生长因子与牙周组织再生修复
作者：朱慧勇 吴求亮
单位：朱慧勇(浙江医科大学附属第一医院，浙江 杭州 310003)；吴求亮(浙江医科大学附属第一医院，浙江 杭州 310003)
关键词：生长因子； 牙周组织； 再生
牙体牙髓牙周病学杂志000338 【中图号】 R781.4 【文献标识码】 A
【文章编号】 1005-259 3(2000)03-0181-03
牙周病的治疗一直是临床重点研究领域之一，其最终目的是 牙周组织的再生和产生 牙周新附着。生长因子是一类存在于体内的生物活性因子，具有多种调节功能，对人体 组织的修复有重要作用。研究显示，生长因子也能明显促进牙周组织的再生和修复，与牙周 组织再生相关的生长因子有转化生长因子-β(TGF-β)，碱性成纤维细胞生长因子(b-FGF)， 血小板衍化生长因子(PDGF)，胰岛素样生长因子(IGF)及骨形成蛋白(BMP)[1]。本 文就这些生长因子与牙周组织再生修复的关系作一综述。
, http://www.100md.com
1 生长因子对牙周膜细胞增殖的影响
牙周膜细胞(PDL-C)是牙周组织再生的前提细胞，为一种复杂的细胞群，包括成纤维细胞、 成牙骨质细胞、成骨细胞和间充质细胞等，这是形成新的牙周组织的基础。牙周组织的再生 修复首先要有一定数量的健康的牙周膜细胞，而生长因子恰能增强这些细胞的增殖活性。Gr aves等[2]认为牙周组织再生过程中都有一种介质表达，把此种介质称为生长因子 ，结果发现这种物质能刺激细胞的一系列活动，包括促进趋化性、细胞的增殖分化及细胞外 基 质蛋白的表达；而通过加入外源性生长因子的实验，结果表明这些因子刺激了牙周膜细胞的 增殖，加速了牙周组织新生。这些因子包括PDGF、IGF、TGF-β、bFGF、BMP等。Gestrelius 等 [3]用含各类生长因子的釉质基质诱导剂(EMD)在体外研究它对PDL-C增殖影响发 现：①它能促进PDL-C的增殖；②增加PDL-C的蛋白产生量；③促进PDL-C矿化小结形成；④ 但对 牙周膜细胞的迁移和附着无显著影响。
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PDGF也能显著增强人PDL-C分裂活性；诱导FN、Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ型胶原及组织金属蛋白酶抑制剂 因 子的合成；刺激成骨细胞活性，抑制胶原酶和纤维蛋白酶原激活因子。PDGF和IGF为成纤维 细胞和成骨细胞潜在的丝裂和趋化因子，能刺激其DNA、胶原蛋白及非胶原蛋白的合成，加 速骨细胞代谢，促进牙骨质新生[1]。TGF-β本身对人PDL-C的分裂影响较弱，且与 应用浓度和时间长短有关。Oates和Dennison等[4,5]研究了人TGF-β对人牙周膜细 胞的作用，结果表明TGF-β促进细胞增殖，在0.1～20μg/L范围内表现为浓度依赖效应，最 佳浓度在10μg/L，与PDGF联合应用时二者有 协同效应。BMP能诱导牙周组织中未分化间充质细胞分化为成牙骨质细胞和成骨细胞，研究 表明，PDL组织及细胞中有BMP分布；BMP可促进PDL-C增殖和DNA合成，升高PDL-C的ALP活性 [6]。
2 生长因子对牙周软组织再生的作用
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人体结缔组织都处于不断更新之中，牙周组织是人体改建最活跃的组织之一。正常情况下胶 原基质合成和分解处于平衡状态，当分解作用大于合成作用，表现为牙周组织崩溃，即为牙 周病。近年来，基质金属蛋白酶(MMPS)被认为是一类可引起组织降解的重要酶，但它又受组 织基质金属蛋白酶抑制剂(TIMP)的调控，Reynolds[7]等研究表明，生长因子可以 调节MMPS和TIMP的表达，从而促进牙周软组织再生。
TGF-β在维持牙周组织的完整性方面有重要作用。TGF-β刺激牙周膜细胞蛋白的合成，包括 细胞外基质中胶原及纤维凝集素合成增多。TGF-β还通过增加TIMP基因转录促进TIMP合成 。 Sodek等[8]研究显示，TGF-β通过抑制MMPS基因转录、抑制胶原酶合成和基质溶 素 及组织蛋白酶L等的活性而促进牙周软组织再生。b-FGF可促进牙周膜成纤维细胞增殖，刺激 细胞外基质的合成。Zhan等[9]研究b-FGF对牙周膜成纤维细胞DNA合成的影响，发 现b-FGF可使DNA合成量提高182%。其次，bFGF还可促进牙周膜新生血管网形成，提供牙周膜 成纤维细胞的血供，为牙周软组织再生创造良好条件。
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近来，已证实PDGF与IGF的联合应用能增强牙周软组织再生。Giannobile等[10] 在狗牙周炎模型上，以甲基纤维素凝胶为载体，分别用PDGF、IGF和PDGF-IGF合用置于创面 ，经4～12周定量观察，发现单用IGF和PDGF组牙周新附着改变较小，而联合应用组却有明 显增加。由此可见，生长因子之间的协同作用 也是很重要的。Giannobile[11]还用PDGF-IGF与空白作对照，发现合用组其牙周 新附着形成增加64.1%，而不用组只增加34.1%。
牙周治疗除了要诱导残余牙周膜细胞增殖外，还需建立正常牙周附着结构。生长因子与组织 诱导再生术(GTR)联合应用能够发挥两者的诱导作用，达到牙周治疗的最终目的。Sigurdsso n等[6]用PTFE生物膜与BMP联合 植入牙周缺损区，发现联合应用组比单用生长因子组达到了较好的愈合。
