保证数据库的数据与病例报告表上数据的完全一致。
4.人工核查：对于试验方案中所规定的主要变量(指标)必要时可进行人工核对。即将双份输入后已被判断两份输入完全一致的主要变量，输出计算机，再与病例报告表中的数据进行人工核对。这就进一步保证了数据库中的数据与病例报告表上数据的完全一致。
5.计算机核对：计算机核对是指由数据管理员或生物统计学家使用编制好的程序对数据库中的数据作进一步的检查与核对。注重于入组，排除标准，访视日期，脱落(dropout)，违背设计方案，不良事件，不良反应等等。
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为了对数据库进行质量控制还可以从全部病例中随机抽取一部份，随机抽取的样本大小为5%的病例数，当全部病例数不足100例时，至少应随机抽取5份病例。对于随机抽得的病例中所有参数将病例报告表中的数据与数据库中的数据进行人工比较。如果10000个数据中发现15个以上的错误。表明应对数据库中的全部数据进行人工比较。
4.4统计分析
1.统计分析计划：统计分析计划是由生物统计学家配合主要研究者写就的，其初稿的书写是在研究方案和病例报告表完成，正式临床试验开始时，统计分析计划是比设计方案中统计分析部分所规定的更为详细的统计分析执行步骤，还包括表达统计分析结果的空白的统计表格或图形。随着临床试验的进行，统计分析计划可不断的修改完善，但其正式执行版本应在盲态审核，数据锁定前定稿。
2.盲态审核：盲态审核(blindreview)是指最后一个病例报告表输入数据库以后，直到第一次揭盲之前，对数据库内数据进行的核对和评价。通常是由主要研究者，生物统计学家，数据管理员和申办者共同进行的，必要时有药品监督管理部门工作人员的视察。
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盲态审核的内容包括对统计分析计划书的修改和确认；对研究方案中主要内容的确认，如果欲作出修改，应以文件形式写入修改方案；对全部入组病例的确认；和全部数据的确认，(包括脱落病例，主要疗效，安全性数据等)盲态审核后数据将予以锁定。
3.数据锁定和第一次揭盲：在盲态审核后，对数据进行锁定，数据锁定之时，也就是统计分析计划正式版本定稿之时。锁定后，统计分析计划与数据不允许再作修改。这时由保存双盲临床试验盲底的药品监督管理部门的工作人员作第一次揭盲，即将每位受试者所分配的组别按A、B两组列出，但不标明A、B中A代表试验组还是对照组。
宣布A、B中那一个为试验组称为第二次揭盲，是由保存盲底的药品监督管理部门工作人员在统计分析完成和临床试验总结报告完成后实施的。
4.5药品监督管理部门的视察按我国GCP的规定，药品监督管理部门可委托稽查(audit)人员对临床试验进行系统性检查，以判定试验的执行是否与试验方案相符，报告的数据是否与各临床参加单位的记录一致，即病例报告表或记录的数据是否与病案或其他原始记录相同。药品监督管理部门应对临床试验执行情况进行视察(inspection)，可以对参加临床试验各个中心所有资料和文件进行视察。
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根据上述规定在数据管理中，药品监督管理部门工作人员应进行稽查或视察。他们可以检查整个双盲试验的盲态，保存盲底，对数据流向的每一环节，如原始病历，检验报告，病例报告表上的数据，监查员的工作，数据管理员的工作进行视察，并直接参加盲态核查和揭盲工作。我们曾在一个临床试验工作中，药品监督管理部门工作人员与研究者、生物统计学家、监查员密切合作，在药监管人员的视察下完成了整个试验，其好处是：①临床试验的质量得到了保证；②国家药品监督管理领导能洞悉临床试验中所发生的一切，做到下情上达；③临床试验各中心所遇到的各种困难或问题能及时得到上级的指示，及时解决。做到上级指示能被迅速执行。
5病例报告表
正如前述，多中心临床试验的所有研究者是由①试验方案；②病例报告表；③统计分析计划；三个文件联系在一起的，所有的参加者都忠实地执行这三个文件。
5.1病例报告表的设计原则
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1.选择合适的项目：(1)研究方案中所规定的项目；(2)统计分析，总结报告中所需要的项目；(3)向国家药品监督管理局申报资料中所需项目；(4)原始资料中所摘取的登入CRF表中的项目必须能反映研究者的临床试验工作，不要丢失研究方案中有用的信息。
