尼群地平固体分散物溶出度及稳定性的研究
作者：秀娟 崔福德 郭新颖 李金玺
单位：沈阳药科大学药学系，沈阳 110015
关键词：尼群地平；固体分散物；稳定性
沈阳药科大学学报000304 摘 要 采用固体分散技术制备了2种尼群地平固体分散物，体外溶出速率均有显著增加，X-射线衍射实验表明2种固体分散物均以非晶状态存在.稳定性实验表明，固体分散物Ⅰ较稳定，固体分散物Ⅱ老化现象严重.
分类号 R944.9
A Study on Preparation and Stability of the Solid Dispersions of Nitrendipine
Pang Xiujuan,Cui Fude,Guo Xinying,Li Jinxi
, 百拇医药
Department of Pharmacy,Shenyang Pharmaceutical University,Shenyang 110015
Abstract Two kinds of solid dispersions of nitrendipine were prepared.The dissolution rates of the two solid dispersions were obviously greater than that of the pure drug,but solid dispersion Ⅱ was very easy to age.When the two solid dispersions were exposed to an atmosphere of 75% relative humidity(RH) for 1 month at 40℃,the dissolution rate of solid dispersion Ⅱ reduced obviously while that of solid dispersion Ⅰ did not change.The X-ray powder diffraction analysis showed that the drug of the two solid dispersions existed as an amorphous form.
, 百拇医药
Key words nitrendipine;solid dispersion;stability
尼群地平是第二代钙拮剂，主要用于治疗高血压，特别对舒张压升高的老年性高血压效果更好.该药在水中几乎不溶，制成片剂后，体外溶出度较低，影响体内的生物利用度〔1，2〕，故提高该药的体外溶出速率对于提高生物利用度和临床疗效具有重要意义.作者采用固体分散技术制备了2种尼群地平固体分散物，体外溶出速率均有显著增加，并配合X-射线衍射技术进行了物相分析，对2种固体分散物进行了稳定性实验.
1 材料与仪器
尼群地平原料药(南京制药厂)；PVP K-30(BASF进口分装)；HPMCP HP-55(日本信越)；EUDRAGITE E100(日本信越)；HPMC 60RT15(山东肥城瑞泰精细化工有限公司)；CMC-Na(上海分装)；无水乙醇(分析纯，沈阳化学试剂厂)；人工肠液(按《中国药典》1995年版配制).
, 百拇医药
RC-4型溶出度测定仪(天津医疗器械研究所)；WFZ-800D型紫外分光光度仪(北京第二光学仪器厂)；Dmax-YA12KW旋转阳极X射线衍射仪(日本理学株式会社).
2 方法与结果
2.1 尼群地平固体分散物的制备
采用共沉淀法制备，依照“2.2.4”项下和“2.2.5”项下，将尼群地平原料药和一定比例的辅料，置于蒸发皿中，加入适量二氯甲烷，溶解，挥干溶剂，干燥，即得.
2.2 溶出度测定
2.2.1 紫外吸收光谱的测定
取尼群地平精制品、HPMCP及PVP进行紫外扫描(图1)，可见原料药在237 nm处有最大吸收，其次在356 nm处有吸收峰.HPMCP在237 nm有弱吸收，在356 nm处HPMCP及PVP均无吸收，故选择含量测定波长为356 nm.
, 百拇医药
Fig.1 UV-scanning profiles of nitrendipine and excipients
1—Nitrendipine;2—HPMCP；3—PVP
2.2.2 标准曲线的绘制
精密称取恒重的尼群地平精制品，配成1 mg/mL的无水乙醇溶液.精密吸取上述溶液1.0、1.2、1.4、1.6、1.8、2.0 mL于50 mL容量瓶中，分别加入无水乙醇至20 mL，再用人工肠液稀释至刻度，摇匀.在356 nm处测定吸收度A，用微机回归得标准曲线方程：A=0.018 6 C-0.001 38，r=0.999 9.
2.2.3 溶出度测定方法
采用浆法.转速：(100±2)r/min；温度：(37.0±0.5)℃；溶出介质：pH 6.8人工肠液900 mL.
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精密称取药物10 mg或相当于药物10 mg的固体分散物，置于装有溶出介质的杯中，定时取样，样品经0.8 μm的微孔滤膜过滤，弃去初滤液，续滤液置于干燥试管中，精密量取续滤液3.0 mL置于装有2 mL无水乙醇的试管中，以无水乙醇：溶出介质体积比(4∶6)为空白在356 nm处测A，计算累积溶出百分量.
