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编号:10238935
吸入一氧化氮对慢性阻塞性肺疾病继发肺动脉高压患者血流动力学的影响及机理
http://www.100md.com 《中国动脉硬化杂志》 2000年第3期
     作者:戴爱国 范咏梅 张珍祥 徐永健

    单位:戴爱国(衡阳医学院附属第三医院内科, 湖南省衡阳市 421900);范咏梅(衡阳医学院附属第一医院, 湖南省衡阳市 421001);张珍祥 徐永健(同济医科大学附属同济医院, 湖北省武汉市 430030)

    关键词:

    中国动脉硬化杂志000316[摘 要] 对18例慢性阻塞性肺疾病继发肺动脉高压患者行右心漂浮导管术,观察吸入40 ppm一氧化氮对患者血流动力学、血气、肺内气体交换、高铁血红蛋白的影响及其与血浆环磷酸鸟苷变化的关系。结果发现,吸入一氧化氮 2、8、15 min时,肺血管阻力分别下降了28.1%、31.3%及34.4%,平均肺动脉压也相应降低(P均<0.01)。停止吸入一氧化氮后2 min,肺血管阻力和平均肺动脉压又恢复至吸入前水平。但吸入一氧化氮对体动脉压、体血管阻力无明显影响。吸入一氧化氮 15 min时,氧分压由6.9±1.5 kPa升至7.8±1.9 kPa, 肺内分流由26%±6% 降至20%±7%, 混合静脉血浆环磷酸鸟苷浓度由14.6±7.8 pmol/L升至28.9±6.7 pmol/L(P均<0.05),但吸入一氧化氮对二氧化碳分压、氧运输、氧摄取率、高铁血红蛋白含量等无明显影响(P>0.05)。结果提示,吸入一氧化氮可选择性降低慢性阻塞性肺疾病继发肺动脉高压患者肺动脉压,降低肺内分流,增加氧分压,其机理可能与环磷酸鸟苷增加有关。
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    [中图分类号] R543.2 [文献标识码] A

    [文章编号]1007-3949(2000)-03-0247-04

    Effects of Inhaled Nitric Oxide on Hemodynamics and Mechanism in Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease and Pulmonary Hypertension

    DAI Ai-Guo

    (Deptarment of Medicine, Third Affiliated Hospital, Hengyang Medical College, Hengyang 421900, China)

    ABSTRACT Aim To study the effects and mechanism aroused from inhalation of nitric oxide (NO) in patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and pulmonary hypertension (PH). Methods The pulmonary and systemic hemodynamics, blood gas exchange, oxygen transportation, guanosine 3', 5'-cyclic monophosphate (cGMP), and methemoglobin (MetHb) level were measured with Swan-Ganz catheter in 18 patients with COPD-PH before and after inhalation of 40 ppm NO. Results The pulmonary vascular resistance (PVR) was decreased by 28.1%, 31.3% and 34.4%, respectively, meanwhile the mean pulmonary arterial pressure (mPAP) was also decreased after continuous inhalation of NO for 2 min, 8 min and 15 min (P<0.01). Both mPAP and PVR were returned to basic line in 2 min after a stop of inhaled NO. Moreover, few effects of inhaled NO on systemic arterial pressure and systemic vascular resistance was observed. After inhaled NO 15 min, PaO2 was increased from 6.9±1.5 kPa to 7.8±1.9 kPa, Qs/Qt was decreased from 26%±6% to 20%±7% , and mixed venous cGMP level was increased from 14.6±7.8 pmol/L to 28.9±6.7 pmol/L (P<0.05), but VA/Q, arterial oxygen transport, coefficient of oxygen delivery, and MetHb level were not altered during inhalation of NO. Conclusion The data indicate that the pulmonary blood vessel in COPD-PH can be dilated immediately and selectively, gas exchange in lung can be improved during inhalation of NO , the mechanism of which may be related to increase of cGMP.
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    MeSH Lung Diseases, Obstructive; Hypertension, Pulmonary; Nitric Oxide; Hemodynamics; Blood Gas Analysis

    慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)继发肺动脉高压(pulmonary hypertension,PH)是导致肺源性心脏病的中心关键环节。以往研究表明,慢性阻塞性肺疾病患者肺组织一氧化氮合酶(nitric oxide synthase,NOS)mRNA水平降低,支气管上皮细胞及肺小动脉内皮一氧化氮合酶活性明显降低[1],吸入一氧化氮(nitric oxide,NO)不但可以完全逆转缺氧性肺血管收缩反应[2],而且能选择性降低慢性阻塞性肺疾病患者肺动脉压[3,4]。但吸入NO对慢性阻塞性肺疾病继发肺动脉高压患者肺动脉压降低的作用、对肺内气体交换的影响及其机理尚无一致意见。本研究观察了18例慢性阻塞性肺疾病继发肺动脉高压患者吸入40 ppm NO 2、8、15 min及停止吸入NO后2 min血流动力学、血气、肺内气体交换的变化及其与血浆环磷酸鸟苷(guanosine 3’,5’-cyclic monophosphate,cGMP)变化的关系。
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    1 对象和方法

    1.1 病例选择

    慢性阻塞性肺疾病继发肺动脉高压患者18例,其中男性14例,女性4例,年龄50~77岁,平均67岁。病程8~50年,平均22年。所有患者符合慢性阻塞性肺疾病诊断标准[5]和肺动脉高压诊断标准。吸入NO前48 h停用扩血管药、支气管扩张剂及吸氧等。

    1.2 血流动力学测定和一氧化氮吸入方法

    参照文献[3]报道的方法进行。患者静息仰卧位,将Swan-Ganz漂浮导管经右侧股静脉插至肺动脉,导管经压力传感器与生理四道仪(日本NIHON KOHDEN公司)相连,测定平均肺动脉压 (mean pulmonary arterial pressure, mPAP)、右心房压和肺毛细血管嵌顿压。用日本MLC-4200型光电心输出量计算机按热稀释法测心输出量(cardiac output, CO)。用袖套式汞柱血压计测定体动脉压。按公式计算心指数(cardiac index, CI)、体动脉平均压(mean systemic blood pressure, mBP)、心每搏指数(strike ventricle index, SVI)、肺血管阻力(pulmonary vascular resistance, PVR)、体血管阻力(systemic vascular resistance, SVR)、右室做功指数(right ventricle strike work index, RVSWI)和左室做功指数(left ventricle strike work index, LVSWI)等指标。受试者经面罩自主持续吸入40 ppm NO气体,在吸入NO 2、8、15 min及停止吸入NO后2 min分别记录血流动力学指标,并计算mPAP和PVR的变化率。40 ppm NO气体由北京氦普气体工业有限公司提供,试验前与空气临时配制于一橡皮袋内,经检测混合气体中NO浓度为40±1 ppm,并经一单相阀与面罩相连。
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    1.3 血气、气体交换及氧运输功能测定

    在吸入NO前、吸入NO 15 min及停止吸入NO后2 min分别取动脉和混合静脉血用血气分析仪(丹麦ABL-Ⅲ型)测定血气变化,并计算肺泡动脉氧分压差(alveolar-arterial oxygen pressure gradient, PA-aO2)、肺内右向左分流量占总肺血流量比值(venous admixture, Qs/Qt)、肺泡通气量与肺毛细血管血流量比值(alveolar ventilation-perfusion, VA/Q)、氧运输(oxygen transport, OT)和氧摄取率(cofficient of oxygen delivery, COD)等指标。

    1.4 环磷酸鸟苷和高铁血红蛋白含量测定

    在吸入NO前、吸入NO 15 min及停止吸入NO后2 min分别取股动脉血和混合静脉血用放射免疫法测cGMP含量(放射免疫药盒为上海中医药科大学产品),并参照文献[3]报道的方法计算高铁血红蛋白(methemoglobin, MetHb)占总血红蛋白(hemoglobin, Hb)的百分率。
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    1.5 统计学处理