3 生长因子对牙周硬组织再生的作用
, 百拇医药
生长因子是骨组织形成和改建的重要调节因子。牙周组织的免疫组化研究表明[12] ，有细胞牙骨质中的大多数成牙骨质细胞和成骨细胞内有大量TGF-β表达，而无细胞牙骨 质 附近的成牙骨质细胞内侧无TGF-β表达，表明TGF-β与牙骨质和牙槽骨的再生密切相关。
b-FGF也可促进骨组织修复。b-FGF通过刺激成骨细胞基因表达而促进成骨细胞增殖，而成骨 细胞本身也能合成和分泌b-FGF。动物实验证实，b-FGF和脱钙骨基质联合植入体内，能明显 促进骨形成过程。Wang[13]用外源性b-FGF加入脱钙骨基质一起修复牙槽骨缺损， 表 明b-FGF能刺激新骨往移植骨区生长，但有浓度依赖性，在0.4～10ng/mm3有效，呈现双相 剂量反应曲线。
至于生长因子对牙周骨组织修复，如何进行临床Ⅰ、Ⅱ期试验已有报道。Howell等[14 ]用PDGF-IGF-1合用对8例病例进行了临床Ⅰ、Ⅱ期试验。对这些病例进行常规翻瓣后， 分 别加入50g/L、150g/L两种剂量的生长因子，术后进行安全性测试分析和新骨形成的评价。 发现应用50g/L组与对照组新生牙槽骨形成无明显差别，用150g/L组其新生骨量有明显增加 ，结果表明用此两种生长因子在150g/L剂量水平是安全的，并且能有效促进牙周骨组织新生 。
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4 展望
综上所述，生长因子作为牙周组织再生修复的重要调节因子，它对牙周组织再生修复的作用 是比较肯定的。但是牙周组织再生修复是一个复杂的过程，是受多种因素影响的，是在多 种因子联合调控下完成的。对生长因子间如何协同作用尚需作基础研究，生长因子的合适 选择，如何配伍及选用多大剂量尚需作大量的临床摸索[15]。除此之外，生长因 子载体的研究，对于发挥其最有效的作用也是很必要的。随着重组生长因子产品的不断问世 ，相信生长因子在临床上应用于牙周病的治疗，促进牙周组织的再生修复将有良好的效果。
【参考文献】
[1] Page RC. Periodontol therapy: Prospects for the future. J Periodo ntol, 1993,64(Suppl 8):744
, http://www.100md.com [2] Graves DT, Cochran DL. Periodontal regeneration with polypeptide growth factors. Curr Opin Periodontol, 1994,178
[3] Gestrelius S, Andtrsson L, Lidstron D, et al. In Vitro st udies on perodontal ligament cells and enamel matrix derivative. J Clin Periodontol, 1997,24(9 pt 2) ::685
[4] Oates TW, Rouse CA, Cochran DL, et al. Mitogenic effects of g rowth factors on human periodontal ligaments cells in vitro. J Perodontol, 1993,64(2):142
, 百拇医药
[5] Dennison DK, Vallone DR, Pinero GJ, et al. Differential effe ct of TGF-β and PDGF on proliferation of periodontal ligament cells and gingival fibroblasts. J Periodontol, 1994,65(7):641
[6] Sigurdsson J, Tatakis DN, Lee MB, et al. Periodontal regenera tive potential of space-providing expanded polytetrafluoroethylene membranes and recombinant hu man bone morphogenetic proteins. J Periodontal ,1995,66(6):511
[7] Reynolds TJ, Hembry RM, Meikle MC. Connective tissue degradation in health an d periodontal disease and the roles of matrix metalloproteinases and their natur al inhibitors. Adv Dent Res, 1994,8(2):312
, 百拇医药
[8] Sodek J, Overall CM. Matrix Metalloproteinases in periodontal tis sue remodelling. Matrix-Suppl, 1992,1:352
[9] Zhan X, Hu X, Friesel R, et al. Long term growth factor expos ure and differen tial tyrosine phosphorylation are required for DNA synthesis in BALB/C 3T3 Ce lls. J Biol Chem, 1993,268:9611