2.参照一个标准模式
3.问题清晰、明了
4.量化
5.次序合乎逻辑
6.有助于记忆
5.2病例报告表的标准模式
1.标题页
2.填表注意事项
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3.研究流程表
4.治疗前记录(第0天)
5.入选标准和排除标准的核对
6.用药记录
7.不良事件
8.严重不良事件
9.各次随访，按时间次序安排独立的表格设计，在CRF表上记录
10.在研究结束页上，需说明结束日期，受试者是否完成整个试验，如果未完成，应注明原因
11.研究者的签名页
6临床试验中对照组的选择
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6.1设立对照组的必要性比较研究是临床试验的重要方法，为了说明一个新药的疗效和安全性，必须有供比较的对照组。
6.2对照组的类型临床试验中的对照组设置有下列五种类型，即安慰剂对照、空白对照、剂量对照、阳性药物对照和外部对照。对照可以是平行、交叉，可以是盲法或非盲，可以是一个对照也可以是多个对照组。
6.3安慰剂对照安慰剂是一种伪药物(dummymedication)，其外观如剂型、大小、颜色、重量、气味、口味等都与试验药尽可能保持一致，但不含有试验药物的有效成份。安慰剂对照的优点为：(1)安慰剂对照能够最大限度地减少受试者和研究者的主观期望效应(expectanteffect)和偏倚；(2)能够直接量度试验药物和安慰剂之间的疗效和安全性上的差异，从而以较小的样本给予试验药物合适的结论。缺点：(1)主要在于伦理性方面;(2)受试者或者研究者常常因为会延误病情，造成脱落。
6.4空白对照空白对照适用情况主要有：(1)由于处理手段非常特殊，安慰剂盲法试验无法执行，或者执行起来极为困难;(2)试验药的不良反应是非常特殊，以至于无法使研究者处于盲态。
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6.5剂量-反应对照包括零剂量组的好处为：(1)当所有的剂量组都有相同疗效时，不能断定它们是同为有效还是同为无效，借助于与安慰剂组的比较就能回答这一问题;(2)安慰剂组会给出效应绝对大小的估计值，即使当各剂量组样本量不大时，这个估计值虽不精确但非常有用;(3)一般地说药物与安慰剂疗效的差别会大于剂量组内部的差别，所以就可能以一个较小的样本提供更多信息。剂量对照的优点：(1)如果剂量-反应对照试验是盲法的,它需要不同的剂量组的用药保持看上去是相同的，这时就具备双盲试验所有好处;(2)当剂量-反应呈现单调(monotonic)关系，使用剂量-反应对照最能提供有关信息，及最优剂量或其范围;(3)剂量-反应对照在研究药物的疗效和安全性方面比安慰剂对照更符合伦理性。
缺点是：(1)试验有可能在一个大的剂量组出现太大的毒性;(2)当剂量-反应呈现正相关，但任何两个剂量组间差异均无统计学意义时，就回答不了最优剂量及其范围;(3)在有效剂量不太明确的临床试验中设计多个剂量对照，有可能使一些受试者归入疗效较差甚至无效的剂量组，这就造成了伦理性问题;(4)从反映试验药物的疗效来看剂量-反应对照的效率不及安慰剂对照，但是有时只有剂量-反应对照才能提供更多的信息。
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6.6阳性药物对照阳性药物对照的优点为：(1)符合伦理性，易取得受试者知情同意书，设计简单易操作；(2)如果结果表明试验药物优于阳性对照药物，那么基于关于阳性对照药物的疗效和安全性的认识，更能肯定试验药物的疗效和安全性。主要缺点是如果采用非优于或等效性检验，由于试验药物与阳性对照药物之间的疗效差别很小，所以为达到同样的试验效能(power)需要较大的样本，才能检出两药之间的差异；如果使用的安慰剂对照
又不存在伦理问题时，就有可能以较小的样本获取试验药物的疗效和安全性信息。
6.7外部对照(externalcontrol)
6.8讨论
1.三手试验(three-armstudy)
2.标准治疗加安慰剂的试验(placebo-stand-ardstudy)
3.add-on研究(add-onstudy)，即加载研究
