对治疗类风湿关节炎生物制剂的认识和看法
作者：董怡
单位：董怡(100730中国医学科学院 中国协和医科大学 北京协和医院风湿免疫科478-486)
关键词：
中华风湿病学杂志000301 类风湿关节炎(RA)是一种致残性很强而较为常见的慢性关节炎，如不早期给予有效治疗则严重影响患者的生活质量和关节功能。世界卫生组织已将本世纪的第一个10年定为骨和关节病年代(Bone and Joint Decade)，以此促进社会对关节病患者的关怀，推动医药界开展有关的防治，改善关节病患者的生活质量。
在20世纪的最后3～4年内，北美和欧洲先后批准和即将批准多种新的抗风湿药物上市，包括一些治疗RA的生物制剂，如etanercept，infliximab，IL-1Ra。今略谈对三种生物制剂的认识和看法。
, http://www.100md.com 由于在RA关节局部组织内的炎性细胞因子，如TNF-α、IL-1β，起了促使病变发展的主要作用，因此利用这两种细胞因子的拮抗剂不仅能够控制关节炎的症状，同时也防止关节结构的破坏。上述的生物制剂就是利用这个机制。Etanercept和infliximab是两种不同的TNF阻滞剂(blocking agents)，它们与细胞表面的TNF受体(p75或p55)结合，减少滑膜细胞增生，软骨细胞、纤维母细胞等释放基质金属蛋白酶(MMP)，滑膜细胞、内皮细胞、巨噬细胞释放前列腺素，阻止白细胞向炎症部位转移和聚集，同时也通过网络作用使IL-1、IL-6、IL-8相应地减少，因此有抗炎和改变RA病情的作用。1998年上市的etanercept是人重组TNF受体p75和IgG Fc段的融合蛋白，它与循环中可溶性TNF结合，因此减少与组织细胞表面TNF受体结合的TNF，从而减少组织的损伤。在1997年的Ⅱ期多中心、双盲治疗RA的临床试验中，治疗组20% ACR有效率达75%，明显高于对照组的14%(Moreland LW.N Eng J Med，1997，337：141-147)。扩大的Ⅲ期临床试验20% ACR有效率治疗组为59%，对照组11%、50% ACR有效率治疗组和对照组分别为40%和5%(Moreland LW.Ann Int Med，1999，130：
, 百拇医药
与甲氨蝶呤(MTX)合用时较单独用MTX的疗效更好(Wienblatt ME.N Eng J Med,1999,340:253-259)。除部分患者注射部位有轻～中度的刺激反应外(不需停药)，无其他严重不良反应。有些患者出现抗核抗体，但无自身免疫病出现，偶有出现etanercept抗体者，但并不妨碍其疗效。
另一种TNF生物性阻滞剂为infliximab，是一个抗TNF-α嵌合性(鼠/人)的单克隆抗体。它进入人体后和具TNF-α表达的关节组织细胞相作用，破坏该细胞和使该细胞活性下降。通过共约400余例RA的临床试验，可以看到在经治疗30周(每隔4周或8周静脉输入)不论是每次3 mg/kg还是10 mg/kg组，其20% ACR有效率均为50%～60%，而对照组为20%。50% ACR有效率为25%～30%，而对照组为5%。70% ACR有效率在10 mg/kg每8周输1次者为18%，其他为8%～11%。本品最值得注意的是其免疫原性。由于具有鼠蛋白成分，因此有约17%接受者出现抗嵌合体抗体(HACA)。在小剂量组的阳性率高(53%)，而随剂量增加到3mg/kg和10mg/kg，阳性率反而下降到21%和7%。如同时并用MTX则阳性率更低，甚至到0。作者认为这是免疫耐受性和MTX对HACA抑制的结果。在接受治疗患者中只有1例在治疗过程中出现发热、皮疹、浆膜炎，关节炎加重，血清抗ds-DNA由治疗前阴性上升为阳性高值。停药后一切现象消失而被诊为药物性狼疮(Maini RN.Arthritis Rheum，1998，41：1552-1563)。这两种生物制剂的不同点列于表1。
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表1 两种不同TNF阻滞剂的不同点 项目
infilixmab
etanercept
结构
嵌合性(人/鼠)单克隆抗体。
重组人TNF受体p75-IgG Fc段融合蛋白
作用机制
①对具TNF-α表达的关节组织有直接的细胞毒作用。②对TNF-β无作用，不影响TNF-β功能。③和TNF-α结合率高。④有免疫原性，大剂量时可诱导免疫耐受性。
①中和循环中可溶性TNF，从而减少它们与组织TNF受体的结合。②同时中和TNF-α和TNF-β的作用。③和TNF的结合不如infilixmab的结合率高。
, 百拇医药
用法
①静脉输入，每4～8周1次。②每次剂量：3～10 mg/kg。
①皮下注射，每周2次。②每次剂量：10～25 mg/kg。
疗效
①20% ACR有效率50%～60%。②50% ACR有效率25%～30%。