[10] Giannobile WV, Hernandez RA, Fiukelman RD. Comparative effects of platelet-de rived factor-BB and insulin-like growth factor-1, individually and in combinatio n on periodontal regeneration in macaca fascicularis. J Periodontol, Res, 1996,3 1(5):301
, 百拇医药
[11] Giannobile WV, Finkelman RD, Lynch SE. Comparision of canine and non-human p rimate animal models for periodontal regenerative therapy: results following a s ingle administration of PDGF/IGF-1. J Periodontol, 1994,65(12):1158
[12] Garrett S. Periodontal regeneration around natural teeth. Ann Per iodontol, 1996,1(1):621
[13] Wang JS. Basic fibroblast growth factor for stimulation of bone f ormation in osteoinductive or conductive implants. Acta Orthop Scand Suppl,1996,269:1
, http://www.100md.com
[14] Howell TH, Fiorellini JP, Paquette DW, et al. A phase Ⅰ/Ⅱ c linical trial to evaluate a combination of recombinant human plateletderived growth factor-BB an d recombinant human insulin-like growth factor-1 in patients with periodontal di sease. J Periodontol, 1997,68(12):1186
[15] Howell TH, Martuscelli G, Oringer J. Polypeptide growth factors f or p eriodontal regeneration. Curr Opin Periodontol, 1996,3:149
收稿日期：1998-10-13, http://www.100md.com
单位：朱慧勇(浙江医科大学附属第一医院，浙江 杭州 310003)；吴求亮(浙江医科大学附属第一医院，浙江 杭州 310003)
关键词：生长因子； 牙周组织； 再生
牙体牙髓牙周病学杂志000338 【中图号】 R781.4 【文献标识码】 A
【文章编号】 1005-259 3(2000)03-0181-03
牙周病的治疗一直是临床重点研究领域之一，其最终目的是 牙周组织的再生和产生 牙周新附着。生长因子是一类存在于体内的生物活性因子，具有多种调节功能，对人体 组织的修复有重要作用。研究显示，生长因子也能明显促进牙周组织的再生和修复，与牙周 组织再生相关的生长因子有转化生长因子-β(TGF-β)，碱性成纤维细胞生长因子(b-FGF)， 血小板衍化生长因子(PDGF)，胰岛素样生长因子(IGF)及骨形成蛋白(BMP)[1]。本 文就这些生长因子与牙周组织再生修复的关系作一综述。
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1 生长因子对牙周膜细胞增殖的影响
牙周膜细胞(PDL-C)是牙周组织再生的前提细胞，为一种复杂的细胞群，包括成纤维细胞、 成牙骨质细胞、成骨细胞和间充质细胞等，这是形成新的牙周组织的基础。牙周组织的再生 修复首先要有一定数量的健康的牙周膜细胞，而生长因子恰能增强这些细胞的增殖活性。Gr aves等[2]认为牙周组织再生过程中都有一种介质表达，把此种介质称为生长因子 ，结果发现这种物质能刺激细胞的一系列活动，包括促进趋化性、细胞的增殖分化及细胞外 基 质蛋白的表达；而通过加入外源性生长因子的实验，结果表明这些因子刺激了牙周膜细胞的 增殖，加速了牙周组织新生。这些因子包括PDGF、IGF、TGF-β、bFGF、BMP等。Gestrelius 等 [3]用含各类生长因子的釉质基质诱导剂(EMD)在体外研究它对PDL-C增殖影响发 现：①它能促进PDL-C的增殖；②增加PDL-C的蛋白产生量；③促进PDL-C矿化小结形成；④ 但对 牙周膜细胞的迁移和附着无显著影响。
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PDGF也能显著增强人PDL-C分裂活性；诱导FN、Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ型胶原及组织金属蛋白酶抑制剂 因 子的合成；刺激成骨细胞活性，抑制胶原酶和纤维蛋白酶原激活因子。PDGF和IGF为成纤维 细胞和成骨细胞潜在的丝裂和趋化因子，能刺激其DNA、胶原蛋白及非胶原蛋白的合成，加 速骨细胞代谢，促进牙骨质新生[1]。TGF-β本身对人PDL-C的分裂影响较弱，且与 应用浓度和时间长短有关。Oates和Dennison等[4,5]研究了人TGF-β对人牙周膜细 胞的作用，结果表明TGF-β促进细胞增殖，在0.1～20μg/L范围内表现为浓度依赖效应，最 佳浓度在10μg/L，与PDGF联合应用时二者有 协同效应。BMP能诱导牙周组织中未分化间充质细胞分化为成牙骨质细胞和成骨细胞，研究 表明，PDL组织及细胞中有BMP分布；BMP可促进PDL-C增殖和DNA合成，升高PDL-C的ALP活性 [6]。