苏炳华，男，教授，中国药审委员会生物统计专业委员会主任委员。
2000-07-07收稿, http://www.100md.com
单位：苏炳华(上海第二医科大学生物统计学教研室，上海 200025)
关键词：
中国临床药理学与治疗学000337
中图分类号 R195.1
1新药临床试验管理规范
1.1受试者权益安全性保障(即伦理性)
1.临床试验必须获得国家药品监督管理局的批准
2.为确保受试者的权益，并为之提供公众保证。必须经伦理委员会批准
3.中国GCP规定参加临床试验的研究单位必须是国家药品临床研究基地
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4.中国GCP规定，负责临床试验的研究者(investigator)必须具备的条件
5.我国GCP规定，申办者(sponsor)应与研究者共同迅速研究所发生的严重不良事件
6.知情同意书(informedconsentform)
7.双盲试验中的应急信件
1.2临床试验过程规范(即科学性)过程规范为：方案设计-组织-实施-监查-稽查-记录-分析总结和报告
1.试验方案：(1)临床试验的题目和立题理由；(2)试验目的和目标，试验的背景；(3)进行试验的场所，申办者的姓名和地址,试验研究者的姓名、资格和地址；(4)试验设计；(5)受试者的入选标准和排除标准；(6)根据统计学原理计算要达到试验预期目的所需的病例数；(7)根据药效学与药代动力学研究的结果及量效关系制定试验用药品和对照药的给药途径、剂量、给药次数、疗效和有关合并用药的规定；(8)拟进行临床和试验室检查项目、测定的次数和药代动力学分析等；(9)试验用药；(10)临床观察、随访步骤和保证受试者依从性的措施；(11)中止和停止临床试验的标准，结束临床试验的规定；(12)规定的疗效评定标准；(13)受试者的编码、治疗报告表、随机数字表及病例报告
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表的保存手续；(14)不良事件的记录要求和严重不良事件的报告方法，处理并发症的措施以及随访的方式和时间；(15)试验密码的建立和保存，紧急情况下何人破盲和破盲方法的规定；(16)评价试验结果采用的方法和必要时从总结报告中剔除病例的依据；(17)数据处理与记录存档的规定；(18)临床试验的质量控制与质量保证；(19)临床试验预期的进度和完成日期；(20)试验结束后的医疗措施；(21)各方承担的职责和论文发表等规定；(22)参考文献。
试验方案是临床试验的极其重要的文件，必须在临床试验开始前予以完善确定。它至少有两个用途：(1)它是科学的设计；(2)它是操作手册。
2.组织和实施
3.监查和稽查
4.记录、分析总结和报告
2多中心临床试验
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2.1多中心临床试验的优点与存在的问题
1.优点：(1)收集病例快，病例多，试验规模大，完成临床试验时间短；(2)由于涉及多个中心的医务人员和病人，所获结论就有比较广泛的意义，减少偏性(bias)，适用面广，可信度大；(3)通过多中心研究者的合作，能集思广益，提高了试验设计，试验的执行和结果的解释水平。
2.应注意的几个问题：(1)由于多中心试验的研究计划、管理、试验的执行都比单中心试验复杂，要求多中心试验各分中心应充分合作；(2)多中心试验涉及研究人员和设备都较多，因此费用亦较大；(3)为保证所有的分中心都必须遵循研究计划的规定，在研究计划的执行前，执行中分阶段定期交换信息，统一步调；(4)对于各分中心的测量仪器，病例报告表(casereportform)，临床观察数据记录，量表中各项含义，观察值单位等需进行质量控制，对于分中心工作人员事先应充分培训,疗程较长的试验，试验中期还需增加培训，以维护各中心的一致性，必要时应作中期分析；(5)收集数据的表格必须统一，量化的含义明确，便于汇总，统计分析,而且还要调动每个分中心人员的工作责任和工作热情；(6)对于病人的剔选标准，各分中心工作人员必须有统一的理解。一般地说中心数目越多问题也越多，就需要在研究计划制定时更为周密细致。
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2.2多中心临床试验的计划与组织
1.多中心临床试验的计划：(1)研究方案;(2)病例报告表;(3)统计分析计划书。
