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编号:10245696
自由基代谢与精神分裂症临床症状和药物治疗的关系
http://www.100md.com 《临床精神医学杂志》 2000年第3期
     作者:张志珺 Peet M Shah S Ramchand CN

    单位:张志珺(210029 南京医科大学附属脑科医院);Peet M(英国Sheffield大学北方总医院精神科);Ramchand CN(英国Sheffield大学北方总医院精神科);Shah S(印度Baroda大学精神科)

    关键词:精神分裂症;自由基;脂质过氧化物;超氧化物歧化酶;谷胱苷肽过氧化物酶

    临床精神医学杂志000301 【摘要】目的:探讨自由基代谢与精神分裂症临床症状和药物治疗的关系。 方法:是否治疗的慢性精神分裂症患者各40例分别评定阳性和阴性症状量表(PANSS),并测定膜脂质过氧化产物丙二醛(MDA)含量、铜/锌超氧化物歧化酶(Gu-ZnSOD)和谷胱苷肽过氧化物酶(GSH-Px)活性。 结果:与健康对照组相比,未治疗组患者MDA含量和GSH-Px活性显著增加,治疗组患者无显著改变;而两组患者SOD活性显著降低;未治疗组患者MDA含量和SOD活性呈负相关;MDA及GSH-Px活性均与某些阴性症状呈正相关。 结论:过氧化反应与疾病本身相关,并可能加重阴性症状,提示早期抗氧化剂辅助治疗的重要性。有些抗精神病药物可能作为抗氧化剂,以清除自由基,防止其导致的病理损害。
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    The involvement of free radicals in schizophrenia,and the relationship with clinical symptoms and antipsychotic treatment

    Zhang Zhijun Peet M Shah S

    (Brain Hospital Affiliated to Nanjing Medical University,Nanjing 210029)

    【Abstract】Objective:To investigate the involvement of free radicals and the relationship of oxidative stress with clinical symptoms and antipsychotic drug treatment in schizophrenia. Method:A large cohort of medicated (n=40),unmedicated (n=40) chronic patients with schizophrenia were identified and rated on PANSS.The blood was taken for measurement of plasma malondialdehyde (MDA) levels and activities of superoxide dismutase (SOD) in erythrocytes and of glutathione peroxidase (GSH-Px) in plasma. Results:Relative to normal controls,unmedicated patients showed significant elevation of both MDA and GSH-Px,but patients medicated with antipsychotic drugs had similar levels to controls;both patient groups showed significant reduction in SOD.In unmedicated patients,MDA levels were reqatively correlated with SOD activity,MDA levels and GSH-Px activity were correlated positively with the negative symptom cluster.Increased level of plasma MDA was significantly inversely correlated with decreased RBC SOD activity. Conclusion:Unmedicated chronic schizophrenic patients show evidence of increased oxidative stress,which may aggravate the development of negative symptoms.This has implications for the pathology and antioxidant adjunctive treatment of schizophrenia.Some antipsychotic drugs may act as antioxidants to protect against free radical-mediated cellular damage in schizophrenia.
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    【Key words】Schizophrenia Free radical Lipid peroxidation Superoxide dismutase Glutathione peroxidase

    近年一些研究表明,自由基代谢可能与精神分

    裂症患者脑组织损害有关。在长期药物治疗并伴有迟发性运动障碍的患者中发现,儿茶酚胺代谢增加可能是该病自由基过多的主要原因[1、2]。过氧化反应激活可能与疾病直接相关,并导致患者脑组织退行性改变,加重阴性症状[3、4]。还有研究表明,过氧化反应可能与该病早期神经发育过程异常有关[5、6]。为进一步探讨自由基代谢与精神分裂症患者临床症状和药物治疗的关系,本研究对长期未治疗、长期治疗患者及健康对照者反应自由基代谢活性的生物指标进行了测定。

    1 对象和方法
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    1.1 对象

    患者共80例,平分为未治疗组和治疗组。

    未治疗组:40例(男21例,女19例),其中21例系从未治疗者(drug-naÏve),平均年龄(33.0±9.6)岁,发病年龄(27.6±7.7)岁,病程(5.0±5.2)年(0.5~20年),未治疗期0.5~10年。

    治疗组:40例(男24例,女16例),平均年龄(36.8±10.8)岁,发病年龄(26.1±8.9)岁,病程(11.0±8.9)年(0.5~40年),药物治疗期(11.0±8.9)年(0.5~40年),其中82.8%患者主要服用氯丙嗪,其余分别服用氟哌啶醇(10.3%)或氯氮平(6.9%)。患者均来源印度Baroda大学精神科连续住院及门诊就诊的精神分裂症患者,均符合美国精神疾病诊断统计手册第4版的诊断标准,排除有严重躯体疾病、合并其他精神疾病者。
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    对照组:39例(男24例,女15例),平均年龄(37.5±12.3)岁,均同期来源于印度Baroda地区的健康者,既往无精神疾病和家族史,与患者具有相似的文化背景和生活饮食习惯。所有研究对象无血缘关系,排除烟、酒、药依赖者。3组间年龄和性别比例差异无显著性(P均>0.05)。

    1.2 方法

    量表评定:用阳性症状评定量表(SAPS)和阴性症状评定量表(SANS),由印度Shah S(曾进修于英国Sheffield北方总医院精神科)在采血标本前完成。未治疗组平均SAPS(21.24±16.74)分与治疗组(23.50±15.19)分相比无显著差异(P>0.05),而平均SANS(31.76±15.45)分与治疗组(23.64±14.55)分相比明显增高(P<0.05)。

