霍奇金淋巴瘤的研究进展
作者：廖新波 庄恒国
单位：(广东省人民医院病理科510080)
关键词：
广东医学000345 近年来由于免疫组化技术应用和新的分子生物学研究，认识到霍奇金病(Hodgkin's disease, HD)的瘤细胞R-S细胞实际上来源于淋巴细胞，把霍奇金病更名为霍奇金淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma, HL)[1]。同时认识到R-S细胞与EBV关系以及新的临床病理学类型。尤为重要的是新分类的提出。下面简单介绍这方面进展。
1 分类
1.1 分类比较[2，3] 详见表1。
表1 霍奇金淋巴瘤分类比较 Rye分类
, http://www.100md.com
(1966年)
REAL分类
(1994年)
WHO分类草案
(1997年)
淋巴细胞为主型
淋巴细胞为主型
结节性淋巴细胞为主型
富于淋巴细胞的
富于淋巴细胞的经典
经典霍奇金病
霍奇金淋巴瘤
, 百拇医药
结节硬化型
结节硬化型
结节硬化型
混合细胞型
混合细胞型
混合细胞型
淋巴细胞消减型
淋巴细胞消减型
具有霍奇金病和大
细胞间变性淋巴瘤
特点的恶性淋巴瘤
1.2 WHO霍奇金淋巴瘤分类(1997)[3] 这一分类特征：①把霍奇金病更名为霍奇金淋巴瘤。②把霍奇金淋巴瘤分为两个类型：结节性淋巴细胞为主型及经典型，后者包括4个亚型。③取消淋巴细胞消减型，以具有霍奇金淋巴瘤及大细胞间变性淋巴瘤特征的恶性淋巴瘤代之。见表2。表2 WHO分类 结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤+/-弥漫区域
, http://www.100md.com
经典型霍奇金淋巴瘤
结节硬化型(Ⅰ/Ⅱ级)
经典霍奇金淋巴瘤，富于淋巴细胞
混合细胞型
恶性淋巴瘤伴有霍奇金淋巴瘤和大细胞间变性淋巴瘤特点
2 免疫表型特征[4，5]
2.1 结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤(nodular lymphocyte predominance, N-LP) 瘤细胞呈全B细胞标记(CD19，CD20，CD22，)+，CD79a+/-(30%)，CDw75+,EMA+/-(70%),CD15(-),CD30-/+(10%),CD45+,J链+/-(60%),Vimentin -。T相关抗原全阴性(CD2，3，5，7)。
, 百拇医药
背景细胞：小淋巴细胞CD20+，CD57+>TIA-1+细胞。
2.2 经典的霍奇金淋巴瘤(Classical Hodgkin's lymphoma) 瘤细胞呈CD15+(84%+)，CD30+(98.4%)，CD20-/+(21.9%+),J链-，EMA-/+(12.9%),Vimentin+。不表达T相关抗原。
背景细胞：小淋巴细胞呈TIA-1+数量多。CD57+，CD20+少，TIA-1+/CD57+升高，LMP+/-(52%)。
3 临床病理学特征[2～7]
3.1 结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤
3.1.1 临床特征 文献上称副肉芽肿(Paragranuloma)。可发生于任何年龄，但成人比儿童多见。男多于女，常累及外周淋巴结，不累及纵隔。病程隐匿，发展缓慢，诊断时病变局限。但复发似乎多见，可发展为大B细胞性淋巴瘤。
, http://www.100md.com
3.1.2 形态学特征 淋巴结的结构部分或完全消失，肿瘤呈结节性生长类型，伴有或没有弥漫区域。结节内主要为小B淋巴细胞，伴有或不伴有上皮样组织细胞灶，而浆细胞、嗜酸性白细胞以及中性白细胞罕见。瘤细胞主要为L&H细胞或称“爆米花细胞”，大细胞，胞浆少，核大，泡状多叶核，核仁小，散在或聚集，多少不等，难以找到诊断性R-S细胞。纤维化少见。
3.2 经典型霍奇金淋巴瘤
3.2.1 结节硬化型(nodular sclerosis,NS)
3.2.1.1 临床特征 欧美较多见，而我国少。常见于青少年，但也可发生于任何年龄。女性等同或多于男性。多累及纵隔，发展缓慢，预后较好。可治愈。
3.2.1.2 形态学特征 受累淋巴结被膜增厚，由此廷伸的纤维束将淋巴结分割为大小不一的结节。纤维束可以很宽，胶原化弥漫区域也常见。瘤细胞主要为陷窝细胞(Lacunar cell)，瘤细胞大(40～50 μm)，胞浆丰富而空亮，核多叶皱折，核仁较诊断性R-S细胞小，散在或聚集结节中央部，数量多少不一。诊断性R-S细胞也存在，但少见。背景细胞主要是数量不一淋巴细胞、嗜酸性白细胞、中性白细胞、组织细胞和浆细胞。淋巴细胞减少或出现众多怪异R-S细胞，或瘤细胞成片增生的病例称为NSⅡ级，余为NSⅠ级。诊断NS标准：诊断性R-S细胞，陷窝细胞和硬化，只要有两种改变即可作出诊断。
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3.2.2 混合细胞型(mixture cell ularity，MC)
