192Ir血管内照射防止兔球囊血管成形术后再狭窄
作者：陈明 刘兆平 王日胜 霍勇
单位：北京大学第一医院心内科 100034
关键词：血管成形术；再狭窄；血管内照射
中国介入心脏病学杂志000316 【摘要】 目的 旨在检验192Ir血管内照射对兔球囊血管成形术后再狭窄的作用。方法 建立兔髂动脉粥样硬化模型，对病变血管行球囊成形术，同时随机分为对照组、10 Gy照射组和18 Gy照射组。以导管导入192Ir放射性导丝对照射组动物的扩张处进行血管内照射。4周后处死动物，取出血管标本，进行病理组织学分析。结果 18 Gy照射组最终管腔面积较对照组及10 Gy照射组大(P<0.05)，18 Gy照射组内膜面积较小(P<0.05)。结论 提示192Ir血管内照射可防止球囊血管成形术后再狭窄，其效果与照射剂量相关，其机制涉及抑制新生内膜增殖。
, 百拇医药
192 Ir intravascular irradiation prevents restenosis after balloon angioplasty in rabbit
Chen Ming, Liu Zhaoping, Wang Risheng, et al.
(Beijing University First Hospital, Beijing 100034)
【Abstract】 Objective This study examined the effects of intravascular irradiation on restenosis after balloon angioplasty in rabbit model. Methods After establishment of rabbit iliac atherosclerosis model, balloon angioplasty was performed at the lesion segments of iliac arteries. Rabbits were randomly divided into three groups: control group, 10 Gy irradiated group and 18 Gy irradiated group. Intravascular irradiation was performed for irradiated groups at dilated sites by introducing the 192 Ir radioactive guidewire through catheter. After four weeks animals were killed and the target segments were cut down. Histopathologic analysis was conducted. Results The mean final lumen area in 18 Gy group was larger than those in control and 10 Gy groups (all P<0.05). The intima area in 18 Gy group was smaller(P<0.05). Conclusion This animal study proved that 192 Ir intravascular irradiation may prevent restenosis after balloon angioplasty. The effect was related to delivered dose. The mechanism was involved in inhibition of neointimal proliferation.
, 百拇医药
【Key words】 Angioplasty; Restenosis; Intravascular irradiation
冠心病的介入治疗—经皮腔内冠状动脉血管成形术(percutaneous transluminal coronary angioplasty，PTCA)是心脏病学发展史上一个重要的里程碑。但PTCA术后3～6个月内的再狭窄(Restenosis)率高达30%～50%, 严重地限制了PTCA术的即刻及远期疗效。60年代的动物实验已证实血管内照射可抑制血管粥样硬化病变的形成和内膜增殖。国外大量的动物实验均发现血管内照射可防止介入治疗后再狭窄，并已进行临床试验。国内的研究尚处于起步阶段。本研究旨在通过动物实验观察γ放射源(192 Ir)血管内照射对再狭窄的影响，试图寻找有效的照射剂量，为临床试验提供参考数据。初步探讨血管内照射防止再狭窄的机制。
材料与方法
, http://www.100md.com
1.动物分组：日本大白兔共50只(北京医科大学动物室提供)，体重2.8～3.4 kg，随机分为三组(1)对照组：15只；(2)10 Gy照射组：17只；(3)18 Gy照射组：18只。
2.建立兔髂动脉粥样硬化模型：(1)兔髂动脉内膜剥脱术：以常规方法用3.0×20 mm的球囊造成双侧髂动脉内皮损伤。(2)给予高脂饮食4周后进行双侧髂动脉造影显示髂动脉粥样硬化狭窄。
3.血管球囊成形术：根据血管直径选用2～2.5×20 mm球囊导管，对狭窄大于50%的血管病变行球囊扩张术。重复动脉造影观察扩张效果。