    实验数据以±s表示,采用配对t检验。

    2 结 果

    2.1 吸入一氧化氮前后血流动力学变化

    吸入NO 2、8、15 min时mPAP分别降低了21.6%、24.2%及22.3%,PVR分别降低了28.1%、31.3%及34.4%(P均<0.01),mBP和SVR无明显变化(P>0.05)。停止吸入NO后2 min,mPAP和PVR均恢复至吸入前水平。吸入NO 2 min 时,CI、SVI、LVSWI较吸入前升高(P<0.05),但继续吸入NO后,这些指标较吸入前差异无显著性(P>0.05)。见表1(Table 1)。

    2.2 吸入一氧化氮前后血气、气体交换及氧运输功能的变化
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    吸入NO 15 min时,动脉氧分压(arterial oxygen pressure, PaO2)和动脉血氧饱和度(saturation arterial oxygen, SaO2)增高,Qs/Qt、PA-aO2降低(P<0.05),但其它血气指标、VA/Q、OT和COD均无明显变化(P>0.05)。见表2(Table 2)。

    2.3 吸入一氧化氮前后血浆环磷酸鸟苷和高铁血红蛋白含量的变化

    吸入NO 15 min时,混合静脉血浆cGMP含量明显增加(P<0.01),但动脉血浆cGMP含量无明显变化。吸入NO前后血浆MetHb含量无明显变化(P>0.05)。见表3(Table 3)。

    表1 吸入一氧化氮对慢性阻塞性肺疾病继发肺动脉高压患者血流动力学的影响
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    Table 1 Effect of inhaled nitric oxide on hemodynamics in patients with COPD and PH (±s, n=18) Index

    Before inhaled NO

    Inhaled NO

    Stopping inhaled NO 2min

    2 min

    8 min

    15 min

    mPAP (kPa)
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    3.5±1.2

    2.5±1.0bd

    2.4±1.0bd

    2.3±1.1bd

    3.4±1.2

    mBP (kPa)

    13.1±1.3

    13.2±1.3

    13.2±1.2

    13.1±1.2

    13.0±1.1
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    CI (L/min/m2)

    2.1±0.6

    2.6±0.8ac

    2.3±0.9

    2.4±0.9

    2.1±0.5

    HR (beat/min)

    101±14

    99±12

    101±13

    101±12

, 百拇医药     98±12

    PVR (kPa*s/L)

    64±26

    46±16bd

    44±24bd

    42±21bd

    62±27

    SVR (kPa*s/L)

    250±76

    227±147

    264±158
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    289±158

    236±58

    SVI (ml/beat.m2)

    20±7

    26±9a

    23±9

    24±9

    22±7

    RVSWI (g*m/beat*m2)

    6.5±3.7

    6.5±3.6
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    5.5±3.0

    5.9±3.7

    6.6±2.8

    LVSWI (g*m/beat.m2)

    28±10

    35±14ac

    31±14

    32±13

    29±11

    a: P<0.05, b: P<0.01, compared with before inhaled NO; c: P<0.05, d: P<0.01, compared with stopping inhaled NO 2 min.表2 吸入一氧化氮对慢性阻塞性肺疾病继发肺动脉高压患者血气、气体交换及氧运输的影响
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    Table 2 Effects of inhaled nitric oxide on blood gas, pulmonary gas exchange, and oxygen transport in patients with COPD and PH (±s, n=18) Index

    Before

    inhaled NO

    Inhaled

    NO 15 min

    Stopping

    inhaled NO 2 min

, 百拇医药     PaO2(kPa)

    6.9±1.5

    7.8±1.9ab

    6.7±1.5

    PaCO2(kPa)

    7.3±1.5

    7.2±1.5

    7.3±1.2

    PvO2(kPa)

    4.7±0.9

    4.8±1.0
, http://www.100md.com
    4.6±0.9

    PvCO2(kPa)

    7.9±1.5

    8.0±1.5

    8.0±1.4

    SaO2(%)