3.2.2.1 临床特征 多发生于成人，男多于女。诊断时常为病程中晚期，多累及淋巴结，肝脾和骨髓也可累及。病程是中度侵袭性。但可治愈。
3.2.2.2 形态学特征 肿瘤呈弥漫浸润或模糊结节，瘤细胞主要为单核霍奇金细胞以及诊断性R-S细胞，也有少许陷窝细胞或介于霍奇金细胞与免疫母细胞间的非典型细胞。背景细胞杂，有小淋巴细胞、组织细胞、嗜酸性白细胞、中性白细胞以及浆细胞。少见纤维化。
3.2.3 富于淋巴细胞的经典霍奇金淋巴瘤(lymphocyte-rich classical Hodgkin's lymphoma)
3.2.3.1 临床特征 临床上与结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤相似，但复发率不高，可发展为混合细胞型。
, 百拇医药
3.2.3.2 形态学特征 弥漫性浸润，瘤细胞主要为单核霍奇金细胞及少量诊断性R-S细胞，少见或不见L&H细胞，而背景细胞主要为小淋巴细胞和组织细胞，嗜酸性白细胞及浆细胞少见。
3.2.4 恶性淋巴瘤具有霍奇金淋巴瘤以及大细胞间变性淋巴瘤特征(malignant lymphoma with characteristics of Hodgkin's lymphoma and anaplastic large cell lymphoma)
3.2.4.1 临床特征 过去命名为淋巴细胞消减型。少见，约占霍奇金淋巴瘤的5%以下。多见于老年人以及HIV+患者。非工业化国家多见。常表现为腹部淋巴结肿大，脾肝骨髓累及，不伴有外周淋巴结肿大。诊断时常表现为晚期阶段。预后不良，80%患者存活少于3年，化疗对有的患者有效。
3.2.4.2 形态学特征 弥漫浸润，常常细胞成分少，因为存在弥漫纤维化和坏死。大量R-S细胞及奇异“肉瘤性”细胞，炎性背景细胞少。R-S细胞及奇异细胞可融合成片，也可成为主要成分。瘤细胞有聚合性生长类型及窦浸润。同一淋巴结内也可见结节形成和纤维化带。
, http://www.100md.com
4 诊断和鉴别诊断[4～6]
4.1 诊断 霍奇金淋巴瘤的诊断需要识别肿瘤细胞和背景细胞，在一个淋巴结部分和完全消失的基础上，诊断R-S细胞和其它类型R-S细胞出现在一个合适的反应性背景中，是诊断经典霍奇金淋巴瘤的重要依据。
4.2 免疫组化的价值 免疫组化具有重要诊断和鉴别诊断价值，结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤细胞呈LCA(+)，CD20(+)，CD15(-)，CD30(-)。而经典型霍奇金淋巴瘤细胞多呈CD30(+)，CD15(+)，CD20(-)，LCA(-)。但是对于典型病例不需要免疫组化表型研究，不能测出CD15或CD30，或表达T/B相关抗原并不能排除霍奇金淋巴瘤诊断。在经典型霍奇金淋巴瘤各类型间免疫组化无鉴别意义。
4.3 背景细胞的价值 背景细胞的组成，数量的增减以及免疫组化表达在诊断和鉴别诊断中具有重要价值。
, 百拇医药
4.4 T细胞的价值 富于T细胞的大B细胞淋巴瘤是高度恶性的非霍奇金淋巴瘤，T细胞可以高达95%，因此易与结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤以及CD20(+)的经典型霍奇金淋巴瘤相混，其鉴别要点见表3。
表3 富于T细胞B淋巴瘤，CD20(+)经典型霍奇金淋巴瘤以及结节性
淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤免疫特征 %
结节型淋巴
细胞为主型
经典霍奇金
淋巴瘤
富于T细胞
淋巴瘤
, http://www.100md.com 瘤
细
胞
CD30
10
85.3
3.1
CD15
0
70.5
0
CD20
100
100
, 百拇医药
100
CD79a
30
3.1
68.8
J链
60
0.0
18.7
Vimentin
0
100
0
, 百拇医药
LMP
0
36.7
9.4
背
景
细
胞
TIA-1(+)
↓
↑
↑↑
CD57(+)
, 百拇医药 ↑↑
↓
↓
CD20(+)
↑↑
↓
↓
参考文献
[1]李甘地.霍奇金淋巴瘤的病理诊断和鉴别诊断.临床与实验病理学杂志，1999，15(1)：68
[2]Harris NL, Jaffe ES, Stein H, et al. A revised European-American classification of lymphoid neoplasms: a proposal from the international lymphoma study group. Blood, 1994, 84:1361
, 百拇医药
