性早熟的药物治疗
作者：王良岸 周力学 吕超 杨冬梓
单位：(中山医科大学孙逸仙纪念医院妇产科510120)
关键词：性早熟；安宫黄体酮；丹那唑；抑那通
广东医学000303
【摘要】 目的 观察安宫黄体酮、丹那唑及抑那通治疗女性真性性早熟的疗效。方法 采用安宫黄体酮8～20 mg/d、丹那唑0.2～0.4 mg/d及抑那通30～50 μg/(kg.月)治疗女性真性性早熟106例，观察治疗前后患儿第二性征、骨龄及血清性激素的变化。结果 三种药物均可抑制第二性征发育。安宫黄体酮组中46例第二性征减退，10例无明显改善，12例有月经者9例月经停止，E2下降；丹那唑组所有患儿第二性征减退，8例有月经者6例月经停止，骨龄无改变，血E2下降，FSH及LH无变化，治疗后血T升高，但在正常范围内；抑那通组所有患儿在治疗后第二性征减退，4例有月经的患儿月经停止，骨龄增长速度减慢，血E2，FSH及LH均下降。结论 抑那通治疗真性性早熟的疗效优于安宫黄体酮及丹那唑，是治疗真性性早熟的首选药物之一。
, 百拇医药
随着诊断技术的进步、人们保健意识的加强、环境污染及各种药物和食物的影响，近年来性早熟的发病率有所升高,以往治疗性早熟的药物有孕激素和丹那唑,但这些药物有一定的副作用,且不能延缓骨骺的闭合。近年有报道采用LHRH-A治疗真性性早熟取得成功。本文分别采用安宫黄体酮、丹那唑及LHRH-A药物(抑那通)治疗真性性早熟，以探讨其疗效及副作用。
1 资料与方法
1.1 一般资料 收集1984年4月至1998年9月来我院妇科门诊就诊的患儿106例，初诊年龄为1岁3个月至7岁8个月，根据年龄、症状、体检、血E2，FSH，LH，阴道细胞涂片测成熟指数、B超及CT或MR等检查确诊为真性性早熟患儿，其中56例予安宫黄体酮治疗，35例予丹那唑治疗，15例予抑那通治疗。
1.2 方法 安宫黄体酮、丹那唑及抑那通的用量根据年龄、体重及雌激素水平而定。安宫黄体酮的用量为8～20 mg/d，丹那唑为0.2～0.4 mg/d，抑那通30～50 μg/(kg*月)。
, 百拇医药
1.3 随诊 每月复诊1次。随诊时了解月经情况，观察乳房、生殖器的变化，治疗前后测血E2，FSH，LH及阴道细胞涂片检查，丹那唑及抑那通组每半年测骨龄一次。
1.4 统计学处理 作配对t检验。
2 结果
2.1 安宫黄体酮治疗结果 用药时间为8个月至2 a，用药3个月后，46例患儿的乳房变软缩小，余10例无明显改变；12例有月经者9例月经停止，另3例仍有月经；用药后血E2下降，MI示表层细胞减少，如表1。
副作用：所有患儿用药后无明显消化道症状，复查肝肾功能，未发现有肝肾功能损害。
2.2 丹那唑治疗结果 用药时间为0.5～2 a，用药2个月后，所有患儿的乳房开始缩小变软，8例有月经的患儿6例月经停止，1例在用药8个月后月经停止，另1例仍有少量阴道流血。骨龄无改变，血E2下降，FSH及LH无变化，MI示表层细胞减少，治疗后血T升高，但在正常范围内(如表2)。此组患儿在治疗期间，有5例出现毛发变粗、硬，声音变粗等男性化倾向(他们的血T在正常范围内)，停药后这些症状消失。用药后肝、肾功能无异常。
, 百拇医药
表1 56例真性性早熟患儿安宫黄体酮治疗前后各指标的变化
±s
E2(ng/L)
FSH(IU/L)
LH(IU/L)
MI
治疗前
52.38±7.34
13.63±4.50
18.91±5.10
26.40±2.50
, 百拇医药
治疗后
27.20±8.14
10.20±4.30
12.20±4.70
13.10±2.40
P值
<0.05
>0.05
>0.05
<0.01
表2 35例真性性早熟患儿丹那唑治疗前后各指标的变化±s
, 百拇医药
E2(ng/L)
FSH(IU/L)
LH(IU/L)
T(nmol/L)
MI
治疗前
57.30±8.90
10.20±2.10
