HLA Ⅰ类分子的缺失与肿瘤逃逸
作者：张惠丽 奚永志 孔繁华
单位：张惠丽 奚永志 孔繁华(军事医学科学院附属医院免疫学研究室 北京 100039)
关键词：肿瘤；HLA Ⅰ类分子
中国肿瘤生物治疗杂志000324 摘 要 人类白细胞抗原(HLA) Ⅰ类分子在肿瘤细胞上的缺失呈异质性，现已发现至少有5种之多,并有证据显示这一改变与肿瘤细胞逃避免疫细胞的杀伤、促进肿瘤进展和转移密切相关，此外,还有可能影响肿瘤的特异性免疫或生物治疗。
《中国图书资料分类法》分类号 R73-37
实质上，早在主要组织相容性复合体分子具有抗原提呈功能这一特性被发现之前，人们就已认识到人类白细胞抗原(HLA) Ⅰ类分子在肿瘤细胞上的表达会发生某些改变。最初认为这是肿瘤细胞为逃避T细胞杀伤而产生的突变体。新近对自然杀伤(NK)细胞激活性(KAR)和抑制性受体(KIR)的发现[1～3]则使这一现象有了新的解释。现在认为，免疫细胞表面有识别和监控MHC Ⅰ类抗原的受体，当细胞上MHC Ⅰ类分子的表型发生生物学改变时，该类受体能识别和清除异常的细胞。MHC Ⅰ分子不仅在抗原提呈和识别中起重要作用，也与肿瘤的消长有关。鉴于HLA Ⅰ分子在肿瘤-宿主反应中的重要作用，阐明肿瘤逃逸免疫系统杀伤的机制，对于解释肿瘤发展过程中出现的一些与临床相关的HLA Ⅰ类分子表型的变化很有帮助。
, http://www.100md.com
1 肿瘤细胞表面HLA Ⅰ类表型的改变
早在1976年人们就已发现了肿瘤细胞上有MHC Ⅰ类抗原的缺失，随着更多的抗HLA Ⅰ分子单克隆抗体的问世和应用，采用免疫组化的方法在冷冻切片上证实,许多不同类型的肿瘤均存在HLA Ⅰ类抗原的缺失。截止目前，已发现了5种HLA Ⅰ类表型的改变[4]。
1.1 HLAⅠ类完全缺失(9%～52%)，可能与β2微球蛋白(β2m)合成、抗原肽转运蛋白(transporter associated with antigen processing, TAP)、MHC基因结构缺陷有关。这类表型的细胞系有淋巴细胞系Daudi, 黑色素瘤 FO-1和结肠癌CoVo。
1.2 HLA单倍型丢失，仅在很少几种细胞系出现，可能与染色体不分离及有丝分裂的重组有关。
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1.3 HLA的座位丢失，黑色素瘤HLA-B7下调与原癌基因c-myc的转录增加有关，可干扰HLA-B在启动子水平的转录。这种类型能被细胞因子治疗所逆转。
1.4 HLA等位基因丢失，可能由于点突变、HLA基因部分缺失或基因断裂重组的结果，不能被细胞因子治疗所逆转。
1.5 复合表型，不能归纳为以上4类者归属于此型。例如在转移的黑色素瘤上发现仅有HLA-A24表达[5]，另外还发现了HLA-B下调和HLA-A缺失造成的新表型[6]。
2 肿瘤细胞的逃逸机制
细胞毒T淋巴细胞(CTL)可直接杀伤肿瘤细胞，它对靶细胞的识别和杀伤具有高度特异性，只杀伤表达特异性肿瘤抗原和MHC Ⅰ类分子的靶细胞，并且其杀瘤效应与数量呈正比，杀伤瘤细胞后，CTL本身并不被破坏而且还能连续杀伤靶细胞。此外，CTL还具有免疫记忆功能，被同一肿瘤抗原刺激后，可很快分化成为效应细胞，并显示其杀伤活性。
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NK细胞也具有抗肿瘤效应，且先于CTL发挥作用。因为不需经相应的肿瘤抗原刺激其杀瘤作用就已存在，故认为NK细胞是处于机体抗肿瘤的第一道防线。NK细胞具有较广的抗瘤谱，能杀伤同系、同种或异种肿瘤细胞。
仅就识别MHC Ⅰ类分子而言，T细胞与NK细胞的杀瘤作用不同，T细胞只杀伤表达MHC Ⅰ类分子的肿瘤细胞，而NK细胞则只杀伤丢失MHC Ⅰ类分子的肿瘤细胞。亦即T细胞识别MHC Ⅰ类而杀伤，NK细胞识别MHC Ⅰ类而介导保护作用。
肿瘤逃避免疫细胞杀伤的机理有以下几种可能性。
2.1 逃避T细胞杀伤
由于CTL杀伤肿瘤细胞时需要识别HLA Ⅰ类分子，所以，认为肿瘤细胞缺失HLA Ⅰ类分子可以逃避CTL杀伤。有许多机制与HLA Ⅰ类分子的表型改变有关，包括由致癌基因和非致癌基因病毒诱导的改变，这些病毒编码的蛋白可以干扰HLA Ⅰ类分子的合成从而产生HLA Ⅰ类分子缺失突变体。另外，DNA的改变也影响HLA Ⅰ类分子的生物合成。