2.2.4 固体分散物载体的选择
以HPMCP、PVP、丙烯酸树脂、CMC-Na、HPMC为载体，药物与载体重量比为1∶5制成固体分散物，测定溶出度.结果见图2，可见以HPMCP和PVP为载体的固体分散物溶出度显著提高，20 min体外溶出度是原料的8～9倍，故确定HPMCP和PVP作为固体分散物的载体.并对两种固体分散物进行进一步研究.
2.2.5 辅料用量的选择
a.以药物与HPMCP重量比为1∶3、1∶4、1∶5、1∶6制成固体分散物，测定溶出度结果见图3，可见几种配比的固体分散物溶出度差异不大，药物与HPMCP为1∶4时溶出最快，故选择此配比(固体分散物Ⅰ)进行下一步实验.
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b.以药物与PVP配比为1∶3、1∶4、1∶5、1∶6制成固体分散物，测定溶出度，结果见图4，可见PVP固体分散物溶出度随PVP量增加，溶出度不断增加.选择1∶6的配比(固体分散物Ⅱ)，进行下一步实验.
2.3 X-射线衍射实验
将原料药、固体分散物Ⅰ、固体分散物Ⅱ，进行X-射线衍射实验，结果见图5.
Fig.2 Dissolution profiles of NTD solid dispersions with different excipients
1—Eudradigs;2—HPMCP；3—PVP；4—CMC-Na；5—HPMC
, 百拇医药
Fig.3 Dissolution profiles of NTD solid dispersions with different amounts of HPMCP
1—1∶5；2—1∶4；3—1∶6；4—1∶3
Fig.4 Dissolution profiles of NTD solid dispersions with different amouts of PVP
1—1∶6；2—1∶5；3—1∶4；4—1∶3
Fig.5 X-ray diffraction patterns of nitrendipine and two solid dispersions
, http://www.100md.com
1—Solid dispersion Ⅱ；2—Solid dispersion Ⅰ；3—NTD 工作条件：CuK α靶，石墨单色器衍射单色比，高压50 kV,管流100 mA，放大倍数6，扫描速度2°/min.
2.4 平衡吸湿量的测定
将药物及尼群地平-HPMCP(1∶4)固体分散物(Ⅰ)和尼群地平-PVP(1∶6)固体分散物(Ⅱ)样品精密称重，分别放置于25℃，相对湿度(RH)为35%、55%、75%、92.5%的条件下7 d，达到吸湿平衡状态，精密称取样品重，所增加的重量即为该样品在相应湿度条件下的平衡吸湿量，结果见图6.
2.5 稳定性考察
将上述两种固体分散物放于温度40℃，相对湿度75%的条件下，放置1个月，测定溶出度，结果见图7.
, 百拇医药
Fig.6 Balance moisture-absorbing profiles of nitrendipine and solid dispersions
1—Solid dispersionⅡ；2—Solid dispersionⅠ；3—NTD
Fig.7 Dissolution profiles of two solid dispersions exposed in RH 75%，at 40℃,for 1 month
1—Solid dispersion Ⅰ；2—Solid dispersion Ⅱ
3 讨论
a.作者制备的固体分散物，经选择HPMCP及PVP均能显著增加尼群地平的体外溶出度，5 min体外溶出度是原料的8～9倍，两种固体分散物X-射线衍射图谱均没有尼群地平晶体峰，表明药物在载体中以非晶状态存在〔3〕.因药物在载体中充分分散且以非晶体状态存在，故溶出度显著提高，溶出药液为过饱和溶液，溶出曲线为过饱和曲线〔4〕.
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b.固体分散物Ⅱ是以PVP为载体的共沉淀物，该分散物虽能显著提高药物体外溶出速率，但老化现象严重，经相对湿度75%，40℃条件下存放1个月体外溶出速率明显下降，下至纯药溶出水平，其原因是PVP易吸湿，平衡吸湿量实验也证明这一点，药物遇水溶解成过饱和溶液，以结晶形式析出.溶出度下降.
c.固体分散物Ⅰ较稳定，无老化现象，经相对湿度75%，40℃放置1个月，溶出速率无明显变化，且此分散物易于粉碎，压片，结果令人满意.