4.血管内照射：将5 F造影导管送至扩张后的血管段，导管尾端接后装机。在微机控制下，先送假源定位，然后将放射性导丝(远端为192 Ir放射源，活度为3.8～3.96 Ci)远端送到目标血管段最远端，在计划的时间内由远到近依次照射7个点共28 mm长度，照射时间为44～76秒。本实验所用的放射源由中国原子能研究所提供。后装机由中国核仪器总公司科霖众医学技术研究所提供(型号HG-HDR-18)。
, 百拇医药
5.取材固定和染色制片：血管内照射后4周处死动物，进行动脉原位生理压灌注固定，然后截取照射血管段，甲醛固定24小时后用常规方法制成切片。进行HE染色。
6.病理组织学分析：以LEICA Q550 IW图像分析系统测量HE染色标本的血管腔面积(LA)、内弹力板围绕面积(IELA)。以IELA减去LA得到内膜面积(IA)。
7.统计学分析：数据以
±s表示，组间差异性比较采用SPSS统计软件分析。
结 果
1.兔髂动脉血管成形术前后血管造影结果：各组动物术前造影参考血管直径1.8～2.3 mm，血管狭窄50%～99%，病变长度5～20 mm，血管成形术后残余狭窄小于10%，远端血流良好。
, 百拇医药
2.各组HE染色切片的病理改变：(1)对照组和10 Gy照射组：动脉壁增厚显著，内弹力板断裂，内膜明显增厚，肌层被压缩。内膜及肌层均可见脂质沉积及空泡细胞形成，部分区域细胞核成分少而基质明显增多。(2)18 Gy照射组：内弹力板断裂，内膜增生但较对照及10 Gy组轻，以细胞成分为主，肌层被压缩，偶见空泡细胞。
3.计算机图像分析结果：对HE染色标本测量管腔面积(LA)、内弹力板围绕面积(IELA)。计算内膜面积(IA)，并将三组进行统计学分析。发现对照组与10 Gy组各指标差异均无显著性，而18 Gy组内膜面积小于对照组及10 Gy组，而管腔面积则较大，差异有显著性。18 Gy组内膜面积较对照组减少63.2%。结果见表1。
表1 各组髂动脉标本的LA和IA的比较(±s) 组别
LA(mm2)
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IA(mm2)
对照组
4.24±1.49
13.85±6.92
10 Gy组
3.58±3.37
14.79±3.34
18 Gy组
12.31±5.57*
5.10±2.12*
注：LA：管腔面积；IA：内膜面积；与对照组和10 GY组比较，*P<0.05讨 论
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本世纪初人们就认识到射线具有抑制结缔组织增生的作用，低剂量照射可以有效地预防术后瘢痕和瘢痕瘤形成，这使人们联想到低剂量放射是否可以抑制内膜增殖。由于γ源容易获得，故首先用于此项研究。通常选用192Ir源，经过封装焊接制成源长2～3 cm的放射性导丝，由后装设备送至靶部位进行放射治疗。
Joseph[1,2]等选择20 Gy的照射剂量，照射时间约60 min，随访30天和6个月，结果显示该剂量可长期有效性抑制内膜增殖，内膜面积减少71.1%和63.0%，狭窄面积百分比降低63.0%和62.5%。6个月随访的数据与30天时几乎一致，提示造成再狭窄的增殖过程在30天时基本完成。本实验随访一个月，发现18 Gy的照射剂量即可有效抑制内膜增殖，内膜面积减少63.2%。与上述实验结果相似。
Judah等[3]在探讨剂量-效应关系的动物实验中发现10 Gy照射可刺激内膜增殖，15 Gy和20 Gy则抑制内膜增殖，具有剂量依赖性。结果提示预防再狭窄的有效治疗剂量阈值在15 Gy左右。本实验显示10 Gy组的内膜面积较对照组稍大(差异无显著性)，管腔面积较对照组稍小(差异无显著性)，提示10 Gy照射可能刺激内膜增殖，加重再狭窄。
, 百拇医药
Wojciech等[4]采用高放射活度192Ir源，大大减少了照射时间(4～10 min)，使临床应用成为可能。本实验也采用了高放射活度192Ir源(活度为3.8～3.96 Ci)，照射时间仅44～76 s。
与γ源相比，β源穿透力弱，照射剂量随距离增加而迅速衰减，影响范围小，故对防护要求低，医护人员不必远离。源强度相对高，照射时间明显缩短(可≤3 min)，有利于病人。但β源不易获得。
Ron等[5]深入探讨了β源的剂量效应关系，他们采用猪的冠状动脉过度扩张模型及90Sr/Y放射源，将照射组分为7 Gy，14 Gy，28 Gy和56 Gy四个剂量组(2 mm深度的剂量)。随访14天。结果发现各剂量均可抑制内膜增殖。28 Gy以下具有剂量效应相关性，56 Gy并没有更强的抑制作用。各组均未发现明显的副作用。该实验还显示γ源和β源照射的血管在组织学及组织形态学方面的结果相似。
, http://www.100md.com
本实验的病理组织学分析未发现明显的副作用，提示该实验照射剂量是安全的。已有的文献报道显示血管壁参考点上小于35 Gy的照射剂量无任何严重合并症。
本实验显示血管内照射可有效地防止血管成形术后的再狭窄，其作用具有剂量依赖性，技术安全可行。病理组织学证据表明其机制可能是抑制新生内膜增殖。
尽管动物实验结果令人鼓舞，但人体对放射治疗的反应是否与动物模型一致尚不清楚。该技术的可行性、有效性、安全性还需临床试验进一步证实。
参 考 文 献
1，Joseph GW, Charles M, Howard A, et al. Intracoronary irradiation markedly reduces restenosis after balloon angioplasty in a porcine model. J Am Coll Cardiol, 1994,23:1491-1498.