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在黑色素瘤，β2m基因突变是HLA Ⅰ类基因完全丢失的原因；相反，头颈部肿瘤HLA Ⅰ类分子的完全缺失却与β2m基因无关；结肠直肠肿瘤HLA Ⅰ类等位基因常常是HLA-A2缺失；子宫颈部肿瘤的情况比较复杂，在宫颈细胞系及相应的实体瘤组织中发现有HLA Ⅰ类基因的插入、缺失和点突变，这些改变与杂合子状态的丢失(loss of heterozygosity, LOH)有关，LOH时,细胞表达单个HLA Ⅰ类等位基因。由此可见，细胞表达一个复杂的HLA表型可能源自两种或多种干扰HLA Ⅰ类表达的机制。
人类肿瘤HLA Ⅰ类分子的下调呈高发率，子宫颈部肿瘤HLA Ⅰ类分子有70%的下调，其恶变前期的HLA-B44丢失与肿瘤的进展有关[7]。 这似乎表明HLA Ⅰ类分子的改变出现在肿瘤发展的早期乃至肿瘤细胞的整个存活期，并且HLA Ⅰ类分子缺失克隆的出现有利于肿瘤细胞存活。
2.2 逃避NK细胞杀伤
, 百拇医药
当HLA Ⅰ类分子所提供的抑制性信号消失或明显下降时，肿瘤和病毒感染细胞就成为激活NK细胞所攻击的目标，而异常MHC Ⅰ类分子的表达(HLA-G，-E，-F或病毒同源物)也能给予NK细胞抑制性信号从而抑制NK细胞的杀伤。如果能找到这类肿瘤细胞会很有价值。
有人在单核细胞白血病U937上发现了HLA-G1，并且发现于用IFN-γ治疗后。U937上有HLA Ⅰ类分子的表达，所以，它不是一个完全的逃逸突变体。另外，还有人发现HLA-G在HeLa细胞系和两种黑色素瘤细胞系中表达。但是由于只有很少的单克隆抗体能用于测定HLA-G的同型体， 所以，HLA-G在人类肿瘤中的作用尚不明确[8]。
最近还发现了编码MHC Ⅰ类分子的巨细胞病毒(CMV)同源体，它们也能够抑制NK细胞杀伤[9]，从而解释了为什么病毒能够逃逸NK细胞的免疫监视功能[10]，同时也进一步支持了上述理论。
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完全缺失HLA Ⅰ类分子的肿瘤细胞，逃避NK细胞杀伤的另一种机制可能与TAP有关。有实验表明，转染TAP到TAP缺失细胞系可使其不被NK细胞杀伤，证实肽与NK细胞的识别有关。设想如果病毒或肿瘤通过产生内源肽进入内质网，能稳定某些HLA等位基因(可能是HLA Ⅰ非经典分子)表达，从而产生了完全丢失HLA Ⅰ类经典分子并有TAP蛋白表达的肿瘤细胞，它们既可以由于无HLA Ⅰ分子的提呈而逃避CTL识别，又能与NK细胞的KIR结合而逃避NK细胞杀伤。
2.3 其它与免疫逃逸有关的机理包括在肿瘤细胞上表达了能影响免疫细胞活性的某些分子。例如CD99在黑色素瘤细胞上的表达能下调CD16从而阻止NK细胞杀伤。另外，在肿瘤细胞上表达的Fas配体通过与CTL表面的Fas作用可导致CTL细胞凋亡。
3 对临床的影响
在不同的肿瘤表面寻找免疫靶抗原促进了原发和转移瘤免疫疗法的发展。黑色素瘤病人，除用自体或同种肿瘤细胞作为免疫原外，现在还用特异性肽作为免疫原。同样在宫颈癌病人， 也已用人乳头瘤病毒(HPV)分离肽或活牛痘病毒编码的HPV致癌基因产物作为免疫原进行免疫治疗[11]。这些抗原肽均可在体内促进特异性CTL的生成。由于任何T细胞依赖的反应均与肿瘤细胞上MHC Ⅰ类分子的表达有关，那么对于细胞介导的免疫治疗效应及运用肿瘤HLA表型设计免疫治疗方案来说，肿瘤细胞上HLA的表达是关键。
, http://www.100md.com
病毒和肿瘤细胞可能通过相似的机制干扰HLA Ⅰ类分子的抗原提呈并保存对NK细胞的抑制信号。在进化过程中，病毒选择性携带编码逃避蛋白的适当基因，而肿瘤的发生则增加了基因的不稳定性， 从而有可能影响与关键免疫功能有关的HLA和其它基因，产生了与主动免疫监视有关的肿瘤表型的广泛分布， 这只是肿瘤-宿主作用最简单的模式。对每一个肿瘤病人来说均可产生特殊的逃逸突变体，监测肿瘤细胞上HLA Ⅰ类抗原的表达作为一种新的实验室手段来帮助肿瘤学家决定应该用哪种免疫策略治疗肿瘤病人非常重要。
搞清楚异常细胞逃避T细胞和NK细胞杀伤的机制无疑会对肿瘤免疫的发展有所贡献，但是，原发肿瘤的异质性以及转移肿瘤上不同的HLA Ⅰ类表型的多发突变体将对肿瘤的更特异和有效的治疗提出挑战。
本课题受国家自然科学基金(39900187)资助
参 考 文 献
, 百拇医药