①20% ACR有效率59%～75%。②50% ACR有效率40%。
不良反应
①输液反应、皮疹、腹泻等。②有1例在治疗过程中出现药物性狼疮。③各种感染与肿瘤的发生率高于对照组，但差异无显著性。
①注射部位有轻度刺激作用。②血清可出现ANA，但无结缔组织病者。
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除TNF-α、IL-1β在RA的发病机制中也占有主要地位，IL-1β不仅可以导致关节炎，更为特殊的是它激活破骨细胞，抑制关节胶原和糖蛋白的合成，使软骨和骨出现吸收现象，由滑膜组织血管周围的巨噬细胞产生的IL-1受体拮抗剂(IL-1Ra)调节IL-1α和IL-1β的功能。RA患者滑膜内的IL-1Ra的量相应地减少，因此注入重组IL-1Ra可能是恢复IL-1平衡的措施。在1998年应用人重组IL-1Ra皮下注射进行了400余例RA的临床试验(Bresnihan B.Arthritis Rheum,1998,41:2196-2204)经24周每日15 mg皮下注射的治疗，有43%患者达到20% ACR有效率，而且关键是关节X线的进展(按Larson分级及骨有破坏的关节数计)明显低于对照组。除注射部位反应外无严重不良反应出现。作者认为应用IL-1Ra主要是阻断了MMP的释放、糖蛋白的分解和软骨损伤，它具有软骨保护作用。
上述三个治疗RA疗效比较好的生物制剂有的在国外已经上市，有的即将上市。它们在治疗RA时各有其特色和临床试验的依据，又都具备了抗炎和一定的缓解RA病情的作用。如上市后大量病例应用后的安全性(包括远期)能得到保证，它们都会成为有前途的抗风湿的第一代生物制剂药物，给RA患者带来新的希望。然而我们不能不看到它们的价格昂贵，需要用注射方法，以至应用受到限制。在近几年内RA患者的主要药物仍将以MTX或MTX与其他药物(如柳氮磺吡啶、国内生产的某些半提纯的植物药)联合治疗为主。只对MTX疗效不佳(应用3个月后无疗效)或进展凶猛的RA应早日使用MTX加etanercept或infliximab的联合治疗以防关节骨破坏，其疗程不得低于3个月。有软骨、骨破坏明显者可选用MTX加IL-1Ra的联合治疗。不论应用哪种生物制剂都要注意其安全性。在这里不能不提出治疗RA的慢作用药中尚有不属于生物制剂的化学药物如来氟米特(leflunomide)，它亦将与生物制剂进行市场上的竞争，但对治疗风湿病的医师来说多一种新药多一种手段，是值得欢迎的。
(收稿：2000-01-14), http://www.100md.com
单位：董怡(100730中国医学科学院 中国协和医科大学 北京协和医院风湿免疫科478-486)
关键词：
中华风湿病学杂志000301 类风湿关节炎(RA)是一种致残性很强而较为常见的慢性关节炎，如不早期给予有效治疗则严重影响患者的生活质量和关节功能。世界卫生组织已将本世纪的第一个10年定为骨和关节病年代(Bone and Joint Decade)，以此促进社会对关节病患者的关怀，推动医药界开展有关的防治，改善关节病患者的生活质量。
在20世纪的最后3～4年内，北美和欧洲先后批准和即将批准多种新的抗风湿药物上市，包括一些治疗RA的生物制剂，如etanercept，infliximab，IL-1Ra。今略谈对三种生物制剂的认识和看法。
, http://www.100md.com 由于在RA关节局部组织内的炎性细胞因子，如TNF-α、IL-1β，起了促使病变发展的主要作用，因此利用这两种细胞因子的拮抗剂不仅能够控制关节炎的症状，同时也防止关节结构的破坏。上述的生物制剂就是利用这个机制。Etanercept和infliximab是两种不同的TNF阻滞剂(blocking agents)，它们与细胞表面的TNF受体(p75或p55)结合，减少滑膜细胞增生，软骨细胞、纤维母细胞等释放基质金属蛋白酶(MMP)，滑膜细胞、内皮细胞、巨噬细胞释放前列腺素，阻止白细胞向炎症部位转移和聚集，同时也通过网络作用使IL-1、IL-6、IL-8相应地减少，因此有抗炎和改变RA病情的作用。1998年上市的etanercept是人重组TNF受体p75和IgG Fc段的融合蛋白，它与循环中可溶性TNF结合，因此减少与组织细胞表面TNF受体结合的TNF，从而减少组织的损伤。在1997年的Ⅱ期多中心、双盲治疗RA的临床试验中，治疗组20% ACR有效率达75%，明显高于对照组的14%(Moreland LW.N Eng J Med，1997，337：141-147)。扩大的Ⅲ期临床试验20% ACR有效率治疗组为59%，对照组11%、50% ACR有效率治疗组和对照组分别为40%和5%(Moreland LW.Ann Int Med，1999，130：
, 百拇医药