, 百拇医药
2，Joseph GW, Charles M, Howard A, et al. Intracoronary irradiation markedly reduces neointimal proliferation after balloon angioplasty in swine: persistent benefit at 6-month follow-up. J Am Coll Cardiol, 1995,25:1451-1456.
3，Judah W, Howard A, Ronald D, et al. Intracornary irradiation: dose response for the prevention of restenosis in swine. Int J Radiation Oncology Biol Phys, 1996,36:767-775.
4，Wojciech M, M. Nadir Ali, M. Musa Khan, et al. High dose rate intracoronary radiation for inhibition of neointimal formation in the stented and balloon-injured porcine models of restenosis: angiographic, morphometric and histopathologic analysis. Int J Radiation Oncology Biol Phys, 1996,36:777-788.
5，Ron W, Keith A, Robinson, et al. Intracoronary low-dose β-irradiation inhibits neointima formation after coronary artery balloon injury in the swine restenosis model. Circulation, 1995,92:3025-3031.
(收稿:1999-12-13), http://www.100md.com
单位：北京大学第一医院心内科 100034
关键词：血管成形术；再狭窄；血管内照射
中国介入心脏病学杂志000316 【摘要】 目的 旨在检验192Ir血管内照射对兔球囊血管成形术后再狭窄的作用。方法 建立兔髂动脉粥样硬化模型，对病变血管行球囊成形术，同时随机分为对照组、10 Gy照射组和18 Gy照射组。以导管导入192Ir放射性导丝对照射组动物的扩张处进行血管内照射。4周后处死动物，取出血管标本，进行病理组织学分析。结果 18 Gy照射组最终管腔面积较对照组及10 Gy照射组大(P<0.05)，18 Gy照射组内膜面积较小(P<0.05)。结论 提示192Ir血管内照射可防止球囊血管成形术后再狭窄，其效果与照射剂量相关，其机制涉及抑制新生内膜增殖。
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192 Ir intravascular irradiation prevents restenosis after balloon angioplasty in rabbit
Chen Ming, Liu Zhaoping, Wang Risheng, et al.
(Beijing University First Hospital, Beijing 100034)
【Abstract】 Objective This study examined the effects of intravascular irradiation on restenosis after balloon angioplasty in rabbit model. Methods After establishment of rabbit iliac atherosclerosis model, balloon angioplasty was performed at the lesion segments of iliac arteries. Rabbits were randomly divided into three groups: control group, 10 Gy irradiated group and 18 Gy irradiated group. Intravascular irradiation was performed for irradiated groups at dilated sites by introducing the 192 Ir radioactive guidewire through catheter. After four weeks animals were killed and the target segments were cut down. Histopathologic analysis was conducted. Results The mean final lumen area in 18 Gy group was larger than those in control and 10 Gy groups (all P<0.05). The intima area in 18 Gy group was smaller(P<0.05). Conclusion This animal study proved that 192 Ir intravascular irradiation may prevent restenosis after balloon angioplasty. The effect was related to delivered dose. The mechanism was involved in inhibition of neointimal proliferation.