1，Biassoni R, Cantoni C, Falco M, et al. The human leukocyte antigen (hla)-C-specific “activatory” or “inhibitory” natural killer cell receptors display highly homologous extracellular domains but differ in their transmembrane and intracytoplasmic portions. J Exp Med， 1996, 183: 645
2，Litwin V, Gumperz J, Parham P， et al. NKB1: A natural killer cell receptor involved in the recognition of polymorphic HLA-B molecules. J Exp Med， 1994, 180: 537
, 百拇医药
3，Pende D, Biassoni R, Cantoni C, et al. The natural killer cell receptor specific for HLA-A allotypes: A novel member of the p58/p70 family of inhibitory receptors that is characterized by three immunoglobulin-like domains and is expressed as a 140 kD disulphide-linked dimer. J Exp Med, 1996, 184: 505
4，Garrido F, Ruiz Cabello F, Cabrera T, et al. Implications for immunosurveillance of altered HLA class Ⅰ phenotypes in human tumors. Immunol Today， 1997, 18: 89
, 百拇医药
5，Lehmam F, Marchand M, Hainaut P, et al. Differences in the antigens recognized by cytolytic T cells on two successive metastases of a melanoma patient are consistent with immune selection. Eur J Immunol， 1995, 25:340
6，Real LM, Jimenez P, Canton J, et al. In vivo and in vitro generation of a new altered HLA phenotype in melanoma-tumor-cell variants expressing a single HLA class Ⅰ allele. Int J Cancer, 1998, 75: 317
7，Bontkes HJ, Walboomeras JMM, Meijer CJLM, et al. Specific HLA class Ⅰ down-regulation is an early event in cervical dysplasia associated with clinical progression. Lancet， 1998, 351: 187
, http://www.100md.com
8，Ruiz-Cabello F, Garrido F. HLA and cancer: From research to clinical impact. Immunol Today， 1998, 19: 539
9，Reyburn HT, Mandelboim O, Vales-Gomez M, et al. The class Ⅰ MHC homologue of human cytomegalovirus inhibits attack by natural killer cells. Nature, 1997, 386: 514
10，Karre K, Welsh M. Viral decoy vetoes killer cell. Nature, 1997, 386: 446