2.多中心临床试验的组织：
2.3多中心临床试验的质量控制
为保证多中心试验的质量还应注意下列方面：
1.操作人员的培训
2.试验组与对照组应由相同人员操作
3.不符合标准的病人应及时剔除
4.符合标准的病人与入组试验的比例
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5.病人的依从性
6.退出治疗的病人
7.缺失数据应尽量减少，以保证统计分析的质量
8.一致性检验(consistencytest)
9.各个中心的实验室检查，必须保持单位一致。
2.4统计模型所谓模型是指在某些理论和假设的基础上，对实际研究对象的一些主要因素(或指标，或基本量)的相互关系作出的描述。如果属于物理方面的描述，则称为物理模型；属于抽象的符号公式，则称为数学模型；如根据统计理论进行的描述称为统计模型。在多中心试验资料的统计分析中使用的是统计模型，在研究计划中需写明使用的是何种统计模型。多中心临床试验的统计模型中需考虑到中心的效应。
3双盲临床试验
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新药的临床试验目的是确定研究药物的疗效和安全性。从试验设计角度来看，干扰作出正确评价的最大敌人是偏倚(bias)，它可能来自于研究者，受试者对研究药物的信赖程度，或者受试者对研究者的信任程度。当一个研究者知道受试者所接受的是试验药时，他可能有意，无意地对受试者的治疗情况倍加关心，如增加检查的频度，甚至护理人员也会格外关心该受试者，他们的过于关心又可能会影响到受试者的态度。在填写病例报告表(CRF表)上某些受主观因素影响较大的指标值时也会先入为主。研究者对受试者的启发，暗示，会不知不觉地改变观察记录。当受试者知道自己所用的是何种药物后，也会产生各种心理影响。妨碍或干扰受试者与研究者在临床研究上的配合，造成偏倚。
避免偏倚的两个重要设计技巧是双盲法和随机化。
3.1什么是双盲临床试验双盲临床试验系指临床试验中受试者，研究者，参与疗效和安全性评价的医务人员，监查员，数据管理人员，统计分析人员都不知道治疗分配程序，即哪一个病例分入哪一个组别。
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3.2双盲临床试验的实施双盲临床试验的盲法应自始至终地贯串于整个试验之中，从病人入组，研究者对病人的观察治疗，登录病例报告表，研究人员对病人疗效和安全性的评价，监查员的检查，数据的录入计算机和管理，直至统计分析都需保持盲态。在统计分析结束后才能在监视下揭盲。
1.处理编码的产生
2.药品准备
3.标签与药盒准备
4.应急信件的准备：(1)信封；(2)信纸
5.药物分配编盲的实施：(1)药品检验部门的抽样：内容有①外观——形状，大小，颜色等是否一样；②鉴别——鉴别两者的真伪；③检查—崩介度，重量等两者有无差异；④含量测定—是否含有有效成份等。(2)按处理编盲对药物进行包装；(3)应急信件；(4)中心受试者药物编号的确定。
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6.盲底的保存
7.揭盲的规定
8.紧急情况个别病例的揭盲规定
9.双盲试验终止和失效的规定
10.处理编码和药品分装的报告文件
11.包装好的药盒的分发
3.3双盲临床试验的进一步讨论
1.编码计划的补充量：(1)多编一些试验用药号；(2)在每一个用药编号中多放置20%的药物用量。
2.编码中的分层分段随机化
3.安慰剂的药检：对照药品一般分成两大类：(1)阳性对照药；(2)阴性对照药即安慰剂。
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4.双模拟技巧
5.剂型改变
6.胶囊技巧
这里所遇到的主要问题是：①药片放入胶囊后可能会改变药代动力学之参数；②告诫受试者，研究者或参与试验的医务人员不可以打开胶囊，探视所含的内容。
7.基础治疗技巧
8.临床检验结果的管理
9.双盲试验中一些不必要的顾虑：(1)有的研究者认为双盲试验中不让研究者知道受试者服用何种药物是对研究者的不信任，这是不正确的想法；(2)有的人认为双盲试验是不符合伦理，道德的；(3)有的参加双盲临床试验的医务人员出于好奇心，常会有意，无意地猜测受试者接受的是何种药物。
10.双盲试验中的监查员