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【Key words】 Angioplasty; Restenosis; Intravascular irradiation
冠心病的介入治疗—经皮腔内冠状动脉血管成形术(percutaneous transluminal coronary angioplasty，PTCA)是心脏病学发展史上一个重要的里程碑。但PTCA术后3～6个月内的再狭窄(Restenosis)率高达30%～50%, 严重地限制了PTCA术的即刻及远期疗效。60年代的动物实验已证实血管内照射可抑制血管粥样硬化病变的形成和内膜增殖。国外大量的动物实验均发现血管内照射可防止介入治疗后再狭窄，并已进行临床试验。国内的研究尚处于起步阶段。本研究旨在通过动物实验观察γ放射源(192 Ir)血管内照射对再狭窄的影响，试图寻找有效的照射剂量，为临床试验提供参考数据。初步探讨血管内照射防止再狭窄的机制。
材料与方法
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1.动物分组：日本大白兔共50只(北京医科大学动物室提供)，体重2.8～3.4 kg，随机分为三组(1)对照组：15只；(2)10 Gy照射组：17只；(3)18 Gy照射组：18只。
2.建立兔髂动脉粥样硬化模型：(1)兔髂动脉内膜剥脱术：以常规方法用3.0×20 mm的球囊造成双侧髂动脉内皮损伤。(2)给予高脂饮食4周后进行双侧髂动脉造影显示髂动脉粥样硬化狭窄。
3.血管球囊成形术：根据血管直径选用2～2.5×20 mm球囊导管，对狭窄大于50%的血管病变行球囊扩张术。重复动脉造影观察扩张效果。
4.血管内照射：将5 F造影导管送至扩张后的血管段，导管尾端接后装机。在微机控制下，先送假源定位，然后将放射性导丝(远端为192 Ir放射源，活度为3.8～3.96 Ci)远端送到目标血管段最远端，在计划的时间内由远到近依次照射7个点共28 mm长度，照射时间为44～76秒。本实验所用的放射源由中国原子能研究所提供。后装机由中国核仪器总公司科霖众医学技术研究所提供(型号HG-HDR-18)。
, 百拇医药
5.取材固定和染色制片：血管内照射后4周处死动物，进行动脉原位生理压灌注固定，然后截取照射血管段，甲醛固定24小时后用常规方法制成切片。进行HE染色。
6.病理组织学分析：以LEICA Q550 IW图像分析系统测量HE染色标本的血管腔面积(LA)、内弹力板围绕面积(IELA)。以IELA减去LA得到内膜面积(IA)。
7.统计学分析：数据以
±s表示，组间差异性比较采用SPSS统计软件分析。结 果
1.兔髂动脉血管成形术前后血管造影结果：各组动物术前造影参考血管直径1.8～2.3 mm，血管狭窄50%～99%，病变长度5～20 mm，血管成形术后残余狭窄小于10%，远端血流良好。
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2.各组HE染色切片的病理改变：(1)对照组和10 Gy照射组：动脉壁增厚显著，内弹力板断裂，内膜明显增厚，肌层被压缩。内膜及肌层均可见脂质沉积及空泡细胞形成，部分区域细胞核成分少而基质明显增多。(2)18 Gy照射组：内弹力板断裂，内膜增生但较对照及10 Gy组轻，以细胞成分为主，肌层被压缩，偶见空泡细胞。
3.计算机图像分析结果：对HE染色标本测量管腔面积(LA)、内弹力板围绕面积(IELA)。计算内膜面积(IA)，并将三组进行统计学分析。发现对照组与10 Gy组各指标差异均无显著性，而18 Gy组内膜面积小于对照组及10 Gy组，而管腔面积则较大，差异有显著性。18 Gy组内膜面积较对照组减少63.2%。结果见表1。
表1 各组髂动脉标本的LA和IA的比较(
±s) 组别LA(mm2)
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IA(mm2)
对照组
4.24±1.49
13.85±6.92
10 Gy组
3.58±3.37
14.79±3.34
18 Gy组
12.31±5.57*
5.10±2.12*
注：LA：管腔面积；IA：内膜面积；与对照组和10 GY组比较，*P<0.05讨 论
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本世纪初人们就认识到射线具有抑制结缔组织增生的作用，低剂量照射可以有效地预防术后瘢痕和瘢痕瘤形成，这使人们联想到低剂量放射是否可以抑制内膜增殖。由于γ源容易获得，故首先用于此项研究。通常选用192Ir源，经过封装焊接制成源长2～3 cm的放射性导丝，由后装设备送至靶部位进行放射治疗。
