尼莫地平、丙咪嗪及两者并用对小鼠学习记忆的影响
作者：庞东卫 潘桂兰 厚华刚 张长在 王颖彦
单位：014010 包头医学院
关键词：
中国行为医学科学000325 尼莫地平为选择性扩张脑血管的强效钙拮抗剂。已有报道，尼莫地平具有增强记忆和改善记忆障碍的作用[1，2]。丙咪嗪为治疗抑郁症的常用药。但其不良反应较多，其中枢抗胆碱作用常常影响患者的认知功能[3]。 本研究将尼莫地平与丙咪嗪联合应用，以期提高抗抑郁效应，并利用尼莫地平扩张脑血管改善记忆的作用来减轻丙咪嗪中枢抗胆碱作用造成的认知功能障碍。
材料与方法
一、药品：尼莫地平(山东新华制药厂 淡黄色粉末)，丙咪嗪(SIGMA公司)。昆明种小鼠，雄性，体重18～25g，(内蒙古大学实验动物中心提供)，仪器：参考张均田[4]自制水迷宫； 高效液相色谱仪。
, 百拇医药
二、将小鼠随机分为5组，尼莫地平0.1mg/kg，0.2mg/kg，丙咪嗪20mg/kg， 尼+丙0.05+20mg/kg，尼+丙0.1+20mg/kg灌胃。连续用药并训练7天， 给药后1小时记录各组小鼠在水迷宫中游泳的潜伏期及错误次数。
三、 脑内单胺递质测定 参考田津斌[5]等方法，小鼠给药1小时后迅速断头取脑，立即置于液氮中，采用高效液相色谱—电化学检测方法，测定小鼠脑内单胺递质及其主要代谢物含量。
结 果
一、尼莫地平、 丙咪嗪及两者并用小鼠水迷宫潜伏期的变化
尼莫地平0.1mg/kg和0.2mg/kg在训练第3、5、7天时均可使小鼠水迷宫潜伏期缩短，与对照组比较差异显著，以0.2mg/kg作用更明显。丙咪嗪组潜伏期无明显变化。并用组潜伏期缩短，差异非常显著，见表1。
, 百拇医药
表1 尼莫地平、丙咪嗪对小鼠水迷宫潜伏期的影响(
±s) 组 别
剂 量
潜伏期(秒)
(mg/kg)
n
三 天
五 天
七 天
对 照--
10
, http://www.100md.com
71.6±25.9
56.1±18.0
52.5±17.6
Nim
0.1
11
48.1±20.6*
37.4±19.3*
29.4±15.8*
0.2
10
47.8±16.2*
, 百拇医药
34.9±18.4*
28.6±13.5*
Imi
20
11
69.6±13.8
60.3±23.4
45.1±12.3
Nim+Imi
0.1+20
10
48.3±20.3*
, 百拇医药
31.3±13.8*
22.2±14.1**
与对照组比较，t检验 *P<0.05 **P<0.01
二、尼莫地平、丙咪嗪及两者并用小鼠水迷宫错误次数的变化
尼莫地平0.1mg/kg、0.2mg/kg组在训练第3、5、7天时，错误次数明显减少， 丙咪嗪组变化不明显。 但并用组错误次数明显减少，差异非常显著，见表2。
表2 尼莫地平、丙咪嗪对小鼠水迷宫错误次数的影响(±s) 组 别
剂 量
, http://www.100md.com
错误次数(次)
(mg/kg)
n
三 天
五 天
七 天
对照--
11
8.6±3.4
8.3±3.7
7.3±3.2
Nim
0.1
, 百拇医药
10
7.2±4.7
5.1±3.6*
4.2±3.0*
0.2
12
6.0±3.8
4.1±2.5*
2.7±2.3**
Imi
20
10
9.3±4.2
, 百拇医药
7.2±2.5
5.4±2.9
Nim+Imi
0.1+20
10
5.7±2.2*
4.2±1.9*
2.8±1.6**
与对照组比较，t检验 *P<0.05 **P<0.01
三、脑内单胺递质及主要代谢物测定
尼莫地平和丙咪嗪组均可引起NE、DA明显增加；并用组DA增加，而各组5-HT变化不明显。见表3。