    83±10

    87±8ab

    83±11

    pHa

    7.38±0.04

, 百拇医药     7.38±0.04

    7.38±0.03

    pHv

    7.35±0.04

    7.35±0.04

    7.37±0.03

    PA-aO2(kPa)

    4.0±1.5

    3.3±1.2ab

    3.8±2.1

    Qs/Qt (%)

, 百拇医药     26±6

    20±7ab

    24±8

    VA/Q (%)

    78±26

    80±26

    79±27

    OT (mmol/L)

    22±6

    25±10

    22±5

    COD (%)
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    29±12

    25±7

    26±7

    PvO2: mixed venous oxygen pressure; PvCO2: mixed venous carbon dioxide pressure. a: P<0.05, compared with before inhaled NO; b: P<0.05, compared with stopping inhaled NO 2 min.

    3 讨 论

    本研究结果表明,吸入40 ppm NO能选择性降低慢性阻塞性肺疾病继发肺动脉高压患者PVR和mPAP,与最近报道吸入NO选择性舒张慢性阻塞性肺疾病患者肺血管[3,4]一致。本研究发现,吸入NO 2 min时mPAP和PVR明显降低,说明吸入NO能迅速舒张肺血管;吸入NO 15 min时mPAP和PVR仍较吸入前明显降低,且与吸入NO 2 min时无明显差异,说明短时间持续吸入NO具有良好的舒张肺血管效应,未出现耐受性。本研究发现,停止吸入NO后2 min,mPAP和PVR恢复至吸入前水平,且未出现“反跳”现象,说明吸入NO舒张肺血管仅有即时效应。
, 百拇医药
    表3 吸入一氧化氮对慢性阻塞性肺疾病继发肺动脉高压患者环磷酸鸟苷和高铁血红蛋白的影响

    Table 3 Effects of inhaled nitric oxide on cGMP and MetHb in patients with COPD and PH (±s, n=18) Index

    Before inhaled NO

    Inhaled

    NO 15 min

    Stopping inhaled

    NO 2 min

, http://www.100md.com     cGMPa (pmol/L)

    18.7±6.3

    19.6±5.9

    20.1±7.1

    cGMPv (pmol/L)

    14.6±7.8

    28.9±6.7ab

    17.9±8.1

    MetHba (%)

    0.68±0.14

    0.76±0.21
, 百拇医药
    0.74±0.20

    MetHbv (%)

    0.69±0.19

    0.80±0.22

    0.76±0.14

    cGMPa: plasma cGMP level of arterial; cGMPv: plasma cGMP level of mixed venous; MetHba: plasma MetHb level of arterial; MetHbv: plasma MetHb level of mixed venous. a: P<0.01, compared with before inhaled NO; b: P<0.01, compared with stopping inhaled NO 2 min.
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    本研究发现,吸入NO 15 min时混合静脉血cGMP明显升高,停止吸入NO后cGMP水平又恢复至吸入前水平。由于吸入NO迅速进入肺循环,激活肺血管平滑肌细胞鸟苷环化酶,cGMP生成增多,后者作为第二信使导致肺血管迅速舒张,PVR和mPAP明显降低。进入血液中的NO与Hb迅速结合,故吸入NO仅舒张肺血管而对体血管无明显影响。

    Moinard等[4]报道吸入NO对慢性阻塞性肺疾病患者CO无明显影响,而动物实验表明吸入NO可增加慢性缺氧性肺动脉高压大鼠的CO[6]。本文则观察到吸入NO 2 min时CI、SVI、LVSWI升高,但继续吸入NO时又较吸入前无明显差异。其机理可能是开始吸入NO时PVR急剧下降而引起CO一过性增加,伴有SVI、LVSWI增高,继续吸入NO时由于SVR和心率无明显变化,故CO恢复至吸入前水平。