Joseph[1,2]等选择20 Gy的照射剂量，照射时间约60 min，随访30天和6个月，结果显示该剂量可长期有效性抑制内膜增殖，内膜面积减少71.1%和63.0%，狭窄面积百分比降低63.0%和62.5%。6个月随访的数据与30天时几乎一致，提示造成再狭窄的增殖过程在30天时基本完成。本实验随访一个月，发现18 Gy的照射剂量即可有效抑制内膜增殖，内膜面积减少63.2%。与上述实验结果相似。
Judah等[3]在探讨剂量-效应关系的动物实验中发现10 Gy照射可刺激内膜增殖，15 Gy和20 Gy则抑制内膜增殖，具有剂量依赖性。结果提示预防再狭窄的有效治疗剂量阈值在15 Gy左右。本实验显示10 Gy组的内膜面积较对照组稍大(差异无显著性)，管腔面积较对照组稍小(差异无显著性)，提示10 Gy照射可能刺激内膜增殖，加重再狭窄。
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Wojciech等[4]采用高放射活度192Ir源，大大减少了照射时间(4～10 min)，使临床应用成为可能。本实验也采用了高放射活度192Ir源(活度为3.8～3.96 Ci)，照射时间仅44～76 s。
与γ源相比，β源穿透力弱，照射剂量随距离增加而迅速衰减，影响范围小，故对防护要求低，医护人员不必远离。源强度相对高，照射时间明显缩短(可≤3 min)，有利于病人。但β源不易获得。
Ron等[5]深入探讨了β源的剂量效应关系，他们采用猪的冠状动脉过度扩张模型及90Sr/Y放射源，将照射组分为7 Gy，14 Gy，28 Gy和56 Gy四个剂量组(2 mm深度的剂量)。随访14天。结果发现各剂量均可抑制内膜增殖。28 Gy以下具有剂量效应相关性，56 Gy并没有更强的抑制作用。各组均未发现明显的副作用。该实验还显示γ源和β源照射的血管在组织学及组织形态学方面的结果相似。
, http://www.100md.com
本实验的病理组织学分析未发现明显的副作用，提示该实验照射剂量是安全的。已有的文献报道显示血管壁参考点上小于35 Gy的照射剂量无任何严重合并症。
本实验显示血管内照射可有效地防止血管成形术后的再狭窄，其作用具有剂量依赖性，技术安全可行。病理组织学证据表明其机制可能是抑制新生内膜增殖。
尽管动物实验结果令人鼓舞，但人体对放射治疗的反应是否与动物模型一致尚不清楚。该技术的可行性、有效性、安全性还需临床试验进一步证实。
参 考 文 献
1，Joseph GW, Charles M, Howard A, et al. Intracoronary irradiation markedly reduces restenosis after balloon angioplasty in a porcine model. J Am Coll Cardiol, 1994,23:1491-1498.
, 百拇医药
2，Joseph GW, Charles M, Howard A, et al. Intracoronary irradiation markedly reduces neointimal proliferation after balloon angioplasty in swine: persistent benefit at 6-month follow-up. J Am Coll Cardiol, 1995,25:1451-1456.
3，Judah W, Howard A, Ronald D, et al. Intracornary irradiation: dose response for the prevention of restenosis in swine. Int J Radiation Oncology Biol Phys, 1996,36:767-775.
4，Wojciech M, M. Nadir Ali, M. Musa Khan, et al. High dose rate intracoronary radiation for inhibition of neointimal formation in the stented and balloon-injured porcine models of restenosis: angiographic, morphometric and histopathologic analysis. Int J Radiation Oncology Biol Phys, 1996,36:777-788.
5，Ron W, Keith A, Robinson, et al. Intracoronary low-dose β-irradiation inhibits neointima formation after coronary artery balloon injury in the swine restenosis model. Circulation, 1995,92:3025-3031.
(收稿:1999-12-13), http://www.100md.com