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4数据管理
新药的临床试验必须规范化，其最基础的工作是保证新药研究原始试验资料和档案的真实、科学、规范和完整，数据管理的目的是将得自受试者的数据迅速、完整、无误地纳入报告。
数据管理的规范执行。包括根据试验方案所制定的病例报告表，研究者是数据填写的第一执行者，监查员需核实研究者填写的数据的真实，有依据。数据管理员保证将CFR表数据完整真实的录入计算机，生物统计学家对数据的逻辑合理进行检查，并对数据锁定直至作出统计分析,写出统计分析报告，协助主要研究者完成试验总结的统计学部分。药品监督管理部门工作人员对数据进行视察。
4.1研究者填写病例报告表研究者的职责之一是将受试者在试验中的有关资料正确无误地写入预先按试验要求设计的病例报告表中。记录者应在病例报告表上签名，病例报告表是临床试验中临床资料的记录方式，它是原始资料，不能更改。如果确实填错，需要更正时，不得改变原始记录，要保持原始记录清晰可见，再采用附加叙述，并说明理由，由作出更改的研究者签名，注明日期。不允许用刀刮去或用改正液涂去原始记录。
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临床试验中各种实验数据均应记录在病例报告表中，如果能将检验结果的原始报告粘贴在病例报告表中则更好。对于显著偏离正常值范围的检验指标应该加以核实，最好能复查，最后由研究者作必要的说明。复制病例报告表副本时不能对原始记录作任何改动。
已经完成的病例报告表应填写完成病例表以便查对，该表一式三份。形式如表1。
4.2监查员对病例报告表的监查监查员是申办者与研究者之间的主要联系人，其职责之一是保证临床试验中试验记录与报告的数据准确，完整无误，保证试验遵循已批准的试验方案。
表1完成病例表(completecaseform)
所以监查员在临床试验进行过程中要定期地去各个试验中心，监查病例报告表的填写情况，确认所有的数据记录，报告正确完整，与原始资料一致，所有错误或遗漏均已改正或注明，经研究者签名，注明日期。每一受试者的剂量改变，治疗变更，合并用药，失访检查遗漏，缺失(missing)均应确认并记录。确认所有不良事件均应记录在案,严重不良事件在规定时间内作出报告，并记录在案。
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4.3数据管理员的职责对于各个临床试验中心完成的病例报告表，监查员应及时的送至数据管理员处，数据管理员再及时的输入计算机的数据库中。国外的一些临床试验对于上述的两个“及时”，规定了不多于几个工作日。限于国内的实际情况,我们建议规定为“及时”。
⒈数据库：数据库管理员应该在第一份病例报告表送达前准备好数据库，数据库需要保密性强，可靠。在第一份病例报告表到达后对数据库试运行，在运行过程中作进一步必要的完善。在大批病例报告表到达后，以便数据库能正式运行。
所以监查员应该在第一份病例报告表完成后及时送交数据管理员，保证数据管理员有充分的时间试用修改，完善数据库。数据库内容的任何改变应将老版本记入盘片，妥善保存备查。
2.CRF表的进一步检查：数据管理员，对数据进行范围检查，日期，入组标准，排除标准，脱落，缺失值等进一步检查，当发生疑问时，可填写疑问表返回监查员，通知研究者作出回答，研究者的回答应填入疑问表，由监查员交回数据管理员。疑问表是临床试验的一种文件，应妥善保存，如果能用一式三份的复写本形式，更加合适。疑问表内容包括临床试验日期、题目、分中心、病例编号、受试者姓名等，其主要内容为数据管理员或监查员所提出的问题及研究者对此问题的回答。填写疑问表的人员必须签名，疑问表能保证病例报告表的修改，数据库的修改都查有实据，避免了数据被人为，任意修改之可能。
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表2疑问表(queryform)
3.双份输入：对于完成的病例报告表，必须使用双份输入方式，输入计算机数据库中，即由两个输入员，独立地，分别将病例报告表输入数据库中，再用软件包将两份独立的数据文件进行逐项对比，如果发现不一致，就由输入员对照原始的病例报告表，找出原因，作出修改。双份输入能基本保证数据库的数据与病例报告表上数据的完全一致。