参考文献
1 李力,周全，马光大.尼群地平固体分散体研制.中国医院药学杂志，1993，13(10)：454～455
2 朱哲英，毛风斐，朱家壁.尼群地平缓释片剂的研究.中国医药工业杂志，1990，21(11)：499～502
3 平其能，胡一桥，周建平,等.现代药剂学.北京：中国医药科技出版社，1998.71～72
4 逄秀娟，孙淑英，张汝华，等.尼莫地平固体分散物的研究.沈阳药科大学学报，1997，14(1)：5～10
收稿日期:1999-09-08
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单位：沈阳药科大学药学系，沈阳 110015
关键词：尼群地平；固体分散物；稳定性
沈阳药科大学学报000304 摘 要 采用固体分散技术制备了2种尼群地平固体分散物，体外溶出速率均有显著增加，X-射线衍射实验表明2种固体分散物均以非晶状态存在.稳定性实验表明，固体分散物Ⅰ较稳定，固体分散物Ⅱ老化现象严重.
分类号 R944.9
A Study on Preparation and Stability of the Solid Dispersions of Nitrendipine
Pang Xiujuan,Cui Fude,Guo Xinying,Li Jinxi
, 百拇医药
Department of Pharmacy,Shenyang Pharmaceutical University,Shenyang 110015
Abstract Two kinds of solid dispersions of nitrendipine were prepared.The dissolution rates of the two solid dispersions were obviously greater than that of the pure drug,but solid dispersion Ⅱ was very easy to age.When the two solid dispersions were exposed to an atmosphere of 75% relative humidity(RH) for 1 month at 40℃,the dissolution rate of solid dispersion Ⅱ reduced obviously while that of solid dispersion Ⅰ did not change.The X-ray powder diffraction analysis showed that the drug of the two solid dispersions existed as an amorphous form.
, 百拇医药
Key words nitrendipine;solid dispersion;stability
尼群地平是第二代钙拮剂，主要用于治疗高血压，特别对舒张压升高的老年性高血压效果更好.该药在水中几乎不溶，制成片剂后，体外溶出度较低，影响体内的生物利用度〔1，2〕，故提高该药的体外溶出速率对于提高生物利用度和临床疗效具有重要意义.作者采用固体分散技术制备了2种尼群地平固体分散物，体外溶出速率均有显著增加，并配合X-射线衍射技术进行了物相分析，对2种固体分散物进行了稳定性实验.
1 材料与仪器
尼群地平原料药(南京制药厂)；PVP K-30(BASF进口分装)；HPMCP HP-55(日本信越)；EUDRAGITE E100(日本信越)；HPMC 60RT15(山东肥城瑞泰精细化工有限公司)；CMC-Na(上海分装)；无水乙醇(分析纯，沈阳化学试剂厂)；人工肠液(按《中国药典》1995年版配制).
, 百拇医药
RC-4型溶出度测定仪(天津医疗器械研究所)；WFZ-800D型紫外分光光度仪(北京第二光学仪器厂)；Dmax-YA12KW旋转阳极X射线衍射仪(日本理学株式会社).
2 方法与结果
2.1 尼群地平固体分散物的制备
采用共沉淀法制备，依照“2.2.4”项下和“2.2.5”项下，将尼群地平原料药和一定比例的辅料，置于蒸发皿中，加入适量二氯甲烷，溶解，挥干溶剂，干燥，即得.
2.2 溶出度测定
2.2.1 紫外吸收光谱的测定
取尼群地平精制品、HPMCP及PVP进行紫外扫描(图1)，可见原料药在237 nm处有最大吸收，其次在356 nm处有吸收峰.HPMCP在237 nm有弱吸收，在356 nm处HPMCP及PVP均无吸收，故选择含量测定波长为356 nm.
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Fig.1 UV-scanning profiles of nitrendipine and excipients
1—Nitrendipine;2—HPMCP；3—PVP
2.2.2 标准曲线的绘制
精密称取恒重的尼群地平精制品，配成1 mg/mL的无水乙醇溶液.精密吸取上述溶液1.0、1.2、1.4、1.6、1.8、2.0 mL于50 mL容量瓶中，分别加入无水乙醇至20 mL，再用人工肠液稀释至刻度，摇匀.在356 nm处测定吸收度A，用微机回归得标准曲线方程：A=0.018 6 C-0.001 38，r=0.999 9.
2.2.3 溶出度测定方法
采用浆法.转速：(100±2)r/min；温度：(37.0±0.5)℃；溶出介质：pH 6.8人工肠液900 mL.
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精密称取药物10 mg或相当于药物10 mg的固体分散物，置于装有溶出介质的杯中，定时取样，样品经0.8 μm的微孔滤膜过滤，弃去初滤液，续滤液置于干燥试管中，精密量取续滤液3.0 mL置于装有2 mL无水乙醇的试管中，以无水乙醇：溶出介质体积比(4∶6)为空白在356 nm处测A，计算累积溶出百分量.