, http://www.100md.com
表3 尼莫地平、丙咪嗪对脑内单胺递质含量的影响(±s) 组 别
剂 量
(mg/kg)
n
NE
DOPAC
DA
(μg/g湿重)
HVA
5-HT
, 百拇医药
对照--
8
4.335±1.703
8.913±1.142
0.980±0.099
1.272±0.585
0.825±0.252
Nim
0.1
8
16.821±4.646**
12.490±1.776*
, http://www.100md.com
2.038±0.715**
1.983±0.879
1.508±0.480
0.2
8
20.731±4.540**
11.070±1.526*
1.412±0.344
1.902±1.000
0.709±0.081
Imi
20
, 百拇医药
8
8.540±1.229
9.973±1.822
1.527±0.742*
1.906±0.848
0.836±0.214
Nim+Imi
0.1+20
8
3.672±1.304
7.937±0.623
1.507±0.734*
, 百拇医药
1.129±0.362
0.778±0.140
与对照组比较,t检验 *P<0.05 **P<0.01讨 论
学习记忆是中枢神经系统的高级神经功能活动。学习记忆过程伴随着复杂的神经生理和生化机制。随着学习记忆机制研究的不断发展，增强学习记忆功能的药物日益受到国内外有关学者的重视。学习记忆的机制十分复杂，中枢胆碱系统及单胺类对学习记忆可能起重要的调节作用。尼莫地平是对脑血管有较强选择性作用的钙通道阻滞剂，除具有扩张脑血管、增强脑血流量的作用外，还有神经和精神药理作用，其增强学习记忆及改善学习记忆障碍的作用已有报道，我们先前的工作也观察了这些作用[5]。 丙咪嗪为精神障碍性疾病-抑郁症的常用药，但它有许多不良反应，其中枢抗胆碱作用常常影响患者的认知功能，本研究结果显示尼莫地平单用及与丙咪嗪并用均使小鼠水迷宫潜伏期缩短，错误次数减少，说明尼莫地平具有增强学习记忆的作用，由此推测，尼莫地平可能会减轻丙咪嗪中枢抗胆碱作用造成的认知功能障碍。我们对其作用机制，通过测单胺递质含量作了初步探讨。关于学习记忆与中枢神经递质的关系，一般认为，中枢胆碱功能与儿茶酚胺功能的提高对学习记忆产生有利影响，而5-HT功能复杂，我们的结果则显示尼莫地平单用及与丙咪嗪并用均引起NE升高，与报道相符，5-HT减少，与报道结果不一致。关于5-HT与学习记忆的关系的实验结果的不一致性，反映这一问题的复杂性，可能由多种因素引起，有待进一步研究探讨。
, 百拇医药
包头市医药卫生基金资助课题(编号：卫基金97-06)
参考文献
1.张均田.钙通道拮抗剂1,4-双氢吡啶类第二代新药- 尼莫地平.中国药理学通报， 1987，3(4):235～240.
2.Itil TM and Itil KZ.In Betz E ed：Nimodipinepharmacological and clinical properties. Stuttgart Schattauer Verlag,1985，185～202.
3.贾亚军. 抗抑郁药副作用的处理. 国外医学精神病学分册,1988，15(1):35～39.
4.张均田,石成璋,梅宝幸等. "水迷宫" 自动控制仪的研制及在神经药理研究中的应用.药物分析杂志,1991，11(1):23～26.
5.田津斌,方明,刘雪松等.大鼠脑脊液、脊髓灌流液和脊髓背部单胺类递质及其他代谢产物的含量比较.北京医科大学学报,1998,30(1):5～8.
6.厚华刚,库宝善,石彦荣. 吗氯贝胺对小鼠记忆损害的改善作用.包头医学院学报，1998，14(1):1～3.