11.80±3.50
0.61±0.21
29.20±3.10
治疗后
, 百拇医药
27.30±8.51
8.90±3.20
9.80±2.90
1.86±0.95
14.50±2.30
P值
<0.05
>0.05
>0.05
<0.01
<0.01
2.3 抑那通治疗结果 用药时间为6个月， 15例患儿在治疗4周后，乳房开始缩小，用药6个月后，1例乳房从TannerⅣ期变为Ⅱ期，6例从TannerⅢ期变为Ⅱ期，3例恢复正常，另1例无缩小，但明显变软，用药后血E2，FSH及LH均明显下降，MI示表层细胞明显下降(如表3)。4例有月经的患儿在第1次用药后月经停止；骨龄增长速度减慢。B超示卵巢体积缩小,滤泡退缩。用药期间无明显副作用。表3 15例真性性早熟患儿抑那通治疗前后各指标的变化±s
, 百拇医药
E2(ng/L)
FSH(IU/L)
LH(IU/L)
T(nmol/L)
MI
治疗前
63.23±9.20
11.20±2.60
14.50±3.60
1.34±0.98
33.40±3.50
治疗后
, 百拇医药
23.40±6.40
4.80±2.30
6.30±2.10
0.51±0.30
10.10±1.90
P值
<0.01
<0.05
<0.01
<0.01
<0.01
3 讨论
, http://www.100md.com
女性性早熟是指女孩在8岁前出现第二性征或10岁前初潮，中枢性早熟是由于下丘脑-垂体-卵巢轴功能提前被激活所致，由于生长发育提前，骨龄过早闭合，影响患儿最终身高，故造成患儿生理及心理极大的负担，治疗性早熟的目的是控制性激素的分泌，阻止第二性征形成和月经，控制骨骺闭合并改善成年身高。
安宫黄体酮通过对下丘脑的负反馈作用，可抑制垂体促性腺激素的释放，使卵泡不能成熟，从而抑制排卵而达到治疗性早熟的目的。本文56例患儿使用安宫黄体酮后，46例的第二性征减退，10例无明显疗效；既往的研究表明[1]，安宫黄体酮不能阻止骨骼生长过速和骨骺过早闭合，所以不能改善成年身高。
丹那唑是人工合成的17α-3乙炔睾丸酮的衍生物，它不仅可抑制下丘脑-垂体-卵巢轴功能，抑制促性腺激素的生成，而且直接作用于卵巢，抑制性激素的分泌，故可用于治疗女性性早熟。本文35例性早熟使用丹那唑后，34例有效，骨龄无改变；既往的研究表明[2]，使用丹那唑后身高生长速度加快，而骨龄未受抑制，从而可能改善最终成年身高。由此可见，丹那唑治疗真性性早熟的效果优于安宫黄体酮。本文有5例患者在使用丹那唑中，出现男性化倾向，这与丹那唑具有的雄激素作用有关，有学者提出[2]，使用丹那唑治疗性早熟时，加用小量安体舒通可以降低其副作用。
, 百拇医药
虽然安宫黄体酮和丹那唑均能阻止第二性征发育及月经来潮等性早熟表现，但它们不能阻止骨骼生长过速和骨骺过早闭合，因此不能根本改善性早熟的预后。70年代初人工合成LHRH-A后，大量的研究表明，持续使用LHRH-A时，LHRH-A可持续占据垂体的LHRH受体，先暂时兴奋垂体，而后持续抑制垂体,导致垂体促性腺激素的减量调节和垂体脱敏作用，从而使LH，FSH迅速下降，雌激素减少。80年代初，Comite[3]和Styne[4]等分别使用LHRH-A治疗真性性早熟获得成功，从而为治疗真性性早熟带来新的希望。抑那通是下丘脑产生的LHRH的高活性衍生物，是微囊型缓释注射剂，1次皮下注射可持续向血中释放LHRH-A达4周，避免了每日注射及鼻吸入所带来的不便。本文使用抑那通治疗真性性早熟15例，结果所有患儿在治疗2个月后，第二性征发育减退，月经停止。半年后LH，FSH及E2降到正常青春前期水平，骨龄增长速度减慢。结果表明，抑那通不仅可消除性早熟症状，还可减慢骨骼发育速度，延缓骨骺闭合，有助于患儿在成年期身高达到或接近正常水平。它的副作用少，抑制作用是可逆的。
, 百拇医药