[3]Jaffe ES, Harris NL, Chan JKC, et al. Proposed World Health Organization classification of neoplastic diseases of hematopoietic and lymphoid tissues. Am J Surg Pathol, 1997, 21(1):114
[4]von Wasielewski R, Mengel M, Fischer R, et al. Classical Hodgkin's disease, clinical impact of the immunophenotype. Am J Pathol, 1997, 151(4):1123
[5]Rudiger T, Ott G, Ott MM, et al. Differential diagnosis between classic Hodgkin's lymphoma, T-cell-rich B-cell lymphoma and paragranuloma by paraffin immunhistochemistry. Am J Surg Pathol, 1998, 22(10):1184
, 百拇医药
[6]von Wasielewski R, Werner M, Fischer R, et al. Lymphocyte-predominant Hodgkin's disease. An immunohistochemical analysis of 208 reviewed Hodgkin's disease cases from the German Hodgkin Study Gruop. Am J Pathol, 1997, 150:793
[7]Poppema S, Muller-Hermelink K, Chan WC, et al. Society for hematopathology program: the Hodgkin's lymphomas. Am J Surg Pathol, 1998, 22(1):125
(收稿日期：1999-09-15), http://www.100md.com
单位：(广东省人民医院病理科510080)
关键词：
广东医学000345 近年来由于免疫组化技术应用和新的分子生物学研究，认识到霍奇金病(Hodgkin's disease, HD)的瘤细胞R-S细胞实际上来源于淋巴细胞，把霍奇金病更名为霍奇金淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma, HL)[1]。同时认识到R-S细胞与EBV关系以及新的临床病理学类型。尤为重要的是新分类的提出。下面简单介绍这方面进展。
1 分类
1.1 分类比较[2，3] 详见表1。
表1 霍奇金淋巴瘤分类比较 Rye分类
, http://www.100md.com
(1966年)
REAL分类
(1994年)
WHO分类草案
(1997年)
淋巴细胞为主型
淋巴细胞为主型
结节性淋巴细胞为主型
富于淋巴细胞的
富于淋巴细胞的经典
经典霍奇金病
霍奇金淋巴瘤
, 百拇医药
结节硬化型
结节硬化型
结节硬化型
混合细胞型
混合细胞型
混合细胞型
淋巴细胞消减型
淋巴细胞消减型
具有霍奇金病和大
细胞间变性淋巴瘤
特点的恶性淋巴瘤
1.2 WHO霍奇金淋巴瘤分类(1997)[3] 这一分类特征：①把霍奇金病更名为霍奇金淋巴瘤。②把霍奇金淋巴瘤分为两个类型：结节性淋巴细胞为主型及经典型，后者包括4个亚型。③取消淋巴细胞消减型，以具有霍奇金淋巴瘤及大细胞间变性淋巴瘤特征的恶性淋巴瘤代之。见表2。表2 WHO分类 结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤+/-弥漫区域
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经典型霍奇金淋巴瘤
结节硬化型(Ⅰ/Ⅱ级)
经典霍奇金淋巴瘤，富于淋巴细胞
混合细胞型
恶性淋巴瘤伴有霍奇金淋巴瘤和大细胞间变性淋巴瘤特点
2 免疫表型特征[4，5]
2.1 结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤(nodular lymphocyte predominance, N-LP) 瘤细胞呈全B细胞标记(CD19，CD20，CD22，)+，CD79a+/-(30%)，CDw75+,EMA+/-(70%),CD15(-),CD30-/+(10%),CD45+,J链+/-(60%),Vimentin -。T相关抗原全阴性(CD2，3，5，7)。
, 百拇医药
背景细胞：小淋巴细胞CD20+，CD57+>TIA-1+细胞。
2.2 经典的霍奇金淋巴瘤(Classical Hodgkin's lymphoma) 瘤细胞呈CD15+(84%+)，CD30+(98.4%)，CD20-/+(21.9%+),J链-，EMA-/+(12.9%),Vimentin+。不表达T相关抗原。