(收稿日期：1999-09-21), 百拇医药
单位：014010 包头医学院
关键词：
中国行为医学科学000325 尼莫地平为选择性扩张脑血管的强效钙拮抗剂。已有报道，尼莫地平具有增强记忆和改善记忆障碍的作用[1，2]。丙咪嗪为治疗抑郁症的常用药。但其不良反应较多，其中枢抗胆碱作用常常影响患者的认知功能[3]。 本研究将尼莫地平与丙咪嗪联合应用，以期提高抗抑郁效应，并利用尼莫地平扩张脑血管改善记忆的作用来减轻丙咪嗪中枢抗胆碱作用造成的认知功能障碍。
材料与方法
一、药品：尼莫地平(山东新华制药厂 淡黄色粉末)，丙咪嗪(SIGMA公司)。昆明种小鼠，雄性，体重18～25g，(内蒙古大学实验动物中心提供)，仪器：参考张均田[4]自制水迷宫； 高效液相色谱仪。
, 百拇医药
二、将小鼠随机分为5组，尼莫地平0.1mg/kg，0.2mg/kg，丙咪嗪20mg/kg， 尼+丙0.05+20mg/kg，尼+丙0.1+20mg/kg灌胃。连续用药并训练7天， 给药后1小时记录各组小鼠在水迷宫中游泳的潜伏期及错误次数。
三、 脑内单胺递质测定 参考田津斌[5]等方法，小鼠给药1小时后迅速断头取脑，立即置于液氮中，采用高效液相色谱—电化学检测方法，测定小鼠脑内单胺递质及其主要代谢物含量。
结 果
一、尼莫地平、 丙咪嗪及两者并用小鼠水迷宫潜伏期的变化
尼莫地平0.1mg/kg和0.2mg/kg在训练第3、5、7天时均可使小鼠水迷宫潜伏期缩短，与对照组比较差异显著，以0.2mg/kg作用更明显。丙咪嗪组潜伏期无明显变化。并用组潜伏期缩短，差异非常显著，见表1。
, 百拇医药
表1 尼莫地平、丙咪嗪对小鼠水迷宫潜伏期的影响(
±s) 组 别剂 量
潜伏期(秒)
(mg/kg)
n
三 天
五 天
七 天
对 照--
10
, http://www.100md.com
71.6±25.9
56.1±18.0
52.5±17.6
Nim
0.1
11
48.1±20.6*
37.4±19.3*
29.4±15.8*
0.2
10
47.8±16.2*
, 百拇医药
34.9±18.4*
28.6±13.5*
Imi
20
11
69.6±13.8
60.3±23.4
45.1±12.3
Nim+Imi
0.1+20
10
48.3±20.3*
, 百拇医药
31.3±13.8*
22.2±14.1**
与对照组比较，t检验 *P<0.05 **P<0.01
二、尼莫地平、丙咪嗪及两者并用小鼠水迷宫错误次数的变化
尼莫地平0.1mg/kg、0.2mg/kg组在训练第3、5、7天时，错误次数明显减少， 丙咪嗪组变化不明显。 但并用组错误次数明显减少，差异非常显著，见表2。
表2 尼莫地平、丙咪嗪对小鼠水迷宫错误次数的影响(
±s) 组 别剂 量
, http://www.100md.com
错误次数(次)
(mg/kg)
n
三 天
五 天
七 天
对照--
11
8.6±3.4
8.3±3.7
7.3±3.2
Nim
0.1
, 百拇医药
10
7.2±4.7
5.1±3.6*
4.2±3.0*
0.2
12
6.0±3.8
4.1±2.5*
2.7±2.3**
Imi
20
10
9.3±4.2
, 百拇医药
7.2±2.5
5.4±2.9
Nim+Imi
0.1+20
10
5.7±2.2*
4.2±1.9*
2.8±1.6**
与对照组比较，t检验 *P<0.05 **P<0.01
三、脑内单胺递质及主要代谢物测定
尼莫地平和丙咪嗪组均可引起NE、DA明显增加；并用组DA增加，而各组5-HT变化不明显。见表3。
, http://www.100md.com