抑那通等LHRH-A药物是治疗真性性早熟的首选药，但因价格昂贵而限制了它的广泛应用。安宫黄体酮及丹那唑虽非治疗性早熟的首选药，但其价格便宜。因此选用治疗性早熟的药物时，应根据患者的病情、经济情况而定。
参考文献
[1]Boulgourdjan E. Bone age and discontinuation of medroxyprogesteronne acetate therapy in girls with precocious puberty: effection final height.Acta Paediatr， 1994， 83(6):623
[2]杜敏联. 真性性早熟疗效监测指标实用意义评价. 新医学, 1997,28(增刊):54
[3]Comite F. Short-term treatment of idiopa precocious puberty with a long-acting analonue of luteinizing hormone-releasing hormone.N Eng J Med, 1981, 305: 1546
[4]Styne DM. Treatment of true precocious puberty with a potent luteinizing hormone-releasing factor agonist effect on growth,sexual maturation,pelvic, sonography, and the hypothalamic-pituitaty-gonadal axic.J Clin Endocrinol Metab， 1985， 61: 141
(收稿日期1999-12-28), http://www.100md.com
单位：(中山医科大学孙逸仙纪念医院妇产科510120)
关键词：性早熟；安宫黄体酮；丹那唑；抑那通
广东医学000303
【摘要】 目的 观察安宫黄体酮、丹那唑及抑那通治疗女性真性性早熟的疗效。方法 采用安宫黄体酮8～20 mg/d、丹那唑0.2～0.4 mg/d及抑那通30～50 μg/(kg.月)治疗女性真性性早熟106例，观察治疗前后患儿第二性征、骨龄及血清性激素的变化。结果 三种药物均可抑制第二性征发育。安宫黄体酮组中46例第二性征减退，10例无明显改善，12例有月经者9例月经停止，E2下降；丹那唑组所有患儿第二性征减退，8例有月经者6例月经停止，骨龄无改变，血E2下降，FSH及LH无变化，治疗后血T升高，但在正常范围内；抑那通组所有患儿在治疗后第二性征减退，4例有月经的患儿月经停止，骨龄增长速度减慢，血E2，FSH及LH均下降。结论 抑那通治疗真性性早熟的疗效优于安宫黄体酮及丹那唑，是治疗真性性早熟的首选药物之一。
, 百拇医药
随着诊断技术的进步、人们保健意识的加强、环境污染及各种药物和食物的影响，近年来性早熟的发病率有所升高,以往治疗性早熟的药物有孕激素和丹那唑,但这些药物有一定的副作用,且不能延缓骨骺的闭合。近年有报道采用LHRH-A治疗真性性早熟取得成功。本文分别采用安宫黄体酮、丹那唑及LHRH-A药物(抑那通)治疗真性性早熟，以探讨其疗效及副作用。
1 资料与方法
1.1 一般资料 收集1984年4月至1998年9月来我院妇科门诊就诊的患儿106例，初诊年龄为1岁3个月至7岁8个月，根据年龄、症状、体检、血E2，FSH，LH，阴道细胞涂片测成熟指数、B超及CT或MR等检查确诊为真性性早熟患儿，其中56例予安宫黄体酮治疗，35例予丹那唑治疗，15例予抑那通治疗。
1.2 方法 安宫黄体酮、丹那唑及抑那通的用量根据年龄、体重及雌激素水平而定。安宫黄体酮的用量为8～20 mg/d，丹那唑为0.2～0.4 mg/d，抑那通30～50 μg/(kg*月)。
, 百拇医药