与甲氨蝶呤(MTX)合用时较单独用MTX的疗效更好(Wienblatt ME.N Eng J Med,1999,340:253-259)。除部分患者注射部位有轻～中度的刺激反应外(不需停药)，无其他严重不良反应。有些患者出现抗核抗体，但无自身免疫病出现，偶有出现etanercept抗体者，但并不妨碍其疗效。
另一种TNF生物性阻滞剂为infliximab，是一个抗TNF-α嵌合性(鼠/人)的单克隆抗体。它进入人体后和具TNF-α表达的关节组织细胞相作用，破坏该细胞和使该细胞活性下降。通过共约400余例RA的临床试验，可以看到在经治疗30周(每隔4周或8周静脉输入)不论是每次3 mg/kg还是10 mg/kg组，其20% ACR有效率均为50%～60%，而对照组为20%。50% ACR有效率为25%～30%，而对照组为5%。70% ACR有效率在10 mg/kg每8周输1次者为18%，其他为8%～11%。本品最值得注意的是其免疫原性。由于具有鼠蛋白成分，因此有约17%接受者出现抗嵌合体抗体(HACA)。在小剂量组的阳性率高(53%)，而随剂量增加到3mg/kg和10mg/kg，阳性率反而下降到21%和7%。如同时并用MTX则阳性率更低，甚至到0。作者认为这是免疫耐受性和MTX对HACA抑制的结果。在接受治疗患者中只有1例在治疗过程中出现发热、皮疹、浆膜炎，关节炎加重，血清抗ds-DNA由治疗前阴性上升为阳性高值。停药后一切现象消失而被诊为药物性狼疮(Maini RN.Arthritis Rheum，1998，41：1552-1563)。这两种生物制剂的不同点列于表1。
, http://www.100md.com
表1 两种不同TNF阻滞剂的不同点 项目
infilixmab
etanercept
结构
嵌合性(人/鼠)单克隆抗体。
重组人TNF受体p75-IgG Fc段融合蛋白
作用机制
①对具TNF-α表达的关节组织有直接的细胞毒作用。②对TNF-β无作用，不影响TNF-β功能。③和TNF-α结合率高。④有免疫原性，大剂量时可诱导免疫耐受性。
①中和循环中可溶性TNF，从而减少它们与组织TNF受体的结合。②同时中和TNF-α和TNF-β的作用。③和TNF的结合不如infilixmab的结合率高。
, 百拇医药
用法
①静脉输入，每4～8周1次。②每次剂量：3～10 mg/kg。
①皮下注射，每周2次。②每次剂量：10～25 mg/kg。
疗效
①20% ACR有效率50%～60%。②50% ACR有效率25%～30%。
①20% ACR有效率59%～75%。②50% ACR有效率40%。
不良反应
①输液反应、皮疹、腹泻等。②有1例在治疗过程中出现药物性狼疮。③各种感染与肿瘤的发生率高于对照组，但差异无显著性。
①注射部位有轻度刺激作用。②血清可出现ANA，但无结缔组织病者。
, http://www.100md.com
除TNF-α、IL-1β在RA的发病机制中也占有主要地位，IL-1β不仅可以导致关节炎，更为特殊的是它激活破骨细胞，抑制关节胶原和糖蛋白的合成，使软骨和骨出现吸收现象，由滑膜组织血管周围的巨噬细胞产生的IL-1受体拮抗剂(IL-1Ra)调节IL-1α和IL-1β的功能。RA患者滑膜内的IL-1Ra的量相应地减少，因此注入重组IL-1Ra可能是恢复IL-1平衡的措施。在1998年应用人重组IL-1Ra皮下注射进行了400余例RA的临床试验(Bresnihan B.Arthritis Rheum,1998,41:2196-2204)经24周每日15 mg皮下注射的治疗，有43%患者达到20% ACR有效率，而且关键是关节X线的进展(按Larson分级及骨有破坏的关节数计)明显低于对照组。除注射部位反应外无严重不良反应出现。作者认为应用IL-1Ra主要是阻断了MMP的释放、糖蛋白的分解和软骨损伤，它具有软骨保护作用。
上述三个治疗RA疗效比较好的生物制剂有的在国外已经上市，有的即将上市。它们在治疗RA时各有其特色和临床试验的依据，又都具备了抗炎和一定的缓解RA病情的作用。如上市后大量病例应用后的安全性(包括远期)能得到保证，它们都会成为有前途的抗风湿的第一代生物制剂药物，给RA患者带来新的希望。然而我们不能不看到它们的价格昂贵，需要用注射方法，以至应用受到限制。在近几年内RA患者的主要药物仍将以MTX或MTX与其他药物(如柳氮磺吡啶、国内生产的某些半提纯的植物药)联合治疗为主。只对MTX疗效不佳(应用3个月后无疗效)或进展凶猛的RA应早日使用MTX加etanercept或infliximab的联合治疗以防关节骨破坏，其疗程不得低于3个月。有软骨、骨破坏明显者可选用MTX加IL-1Ra的联合治疗。不论应用哪种生物制剂都要注意其安全性。在这里不能不提出治疗RA的慢作用药中尚有不属于生物制剂的化学药物如来氟米特(leflunomide)，它亦将与生物制剂进行市场上的竞争，但对治疗风湿病的医师来说多一种新药多一种手段，是值得欢迎的。
(收稿：2000-01-14), http://www.100md.com