2.2.4 固体分散物载体的选择
以HPMCP、PVP、丙烯酸树脂、CMC-Na、HPMC为载体，药物与载体重量比为1∶5制成固体分散物，测定溶出度.结果见图2，可见以HPMCP和PVP为载体的固体分散物溶出度显著提高，20 min体外溶出度是原料的8～9倍，故确定HPMCP和PVP作为固体分散物的载体.并对两种固体分散物进行进一步研究.
2.2.5 辅料用量的选择
a.以药物与HPMCP重量比为1∶3、1∶4、1∶5、1∶6制成固体分散物，测定溶出度结果见图3，可见几种配比的固体分散物溶出度差异不大，药物与HPMCP为1∶4时溶出最快，故选择此配比(固体分散物Ⅰ)进行下一步实验.
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b.以药物与PVP配比为1∶3、1∶4、1∶5、1∶6制成固体分散物，测定溶出度，结果见图4，可见PVP固体分散物溶出度随PVP量增加，溶出度不断增加.选择1∶6的配比(固体分散物Ⅱ)，进行下一步实验.
2.3 X-射线衍射实验
将原料药、固体分散物Ⅰ、固体分散物Ⅱ，进行X-射线衍射实验，结果见图5.
Fig.2 Dissolution profiles of NTD solid dispersions with different excipients
1—Eudradigs;2—HPMCP；3—PVP；4—CMC-Na；5—HPMC
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Fig.3 Dissolution profiles of NTD solid dispersions with different amounts of HPMCP
1—1∶5；2—1∶4；3—1∶6；4—1∶3
Fig.4 Dissolution profiles of NTD solid dispersions with different amouts of PVP
1—1∶6；2—1∶5；3—1∶4；4—1∶3
Fig.5 X-ray diffraction patterns of nitrendipine and two solid dispersions
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1—Solid dispersion Ⅱ；2—Solid dispersion Ⅰ；3—NTD 工作条件：CuK α靶，石墨单色器衍射单色比，高压50 kV,管流100 mA，放大倍数6，扫描速度2°/min.
2.4 平衡吸湿量的测定
将药物及尼群地平-HPMCP(1∶4)固体分散物(Ⅰ)和尼群地平-PVP(1∶6)固体分散物(Ⅱ)样品精密称重，分别放置于25℃，相对湿度(RH)为35%、55%、75%、92.5%的条件下7 d，达到吸湿平衡状态，精密称取样品重，所增加的重量即为该样品在相应湿度条件下的平衡吸湿量，结果见图6.
2.5 稳定性考察
将上述两种固体分散物放于温度40℃，相对湿度75%的条件下，放置1个月，测定溶出度，结果见图7.
, 百拇医药
Fig.6 Balance moisture-absorbing profiles of nitrendipine and solid dispersions
1—Solid dispersionⅡ；2—Solid dispersionⅠ；3—NTD
Fig.7 Dissolution profiles of two solid dispersions exposed in RH 75%，at 40℃,for 1 month
1—Solid dispersion Ⅰ；2—Solid dispersion Ⅱ
3 讨论
a.作者制备的固体分散物，经选择HPMCP及PVP均能显著增加尼群地平的体外溶出度，5 min体外溶出度是原料的8～9倍，两种固体分散物X-射线衍射图谱均没有尼群地平晶体峰，表明药物在载体中以非晶状态存在〔3〕.因药物在载体中充分分散且以非晶体状态存在，故溶出度显著提高，溶出药液为过饱和溶液，溶出曲线为过饱和曲线〔4〕.
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b.固体分散物Ⅱ是以PVP为载体的共沉淀物，该分散物虽能显著提高药物体外溶出速率，但老化现象严重，经相对湿度75%，40℃条件下存放1个月体外溶出速率明显下降，下至纯药溶出水平，其原因是PVP易吸湿，平衡吸湿量实验也证明这一点，药物遇水溶解成过饱和溶液，以结晶形式析出.溶出度下降.
c.固体分散物Ⅰ较稳定，无老化现象，经相对湿度75%，40℃放置1个月，溶出速率无明显变化，且此分散物易于粉碎，压片，结果令人满意.
参考文献
1 李力,周全，马光大.尼群地平固体分散体研制.中国医院药学杂志，1993，13(10)：454～455
2 朱哲英，毛风斐，朱家壁.尼群地平缓释片剂的研究.中国医药工业杂志，1990，21(11)：499～502
3 平其能，胡一桥，周建平,等.现代药剂学.北京：中国医药科技出版社，1998.71～72
4 逄秀娟，孙淑英，张汝华，等.尼莫地平固体分散物的研究.沈阳药科大学学报，1997，14(1)：5～10
收稿日期:1999-09-08
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