1.3 随诊 每月复诊1次。随诊时了解月经情况，观察乳房、生殖器的变化，治疗前后测血E2，FSH，LH及阴道细胞涂片检查，丹那唑及抑那通组每半年测骨龄一次。
1.4 统计学处理 作配对t检验。
2 结果
2.1 安宫黄体酮治疗结果 用药时间为8个月至2 a，用药3个月后，46例患儿的乳房变软缩小，余10例无明显改变；12例有月经者9例月经停止，另3例仍有月经；用药后血E2下降，MI示表层细胞减少，如表1。
副作用：所有患儿用药后无明显消化道症状，复查肝肾功能，未发现有肝肾功能损害。
2.2 丹那唑治疗结果 用药时间为0.5～2 a，用药2个月后，所有患儿的乳房开始缩小变软，8例有月经的患儿6例月经停止，1例在用药8个月后月经停止，另1例仍有少量阴道流血。骨龄无改变，血E2下降，FSH及LH无变化，MI示表层细胞减少，治疗后血T升高，但在正常范围内(如表2)。此组患儿在治疗期间，有5例出现毛发变粗、硬，声音变粗等男性化倾向(他们的血T在正常范围内)，停药后这些症状消失。用药后肝、肾功能无异常。
, 百拇医药
表1 56例真性性早熟患儿安宫黄体酮治疗前后各指标的变化
±sE2(ng/L)
FSH(IU/L)
LH(IU/L)
MI
治疗前
52.38±7.34
13.63±4.50
18.91±5.10
26.40±2.50
, 百拇医药
治疗后
27.20±8.14
10.20±4.30
12.20±4.70
13.10±2.40
P值
<0.05
>0.05
>0.05
<0.01
表2 35例真性性早熟患儿丹那唑治疗前后各指标的变化
±s, 百拇医药
E2(ng/L)
FSH(IU/L)
LH(IU/L)
T(nmol/L)
MI
治疗前
57.30±8.90
10.20±2.10
11.80±3.50
0.61±0.21
29.20±3.10
治疗后
, 百拇医药
27.30±8.51
8.90±3.20
9.80±2.90
1.86±0.95
14.50±2.30
P值
<0.05
>0.05
>0.05
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<0.01
2.3 抑那通治疗结果 用药时间为6个月， 15例患儿在治疗4周后，乳房开始缩小，用药6个月后，1例乳房从TannerⅣ期变为Ⅱ期，6例从TannerⅢ期变为Ⅱ期，3例恢复正常，另1例无缩小，但明显变软，用药后血E2，FSH及LH均明显下降，MI示表层细胞明显下降(如表3)。4例有月经的患儿在第1次用药后月经停止；骨龄增长速度减慢。B超示卵巢体积缩小,滤泡退缩。用药期间无明显副作用。表3 15例真性性早熟患儿抑那通治疗前后各指标的变化
±s, 百拇医药
E2(ng/L)
FSH(IU/L)
LH(IU/L)
T(nmol/L)
MI
治疗前
63.23±9.20
11.20±2.60
14.50±3.60
1.34±0.98
33.40±3.50
治疗后
, 百拇医药
23.40±6.40
4.80±2.30
6.30±2.10
0.51±0.30
10.10±1.90
P值
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<0.05
<0.01
<0.01
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3 讨论
, http://www.100md.com
女性性早熟是指女孩在8岁前出现第二性征或10岁前初潮，中枢性早熟是由于下丘脑-垂体-卵巢轴功能提前被激活所致，由于生长发育提前，骨龄过早闭合，影响患儿最终身高，故造成患儿生理及心理极大的负担，治疗性早熟的目的是控制性激素的分泌，阻止第二性征形成和月经，控制骨骺闭合并改善成年身高。