4.人工核查：对于试验方案中所规定的主要变量(指标)必要时可进行人工核对。即将双份输入后已被判断两份输入完全一致的主要变量，输出计算机，再与病例报告表中的数据进行人工核对。这就进一步保证了数据库中的数据与病例报告表上数据的完全一致。
5.计算机核对：计算机核对是指由数据管理员或生物统计学家使用编制好的程序对数据库中的数据作进一步的检查与核对。注重于入组，排除标准，访视日期，脱落(dropout)，违背设计方案，不良事件，不良反应等等。
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为了对数据库进行质量控制还可以从全部病例中随机抽取一部份，随机抽取的样本大小为5%的病例数，当全部病例数不足100例时，至少应随机抽取5份病例。对于随机抽得的病例中所有参数将病例报告表中的数据与数据库中的数据进行人工比较。如果10000个数据中发现15个以上的错误。表明应对数据库中的全部数据进行人工比较。
4.4统计分析
1.统计分析计划：统计分析计划是由生物统计学家配合主要研究者写就的，其初稿的书写是在研究方案和病例报告表完成，正式临床试验开始时，统计分析计划是比设计方案中统计分析部分所规定的更为详细的统计分析执行步骤，还包括表达统计分析结果的空白的统计表格或图形。随着临床试验的进行，统计分析计划可不断的修改完善，但其正式执行版本应在盲态审核，数据锁定前定稿。
2.盲态审核：盲态审核(blindreview)是指最后一个病例报告表输入数据库以后，直到第一次揭盲之前，对数据库内数据进行的核对和评价。通常是由主要研究者，生物统计学家，数据管理员和申办者共同进行的，必要时有药品监督管理部门工作人员的视察。
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盲态审核的内容包括对统计分析计划书的修改和确认；对研究方案中主要内容的确认，如果欲作出修改，应以文件形式写入修改方案；对全部入组病例的确认；和全部数据的确认，(包括脱落病例，主要疗效，安全性数据等)盲态审核后数据将予以锁定。
3.数据锁定和第一次揭盲：在盲态审核后，对数据进行锁定，数据锁定之时，也就是统计分析计划正式版本定稿之时。锁定后，统计分析计划与数据不允许再作修改。这时由保存双盲临床试验盲底的药品监督管理部门的工作人员作第一次揭盲，即将每位受试者所分配的组别按A、B两组列出，但不标明A、B中A代表试验组还是对照组。
宣布A、B中那一个为试验组称为第二次揭盲，是由保存盲底的药品监督管理部门工作人员在统计分析完成和临床试验总结报告完成后实施的。
4.5药品监督管理部门的视察按我国GCP的规定，药品监督管理部门可委托稽查(audit)人员对临床试验进行系统性检查，以判定试验的执行是否与试验方案相符，报告的数据是否与各临床参加单位的记录一致，即病例报告表或记录的数据是否与病案或其他原始记录相同。药品监督管理部门应对临床试验执行情况进行视察(inspection)，可以对参加临床试验各个中心所有资料和文件进行视察。
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根据上述规定在数据管理中，药品监督管理部门工作人员应进行稽查或视察。他们可以检查整个双盲试验的盲态，保存盲底，对数据流向的每一环节，如原始病历，检验报告，病例报告表上的数据，监查员的工作，数据管理员的工作进行视察，并直接参加盲态核查和揭盲工作。我们曾在一个临床试验工作中，药品监督管理部门工作人员与研究者、生物统计学家、监查员密切合作，在药监管人员的视察下完成了整个试验，其好处是：①临床试验的质量得到了保证；②国家药品监督管理领导能洞悉临床试验中所发生的一切，做到下情上达；③临床试验各中心所遇到的各种困难或问题能及时得到上级的指示，及时解决。做到上级指示能被迅速执行。
5病例报告表
正如前述，多中心临床试验的所有研究者是由①试验方案；②病例报告表；③统计分析计划；三个文件联系在一起的，所有的参加者都忠实地执行这三个文件。
5.1病例报告表的设计原则
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1.选择合适的项目：(1)研究方案中所规定的项目；(2)统计分析，总结报告中所需要的项目；(3)向国家药品监督管理局申报资料中所需项目；(4)原始资料中所摘取的登入CRF表中的项目必须能反映研究者的临床试验工作，不要丢失研究方案中有用的信息。