表3 尼莫地平、丙咪嗪对脑内单胺递质含量的影响(
±s) 组 别剂 量
(mg/kg)
n
NE
DOPAC
DA
(μg/g湿重)
HVA
5-HT
, 百拇医药
对照--
8
4.335±1.703
8.913±1.142
0.980±0.099
1.272±0.585
0.825±0.252
Nim
0.1
8
16.821±4.646**
12.490±1.776*
, http://www.100md.com
2.038±0.715**
1.983±0.879
1.508±0.480
0.2
8
20.731±4.540**
11.070±1.526*
1.412±0.344
1.902±1.000
0.709±0.081
Imi
20
, 百拇医药
8
8.540±1.229
9.973±1.822
1.527±0.742*
1.906±0.848
0.836±0.214
Nim+Imi
0.1+20
8
3.672±1.304
7.937±0.623
1.507±0.734*
, 百拇医药
1.129±0.362
0.778±0.140
与对照组比较,t检验 *P<0.05 **P<0.01讨 论
学习记忆是中枢神经系统的高级神经功能活动。学习记忆过程伴随着复杂的神经生理和生化机制。随着学习记忆机制研究的不断发展，增强学习记忆功能的药物日益受到国内外有关学者的重视。学习记忆的机制十分复杂，中枢胆碱系统及单胺类对学习记忆可能起重要的调节作用。尼莫地平是对脑血管有较强选择性作用的钙通道阻滞剂，除具有扩张脑血管、增强脑血流量的作用外，还有神经和精神药理作用，其增强学习记忆及改善学习记忆障碍的作用已有报道，我们先前的工作也观察了这些作用[5]。 丙咪嗪为精神障碍性疾病-抑郁症的常用药，但它有许多不良反应，其中枢抗胆碱作用常常影响患者的认知功能，本研究结果显示尼莫地平单用及与丙咪嗪并用均使小鼠水迷宫潜伏期缩短，错误次数减少，说明尼莫地平具有增强学习记忆的作用，由此推测，尼莫地平可能会减轻丙咪嗪中枢抗胆碱作用造成的认知功能障碍。我们对其作用机制，通过测单胺递质含量作了初步探讨。关于学习记忆与中枢神经递质的关系，一般认为，中枢胆碱功能与儿茶酚胺功能的提高对学习记忆产生有利影响，而5-HT功能复杂，我们的结果则显示尼莫地平单用及与丙咪嗪并用均引起NE升高，与报道相符，5-HT减少，与报道结果不一致。关于5-HT与学习记忆的关系的实验结果的不一致性，反映这一问题的复杂性，可能由多种因素引起，有待进一步研究探讨。
, 百拇医药
包头市医药卫生基金资助课题(编号：卫基金97-06)
参考文献
1.张均田.钙通道拮抗剂1,4-双氢吡啶类第二代新药- 尼莫地平.中国药理学通报， 1987，3(4):235～240.
2.Itil TM and Itil KZ.In Betz E ed：Nimodipinepharmacological and clinical properties. Stuttgart Schattauer Verlag,1985，185～202.
3.贾亚军. 抗抑郁药副作用的处理. 国外医学精神病学分册,1988，15(1):35～39.
4.张均田,石成璋,梅宝幸等. "水迷宫" 自动控制仪的研制及在神经药理研究中的应用.药物分析杂志,1991，11(1):23～26.
5.田津斌,方明,刘雪松等.大鼠脑脊液、脊髓灌流液和脊髓背部单胺类递质及其他代谢产物的含量比较.北京医科大学学报,1998,30(1):5～8.
6.厚华刚,库宝善,石彦荣. 吗氯贝胺对小鼠记忆损害的改善作用.包头医学院学报，1998，14(1):1～3.
(收稿日期：1999-09-21), 百拇医药