安宫黄体酮通过对下丘脑的负反馈作用，可抑制垂体促性腺激素的释放，使卵泡不能成熟，从而抑制排卵而达到治疗性早熟的目的。本文56例患儿使用安宫黄体酮后，46例的第二性征减退，10例无明显疗效；既往的研究表明[1]，安宫黄体酮不能阻止骨骼生长过速和骨骺过早闭合，所以不能改善成年身高。
丹那唑是人工合成的17α-3乙炔睾丸酮的衍生物，它不仅可抑制下丘脑-垂体-卵巢轴功能，抑制促性腺激素的生成，而且直接作用于卵巢，抑制性激素的分泌，故可用于治疗女性性早熟。本文35例性早熟使用丹那唑后，34例有效，骨龄无改变；既往的研究表明[2]，使用丹那唑后身高生长速度加快，而骨龄未受抑制，从而可能改善最终成年身高。由此可见，丹那唑治疗真性性早熟的效果优于安宫黄体酮。本文有5例患者在使用丹那唑中，出现男性化倾向，这与丹那唑具有的雄激素作用有关，有学者提出[2]，使用丹那唑治疗性早熟时，加用小量安体舒通可以降低其副作用。
, 百拇医药
虽然安宫黄体酮和丹那唑均能阻止第二性征发育及月经来潮等性早熟表现，但它们不能阻止骨骼生长过速和骨骺过早闭合，因此不能根本改善性早熟的预后。70年代初人工合成LHRH-A后，大量的研究表明，持续使用LHRH-A时，LHRH-A可持续占据垂体的LHRH受体，先暂时兴奋垂体，而后持续抑制垂体,导致垂体促性腺激素的减量调节和垂体脱敏作用，从而使LH，FSH迅速下降，雌激素减少。80年代初，Comite[3]和Styne[4]等分别使用LHRH-A治疗真性性早熟获得成功，从而为治疗真性性早熟带来新的希望。抑那通是下丘脑产生的LHRH的高活性衍生物，是微囊型缓释注射剂，1次皮下注射可持续向血中释放LHRH-A达4周，避免了每日注射及鼻吸入所带来的不便。本文使用抑那通治疗真性性早熟15例，结果所有患儿在治疗2个月后，第二性征发育减退，月经停止。半年后LH，FSH及E2降到正常青春前期水平，骨龄增长速度减慢。结果表明，抑那通不仅可消除性早熟症状，还可减慢骨骼发育速度，延缓骨骺闭合，有助于患儿在成年期身高达到或接近正常水平。它的副作用少，抑制作用是可逆的。
, 百拇医药
抑那通等LHRH-A药物是治疗真性性早熟的首选药，但因价格昂贵而限制了它的广泛应用。安宫黄体酮及丹那唑虽非治疗性早熟的首选药，但其价格便宜。因此选用治疗性早熟的药物时，应根据患者的病情、经济情况而定。
参考文献
[1]Boulgourdjan E. Bone age and discontinuation of medroxyprogesteronne acetate therapy in girls with precocious puberty: effection final height.Acta Paediatr， 1994， 83(6):623
[2]杜敏联. 真性性早熟疗效监测指标实用意义评价. 新医学, 1997,28(增刊):54
[3]Comite F. Short-term treatment of idiopa precocious puberty with a long-acting analonue of luteinizing hormone-releasing hormone.N Eng J Med, 1981, 305: 1546
[4]Styne DM. Treatment of true precocious puberty with a potent luteinizing hormone-releasing factor agonist effect on growth,sexual maturation,pelvic, sonography, and the hypothalamic-pituitaty-gonadal axic.J Clin Endocrinol Metab， 1985， 61: 141
(收稿日期1999-12-28), http://www.100md.com