背景细胞：小淋巴细胞呈TIA-1+数量多。CD57+，CD20+少，TIA-1+/CD57+升高，LMP+/-(52%)。
3 临床病理学特征[2～7]
3.1 结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤
3.1.1 临床特征 文献上称副肉芽肿(Paragranuloma)。可发生于任何年龄，但成人比儿童多见。男多于女，常累及外周淋巴结，不累及纵隔。病程隐匿，发展缓慢，诊断时病变局限。但复发似乎多见，可发展为大B细胞性淋巴瘤。
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3.1.2 形态学特征 淋巴结的结构部分或完全消失，肿瘤呈结节性生长类型，伴有或没有弥漫区域。结节内主要为小B淋巴细胞，伴有或不伴有上皮样组织细胞灶，而浆细胞、嗜酸性白细胞以及中性白细胞罕见。瘤细胞主要为L&H细胞或称“爆米花细胞”，大细胞，胞浆少，核大，泡状多叶核，核仁小，散在或聚集，多少不等，难以找到诊断性R-S细胞。纤维化少见。
3.2 经典型霍奇金淋巴瘤
3.2.1 结节硬化型(nodular sclerosis,NS)
3.2.1.1 临床特征 欧美较多见，而我国少。常见于青少年，但也可发生于任何年龄。女性等同或多于男性。多累及纵隔，发展缓慢，预后较好。可治愈。
3.2.1.2 形态学特征 受累淋巴结被膜增厚，由此廷伸的纤维束将淋巴结分割为大小不一的结节。纤维束可以很宽，胶原化弥漫区域也常见。瘤细胞主要为陷窝细胞(Lacunar cell)，瘤细胞大(40～50 μm)，胞浆丰富而空亮，核多叶皱折，核仁较诊断性R-S细胞小，散在或聚集结节中央部，数量多少不一。诊断性R-S细胞也存在，但少见。背景细胞主要是数量不一淋巴细胞、嗜酸性白细胞、中性白细胞、组织细胞和浆细胞。淋巴细胞减少或出现众多怪异R-S细胞，或瘤细胞成片增生的病例称为NSⅡ级，余为NSⅠ级。诊断NS标准：诊断性R-S细胞，陷窝细胞和硬化，只要有两种改变即可作出诊断。
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3.2.2 混合细胞型(mixture cell ularity，MC)
3.2.2.1 临床特征 多发生于成人，男多于女。诊断时常为病程中晚期，多累及淋巴结，肝脾和骨髓也可累及。病程是中度侵袭性。但可治愈。
3.2.2.2 形态学特征 肿瘤呈弥漫浸润或模糊结节，瘤细胞主要为单核霍奇金细胞以及诊断性R-S细胞，也有少许陷窝细胞或介于霍奇金细胞与免疫母细胞间的非典型细胞。背景细胞杂，有小淋巴细胞、组织细胞、嗜酸性白细胞、中性白细胞以及浆细胞。少见纤维化。
3.2.3 富于淋巴细胞的经典霍奇金淋巴瘤(lymphocyte-rich classical Hodgkin's lymphoma)
3.2.3.1 临床特征 临床上与结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤相似，但复发率不高，可发展为混合细胞型。
, 百拇医药
3.2.3.2 形态学特征 弥漫性浸润，瘤细胞主要为单核霍奇金细胞及少量诊断性R-S细胞，少见或不见L&H细胞，而背景细胞主要为小淋巴细胞和组织细胞，嗜酸性白细胞及浆细胞少见。
3.2.4 恶性淋巴瘤具有霍奇金淋巴瘤以及大细胞间变性淋巴瘤特征(malignant lymphoma with characteristics of Hodgkin's lymphoma and anaplastic large cell lymphoma)
3.2.4.1 临床特征 过去命名为淋巴细胞消减型。少见，约占霍奇金淋巴瘤的5%以下。多见于老年人以及HIV+患者。非工业化国家多见。常表现为腹部淋巴结肿大，脾肝骨髓累及，不伴有外周淋巴结肿大。诊断时常表现为晚期阶段。预后不良，80%患者存活少于3年，化疗对有的患者有效。
3.2.4.2 形态学特征 弥漫浸润，常常细胞成分少，因为存在弥漫纤维化和坏死。大量R-S细胞及奇异“肉瘤性”细胞，炎性背景细胞少。R-S细胞及奇异细胞可融合成片，也可成为主要成分。瘤细胞有聚合性生长类型及窦浸润。同一淋巴结内也可见结节形成和纤维化带。
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4 诊断和鉴别诊断[4～6]
4.1 诊断 霍奇金淋巴瘤的诊断需要识别肿瘤细胞和背景细胞，在一个淋巴结部分和完全消失的基础上，诊断R-S细胞和其它类型R-S细胞出现在一个合适的反应性背景中，是诊断经典霍奇金淋巴瘤的重要依据。
4.2 免疫组化的价值 免疫组化具有重要诊断和鉴别诊断价值，结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤细胞呈LCA(+)，CD20(+)，CD15(-)，CD30(-)。而经典型霍奇金淋巴瘤细胞多呈CD30(+)，CD15(+)，CD20(-)，LCA(-)。但是对于典型病例不需要免疫组化表型研究，不能测出CD15或CD30，或表达T/B相关抗原并不能排除霍奇金淋巴瘤诊断。在经典型霍奇金淋巴瘤各类型间免疫组化无鉴别意义。