    尽管吸入NO对慢性阻塞性肺疾病患者血气、气体交换及氧运输功能无明显影响[3],但本研究和Adnot等[7]则发现吸入NO能提高PaO2和SaO2,而对PaCO2无明显影响。本研究还发现,吸入NO能降低Qs/Qt和PA-aO2,但对VA/Q无明显影响。由于NO不但是一种内皮源生性舒张因子,而且是一种支气管扩张剂[8],且慢性阻塞性肺疾病患者支气管上皮细胞NOS基因mRNA和酶活性明显降低[1],故吸入NO时降低了患者Qs/Qt,减少肺内分流,改善肺内换气功能,促进PA-aO2减少,导致PaO2和SaO2增加。 尽管吸入NO产生过多的MetHb而影响Hb的氧运输功能,但本研究和以往报道[3,6,7]均未发现吸入NO后MetHb明显增加。由于红细胞本身有MetHb还原酶,对生成过多的MetHb具有清除作用。尽管吸入过高浓度和(或)过长时间的NO可导致肺损伤,但动物实验表明,吸入80 ppm NO 6 h对肺组织学和超微结构均无明显影响[9]。故认为短时间吸入低浓度NO是安全的。 总之,吸入低浓度NO可选择性舒张慢性阻塞性肺疾病继发肺动脉高压患者肺血管,降低肺动脉压,其机理可能与cGMP增加有关,且降肺动脉压具有速效、即时、安全、改善气体交换但不影响氧运输功能等特点。
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    [基金项目] 卫生部优秀青年科技人才专项科研基金(No.Q9421)及湖北省重点科技基金(No.941P1901)资助项目

    [作者简介] 戴爱国,男,1966年出生,医学博士研究生,副教授,副主任医师,主要从事慢性阻塞性肺病、支气管哮喘、缺氧性肺动脉高压和肺源性心脏病的发病机理与防治研究。

    参考文献

    [1] 戴爱国, 张珍祥, 牛汝楫, 等. 慢性阻塞性肺疾病患者肺内的一氧化氮合酶及其mRNA的变化 [J]. 基础医学与临床, 1996, 16: 435-439

    [2] 戴爱国, 张珍祥, 牛汝楫, 等. 一氧化氮对急、慢性缺氧大鼠血流动力学及缺氧性肺血管收缩反应的影响 [J]. 中国应用生理学杂志, 1996, 12: 140-143

    [3] 戴爱国, 张珍祥, 牛汝楫, 等. 吸入NO对慢性阻塞性肺病患者血流动力学、血气及氧运输功能的影响 [J]. 中国应用生理学杂志, 1997, 13: 305-306
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    [4] Moinard J, Manier G, Pillet O, et al. Effect of inhaled nitric oxide on hemodynamics and VA/Q inequalities in patients with chronic obstructive pulmonary disease [J]. Am J Respir Crit Care Med, 1994, 149: 1 482-485

    [5] 中华医学会呼吸病学会. 慢性阻塞性肺疾病(COPD)诊治规范(草案) [J]. 中华结核和呼吸杂志, 1997, 20: 199-203

    [6] 戴爱国, 张珍祥, 牛汝楫, 等. 一氧化氮对缺氧性肺动脉高压大鼠血流动力学及肺组织结构的影响 [J]. 心肺血管病杂志, 1997, 16: 286-290

    [7] Adnot S, Konyoudjian C, Defouilloy C, et al. Hemodynamic and gas exchange responses to infusion of acetylcholine and inhalation of nitric oxide in patients with chronic obstructive lung disease and pulmonary hypertension [J]. Am Rev Respir Dis, 1993, 148: 310-314
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    [8] Kacmarek RM, Ripple R, Cockrill BA, et al. Inhaled nitric oxide: A bronchodilator in mild asthmatics with methacholine-imduced bronchospasm [J]. Am J Respir Crit Care Med, 1996, 153: 128-135

    [9] 戴爱国, 张珍祥, 牛汝楫, 等. 延时吸入一氧化氮对慢性缺氧大鼠血流动力学、气体交换及肺组织结构的影响 [J]. 中国循环杂志, 1996, 11: 757-760

    (此文2000-03-06收到,2000-08-30修回), 百拇医药