2 生长因子对牙周软组织再生的作用
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人体结缔组织都处于不断更新之中，牙周组织是人体改建最活跃的组织之一。正常情况下胶 原基质合成和分解处于平衡状态，当分解作用大于合成作用，表现为牙周组织崩溃，即为牙 周病。近年来，基质金属蛋白酶(MMPS)被认为是一类可引起组织降解的重要酶，但它又受组 织基质金属蛋白酶抑制剂(TIMP)的调控，Reynolds[7]等研究表明，生长因子可以 调节MMPS和TIMP的表达，从而促进牙周软组织再生。
TGF-β在维持牙周组织的完整性方面有重要作用。TGF-β刺激牙周膜细胞蛋白的合成，包括 细胞外基质中胶原及纤维凝集素合成增多。TGF-β还通过增加TIMP基因转录促进TIMP合成 。 Sodek等[8]研究显示，TGF-β通过抑制MMPS基因转录、抑制胶原酶合成和基质溶 素 及组织蛋白酶L等的活性而促进牙周软组织再生。b-FGF可促进牙周膜成纤维细胞增殖，刺激 细胞外基质的合成。Zhan等[9]研究b-FGF对牙周膜成纤维细胞DNA合成的影响，发 现b-FGF可使DNA合成量提高182%。其次，bFGF还可促进牙周膜新生血管网形成，提供牙周膜 成纤维细胞的血供，为牙周软组织再生创造良好条件。
, http://www.100md.com
近来，已证实PDGF与IGF的联合应用能增强牙周软组织再生。Giannobile等[10] 在狗牙周炎模型上，以甲基纤维素凝胶为载体，分别用PDGF、IGF和PDGF-IGF合用置于创面 ，经4～12周定量观察，发现单用IGF和PDGF组牙周新附着改变较小，而联合应用组却有明 显增加。由此可见，生长因子之间的协同作用 也是很重要的。Giannobile[11]还用PDGF-IGF与空白作对照，发现合用组其牙周 新附着形成增加64.1%，而不用组只增加34.1%。
牙周治疗除了要诱导残余牙周膜细胞增殖外，还需建立正常牙周附着结构。生长因子与组织 诱导再生术(GTR)联合应用能够发挥两者的诱导作用，达到牙周治疗的最终目的。Sigurdsso n等[6]用PTFE生物膜与BMP联合 植入牙周缺损区，发现联合应用组比单用生长因子组达到了较好的愈合。
3 生长因子对牙周硬组织再生的作用
, 百拇医药
生长因子是骨组织形成和改建的重要调节因子。牙周组织的免疫组化研究表明[12] ，有细胞牙骨质中的大多数成牙骨质细胞和成骨细胞内有大量TGF-β表达，而无细胞牙骨 质 附近的成牙骨质细胞内侧无TGF-β表达，表明TGF-β与牙骨质和牙槽骨的再生密切相关。
b-FGF也可促进骨组织修复。b-FGF通过刺激成骨细胞基因表达而促进成骨细胞增殖，而成骨 细胞本身也能合成和分泌b-FGF。动物实验证实，b-FGF和脱钙骨基质联合植入体内，能明显 促进骨形成过程。Wang[13]用外源性b-FGF加入脱钙骨基质一起修复牙槽骨缺损， 表 明b-FGF能刺激新骨往移植骨区生长，但有浓度依赖性，在0.4～10ng/mm3有效，呈现双相 剂量反应曲线。
至于生长因子对牙周骨组织修复，如何进行临床Ⅰ、Ⅱ期试验已有报道。Howell等[14 ]用PDGF-IGF-1合用对8例病例进行了临床Ⅰ、Ⅱ期试验。对这些病例进行常规翻瓣后， 分 别加入50g/L、150g/L两种剂量的生长因子，术后进行安全性测试分析和新骨形成的评价。 发现应用50g/L组与对照组新生牙槽骨形成无明显差别，用150g/L组其新生骨量有明显增加 ，结果表明用此两种生长因子在150g/L剂量水平是安全的，并且能有效促进牙周骨组织新生 。
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4 展望
综上所述，生长因子作为牙周组织再生修复的重要调节因子，它对牙周组织再生修复的作用 是比较肯定的。但是牙周组织再生修复是一个复杂的过程，是受多种因素影响的，是在多 种因子联合调控下完成的。对生长因子间如何协同作用尚需作基础研究，生长因子的合适 选择，如何配伍及选用多大剂量尚需作大量的临床摸索[15]。除此之外，生长因 子载体的研究，对于发挥其最有效的作用也是很必要的。随着重组生长因子产品的不断问世 ，相信生长因子在临床上应用于牙周病的治疗，促进牙周组织的再生修复将有良好的效果。
【参考文献】
[1] Page RC. Periodontol therapy: Prospects for the future. J Periodo ntol, 1993,64(Suppl 8):744
, http://www.100md.com [2] Graves DT, Cochran DL. Periodontal regeneration with polypeptide growth factors. Curr Opin Periodontol, 1994,178
[3] Gestrelius S, Andtrsson L, Lidstron D, et al. In Vitro st udies on perodontal ligament cells and enamel matrix derivative. J Clin Periodontol, 1997,24(9 pt 2) ::685