4.3 背景细胞的价值 背景细胞的组成，数量的增减以及免疫组化表达在诊断和鉴别诊断中具有重要价值。
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4.4 T细胞的价值 富于T细胞的大B细胞淋巴瘤是高度恶性的非霍奇金淋巴瘤，T细胞可以高达95%，因此易与结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤以及CD20(+)的经典型霍奇金淋巴瘤相混，其鉴别要点见表3。
表3 富于T细胞B淋巴瘤，CD20(+)经典型霍奇金淋巴瘤以及结节性
淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤免疫特征 %
结节型淋巴
细胞为主型
经典霍奇金
淋巴瘤
富于T细胞
淋巴瘤
, http://www.100md.com 瘤
细
胞
CD30
10
85.3
3.1
CD15
0
70.5
0
CD20
100
100
, 百拇医药
100
CD79a
30
3.1
68.8
J链
60
0.0
18.7
Vimentin
0
100
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, 百拇医药
LMP
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36.7
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景
细
胞
TIA-1(+)
↓
↑
↑↑
CD57(+)
, 百拇医药 ↑↑
↓
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CD20(+)
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参考文献
[1]李甘地.霍奇金淋巴瘤的病理诊断和鉴别诊断.临床与实验病理学杂志，1999，15(1)：68
[2]Harris NL, Jaffe ES, Stein H, et al. A revised European-American classification of lymphoid neoplasms: a proposal from the international lymphoma study group. Blood, 1994, 84:1361
, 百拇医药
[3]Jaffe ES, Harris NL, Chan JKC, et al. Proposed World Health Organization classification of neoplastic diseases of hematopoietic and lymphoid tissues. Am J Surg Pathol, 1997, 21(1):114
[4]von Wasielewski R, Mengel M, Fischer R, et al. Classical Hodgkin's disease, clinical impact of the immunophenotype. Am J Pathol, 1997, 151(4):1123
[5]Rudiger T, Ott G, Ott MM, et al. Differential diagnosis between classic Hodgkin's lymphoma, T-cell-rich B-cell lymphoma and paragranuloma by paraffin immunhistochemistry. Am J Surg Pathol, 1998, 22(10):1184
, 百拇医药
[6]von Wasielewski R, Werner M, Fischer R, et al. Lymphocyte-predominant Hodgkin's disease. An immunohistochemical analysis of 208 reviewed Hodgkin's disease cases from the German Hodgkin Study Gruop. Am J Pathol, 1997, 150:793
[7]Poppema S, Muller-Hermelink K, Chan WC, et al. Society for hematopathology program: the Hodgkin's lymphomas. Am J Surg Pathol, 1998, 22(1):125
(收稿日期：1999-09-15), http://www.100md.com