2.参照一个标准模式
3.问题清晰、明了
4.量化
5.次序合乎逻辑
6.有助于记忆
5.2病例报告表的标准模式
1.标题页
2.填表注意事项
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3.研究流程表
4.治疗前记录(第0天)
5.入选标准和排除标准的核对
6.用药记录
7.不良事件
8.严重不良事件
9.各次随访，按时间次序安排独立的表格设计，在CRF表上记录
10.在研究结束页上，需说明结束日期，受试者是否完成整个试验，如果未完成，应注明原因
11.研究者的签名页
6临床试验中对照组的选择
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6.1设立对照组的必要性比较研究是临床试验的重要方法，为了说明一个新药的疗效和安全性，必须有供比较的对照组。
6.2对照组的类型临床试验中的对照组设置有下列五种类型，即安慰剂对照、空白对照、剂量对照、阳性药物对照和外部对照。对照可以是平行、交叉，可以是盲法或非盲，可以是一个对照也可以是多个对照组。
6.3安慰剂对照安慰剂是一种伪药物(dummymedication)，其外观如剂型、大小、颜色、重量、气味、口味等都与试验药尽可能保持一致，但不含有试验药物的有效成份。安慰剂对照的优点为：(1)安慰剂对照能够最大限度地减少受试者和研究者的主观期望效应(expectanteffect)和偏倚；(2)能够直接量度试验药物和安慰剂之间的疗效和安全性上的差异，从而以较小的样本给予试验药物合适的结论。缺点：(1)主要在于伦理性方面;(2)受试者或者研究者常常因为会延误病情，造成脱落。
6.4空白对照空白对照适用情况主要有：(1)由于处理手段非常特殊，安慰剂盲法试验无法执行，或者执行起来极为困难;(2)试验药的不良反应是非常特殊，以至于无法使研究者处于盲态。
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6.5剂量-反应对照包括零剂量组的好处为：(1)当所有的剂量组都有相同疗效时，不能断定它们是同为有效还是同为无效，借助于与安慰剂组的比较就能回答这一问题;(2)安慰剂组会给出效应绝对大小的估计值，即使当各剂量组样本量不大时，这个估计值虽不精确但非常有用;(3)一般地说药物与安慰剂疗效的差别会大于剂量组内部的差别，所以就可能以一个较小的样本提供更多信息。剂量对照的优点：(1)如果剂量-反应对照试验是盲法的,它需要不同的剂量组的用药保持看上去是相同的，这时就具备双盲试验所有好处;(2)当剂量-反应呈现单调(monotonic)关系，使用剂量-反应对照最能提供有关信息，及最优剂量或其范围;(3)剂量-反应对照在研究药物的疗效和安全性方面比安慰剂对照更符合伦理性。
缺点是：(1)试验有可能在一个大的剂量组出现太大的毒性;(2)当剂量-反应呈现正相关，但任何两个剂量组间差异均无统计学意义时，就回答不了最优剂量及其范围;(3)在有效剂量不太明确的临床试验中设计多个剂量对照，有可能使一些受试者归入疗效较差甚至无效的剂量组，这就造成了伦理性问题;(4)从反映试验药物的疗效来看剂量-反应对照的效率不及安慰剂对照，但是有时只有剂量-反应对照才能提供更多的信息。
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6.6阳性药物对照阳性药物对照的优点为：(1)符合伦理性，易取得受试者知情同意书，设计简单易操作；(2)如果结果表明试验药物优于阳性对照药物，那么基于关于阳性对照药物的疗效和安全性的认识，更能肯定试验药物的疗效和安全性。主要缺点是如果采用非优于或等效性检验，由于试验药物与阳性对照药物之间的疗效差别很小，所以为达到同样的试验效能(power)需要较大的样本，才能检出两药之间的差异；如果使用的安慰剂对照
又不存在伦理问题时，就有可能以较小的样本获取试验药物的疗效和安全性信息。
6.7外部对照(externalcontrol)
6.8讨论
1.三手试验(three-armstudy)
2.标准治疗加安慰剂的试验(placebo-stand-ardstudy)
3.add-on研究(add-onstudy)，即加载研究
苏炳华，男，教授，中国药审委员会生物统计专业委员会主任委员。
2000-07-07收稿, http://www.100md.com