    生物学指标的检测:采用高液相色谱分析仪(HPLC)和分光光度仪分离测定丙二醛(MDA)含量[7、8],批内、批间变异系数分别为4.2%和5.8%,回收率97.5%。谷胱苷肽过氧化物酶(GSH-Px)活性以烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)法测定[9],GSH-Px活性用U/ml表示,批内、批间变异系数分别为3.3%和4.4%。铜、锌超氧化物歧化酶(Cu-ZnSOD)活性采用美国Calbiocehm-Novabiochem公司生产的SOD分析药盒(Cat.No.574600)测定,SOD活性用U/mg血红蛋白表示,批内、批间变异系数分别为3.8%和3.9%。所用化学生物制剂均购于英国Sigma和BDH公司。
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    统计处理:用SPSS 9.0统计软件。K-S(Lilliefors)检验检测正态分布。GSH-Px和SOD资料均符合正态分布。MDA资料经对数转换后呈正态分布。方差分析(ANOVA)和Tukey-HSD检验分别用于3组及两组间比较,P<0.05为有显著性统计学差异。Spearman相关系数用于相关分析,P<0.05为显著相关。

    2 结果

    未治疗组、治疗组与健康对照组相比,未治疗组患者血浆中MDA含量和GSH-Px活性显著增加(P均<0.05),治疗组患者无显著改善(P>0.05);而两组患者Cu-ZnSOD活性均显著降低(P<0.05),见表1。

    表1 未治疗组、治疗组与健康对照组MDA

    含量、SOD和GSH-Px活性比较(±s)
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    未治疗组

    (40例)

    治疗组

    (40例)

    健康对照组

    (39例)

    MDA(nmol/ml)

    0.98±0.65*

    0.62±0.40

    0.74±0.35

    SOD(U/mg Hb)

    4.55±1.35*
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    4.58±1.12*

    5.30±1.72

    GSH-Px(U/ml)

    60.6±17.5*

    46.1±14.1

    49.9±16.2

    注:3组相比,经方差分析,MDA:P=0.0008;SOD:P=0.02;GSH-Px:P=0.0034,与健康对照组比较,*P<0.05

    未治疗组患者MDA含量和SOD活性呈显著负相关(r=-0.46,P<0.01),但与GSH-Px活性无显著相关;尽管MDA含量及GSH-Px活性与SAPS和SANS总分无明显相关。但与阴性症状因子分值(兴致社交缺乏或注意障碍)显著正相关(r分别为+0.43、+0.47,P均<0.01);然而,SOD活性与各阴性症状因子无显著相关;所有生化指标与阳性症状因子均无显著相关。
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    3 讨论

    本研究结果显示,长期未治疗的精神分裂症患者血脂质过氧化产物增加,抗氧化防御酶Cu-ZnSOD活性减低及GSH-Px不完全代偿性增加,提示本组患者过氧化反应增强。由于本组患者中从未服抗精神病药物者占52.5%(因宗教因素),并且所有研究对象均排除烟、酒、药依赖及患有严重躯体疾病,而这些因素均可影响自由基产生和抗氧化酶活力,因此提示自由基代谢紊乱可能直接参与了精神分裂症的病理过程。此与Mahadik等的报道结果一致[5、6、10]

    本研究结果还显示,未治疗组患者减低的SOD活性与增加的MDA呈负相关。此提示SOD活性减低可能是本组患者中过氧化反应导致细胞损害的主要机理之一。MDA作为氧自由基与生物膜多不饱和脂肪酸发生脂质过氧化反应的终末代谢产物,其含量变化间接反应组织中氧自由基代谢情况。SOD是机体内阻止氧自由基过氧化损害的第一线重要防御酶。当SOD活性减低,超氧基不能及时歧化为过氧化氢和氧,在金属离子的作用下,超氧基与一氧化碳反应产生羟自由基和过氧化亚硝基,其可直接攻击生物膜成分导致自由基链反应,最终引起脂质过氧化、蛋白和核酸的破坏甚至细胞死亡。GSH-Px作为主要的抗脂质过氧化酶,能转化脂质过氧化物为无毒代谢产物而阻止自由基链反应。然而,本结果提示GSH-Px代偿不完全。近年来Mahadik和Mukherjee[5、6]等研究发现,精神分裂症早期未治疗者自由基代谢紊乱,并可能直接参与了早期脑神经发育过程,并与其异常有关。
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    本研究也显示增加的脂质过氧化产物及GSH-Px活性均与阴性症状因子呈正相关。这与多数报道一致。异常自由基代谢的生物指征如膜不饱和脂肪酸丢失[11]、增加的膜脂质过氧化产物[6]、损坏的酶[5]及非酶抗氧化防御系[12]均与阴性症状相关。Buckman[13]研究进一步发现,前额叶脑萎缩的严重程度与减低的GSH-Px活性及阴性症状均呈正相关。这提示在一些患者亚组过氧化反应可能主要加重该病阴性症状。

    本研究结果还显示,治疗组患者MDA含量及GSH-Px活性与健康对照组相比无显著改变,提示有些抗精神病药物可能作为抗氧化剂,保护抗自由基导致的组织损害。此与前面报道的氯丙嗪和氯氮平等可有效清除自由基,限制其产生的作用机理一致[14、15]

    这些结果一致表明,自由基代谢与精神分裂症疾病本身相关,且可能主要加重阴性症状。从而进一步提示抗氧化剂如维生素E、C和多不饱和脂肪酸早期辅助治疗精神分裂症可能有所助益。
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    本课题由英国Sheffield大学ORS奖学金资助

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    收稿:2000-01-10

    修回:2000-03-06, 百拇医药