[4] Oates TW, Rouse CA, Cochran DL, et al. Mitogenic effects of g rowth factors on human periodontal ligaments cells in vitro. J Perodontol, 1993,64(2):142
, 百拇医药
[5] Dennison DK, Vallone DR, Pinero GJ, et al. Differential effe ct of TGF-β and PDGF on proliferation of periodontal ligament cells and gingival fibroblasts. J Periodontol, 1994,65(7):641
[6] Sigurdsson J, Tatakis DN, Lee MB, et al. Periodontal regenera tive potential of space-providing expanded polytetrafluoroethylene membranes and recombinant hu man bone morphogenetic proteins. J Periodontal ,1995,66(6):511
[7] Reynolds TJ, Hembry RM, Meikle MC. Connective tissue degradation in health an d periodontal disease and the roles of matrix metalloproteinases and their natur al inhibitors. Adv Dent Res, 1994,8(2):312
, 百拇医药
[8] Sodek J, Overall CM. Matrix Metalloproteinases in periodontal tis sue remodelling. Matrix-Suppl, 1992,1:352
[9] Zhan X, Hu X, Friesel R, et al. Long term growth factor expos ure and differen tial tyrosine phosphorylation are required for DNA synthesis in BALB/C 3T3 Ce lls. J Biol Chem, 1993,268:9611
[10] Giannobile WV, Hernandez RA, Fiukelman RD. Comparative effects of platelet-de rived factor-BB and insulin-like growth factor-1, individually and in combinatio n on periodontal regeneration in macaca fascicularis. J Periodontol, Res, 1996,3 1(5):301
, 百拇医药
[11] Giannobile WV, Finkelman RD, Lynch SE. Comparision of canine and non-human p rimate animal models for periodontal regenerative therapy: results following a s ingle administration of PDGF/IGF-1. J Periodontol, 1994,65(12):1158
[12] Garrett S. Periodontal regeneration around natural teeth. Ann Per iodontol, 1996,1(1):621
[13] Wang JS. Basic fibroblast growth factor for stimulation of bone f ormation in osteoinductive or conductive implants. Acta Orthop Scand Suppl,1996,269:1
, http://www.100md.com
[14] Howell TH, Fiorellini JP, Paquette DW, et al. A phase Ⅰ/Ⅱ c linical trial to evaluate a combination of recombinant human plateletderived growth factor-BB an d recombinant human insulin-like growth factor-1 in patients with periodontal di sease. J Periodontol, 1997,68(12):1186
[15] Howell TH, Martuscelli G, Oringer J. Polypeptide growth factors f or p eriodontal regeneration. Curr Opin Periodontol, 1996,3:149
收稿日期：1998-10-13, http://www.100md.com