11，Boryslewicz LK, Fiander A, Nimako M, et al. A recombinant vaccine virus encoding human papillomavirus types 16 and 18, E6 and E7 proteins as immunotherapy for cervical cancer. Lancet， 1996， 347: 1523
(1999-07-19收稿； 1999-09-16修回), http://www.100md.com
单位：张惠丽 奚永志 孔繁华(军事医学科学院附属医院免疫学研究室 北京 100039)
关键词：肿瘤；HLA Ⅰ类分子
中国肿瘤生物治疗杂志000324 摘 要 人类白细胞抗原(HLA) Ⅰ类分子在肿瘤细胞上的缺失呈异质性，现已发现至少有5种之多,并有证据显示这一改变与肿瘤细胞逃避免疫细胞的杀伤、促进肿瘤进展和转移密切相关，此外,还有可能影响肿瘤的特异性免疫或生物治疗。
《中国图书资料分类法》分类号 R73-37
实质上，早在主要组织相容性复合体分子具有抗原提呈功能这一特性被发现之前，人们就已认识到人类白细胞抗原(HLA) Ⅰ类分子在肿瘤细胞上的表达会发生某些改变。最初认为这是肿瘤细胞为逃避T细胞杀伤而产生的突变体。新近对自然杀伤(NK)细胞激活性(KAR)和抑制性受体(KIR)的发现[1～3]则使这一现象有了新的解释。现在认为，免疫细胞表面有识别和监控MHC Ⅰ类抗原的受体，当细胞上MHC Ⅰ类分子的表型发生生物学改变时，该类受体能识别和清除异常的细胞。MHC Ⅰ分子不仅在抗原提呈和识别中起重要作用，也与肿瘤的消长有关。鉴于HLA Ⅰ分子在肿瘤-宿主反应中的重要作用，阐明肿瘤逃逸免疫系统杀伤的机制，对于解释肿瘤发展过程中出现的一些与临床相关的HLA Ⅰ类分子表型的变化很有帮助。
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1 肿瘤细胞表面HLA Ⅰ类表型的改变
早在1976年人们就已发现了肿瘤细胞上有MHC Ⅰ类抗原的缺失，随着更多的抗HLA Ⅰ分子单克隆抗体的问世和应用，采用免疫组化的方法在冷冻切片上证实,许多不同类型的肿瘤均存在HLA Ⅰ类抗原的缺失。截止目前，已发现了5种HLA Ⅰ类表型的改变[4]。
1.1 HLAⅠ类完全缺失(9%～52%)，可能与β2微球蛋白(β2m)合成、抗原肽转运蛋白(transporter associated with antigen processing, TAP)、MHC基因结构缺陷有关。这类表型的细胞系有淋巴细胞系Daudi, 黑色素瘤 FO-1和结肠癌CoVo。
1.2 HLA单倍型丢失，仅在很少几种细胞系出现，可能与染色体不分离及有丝分裂的重组有关。
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1.3 HLA的座位丢失，黑色素瘤HLA-B7下调与原癌基因c-myc的转录增加有关，可干扰HLA-B在启动子水平的转录。这种类型能被细胞因子治疗所逆转。
1.4 HLA等位基因丢失，可能由于点突变、HLA基因部分缺失或基因断裂重组的结果，不能被细胞因子治疗所逆转。
1.5 复合表型，不能归纳为以上4类者归属于此型。例如在转移的黑色素瘤上发现仅有HLA-A24表达[5]，另外还发现了HLA-B下调和HLA-A缺失造成的新表型[6]。
2 肿瘤细胞的逃逸机制
细胞毒T淋巴细胞(CTL)可直接杀伤肿瘤细胞，它对靶细胞的识别和杀伤具有高度特异性，只杀伤表达特异性肿瘤抗原和MHC Ⅰ类分子的靶细胞，并且其杀瘤效应与数量呈正比，杀伤瘤细胞后，CTL本身并不被破坏而且还能连续杀伤靶细胞。此外，CTL还具有免疫记忆功能，被同一肿瘤抗原刺激后，可很快分化成为效应细胞，并显示其杀伤活性。
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NK细胞也具有抗肿瘤效应，且先于CTL发挥作用。因为不需经相应的肿瘤抗原刺激其杀瘤作用就已存在，故认为NK细胞是处于机体抗肿瘤的第一道防线。NK细胞具有较广的抗瘤谱，能杀伤同系、同种或异种肿瘤细胞。
仅就识别MHC Ⅰ类分子而言，T细胞与NK细胞的杀瘤作用不同，T细胞只杀伤表达MHC Ⅰ类分子的肿瘤细胞，而NK细胞则只杀伤丢失MHC Ⅰ类分子的肿瘤细胞。亦即T细胞识别MHC Ⅰ类而杀伤，NK细胞识别MHC Ⅰ类而介导保护作用。
肿瘤逃避免疫细胞杀伤的机理有以下几种可能性。
2.1 逃避T细胞杀伤
由于CTL杀伤肿瘤细胞时需要识别HLA Ⅰ类分子，所以，认为肿瘤细胞缺失HLA Ⅰ类分子可以逃避CTL杀伤。有许多机制与HLA Ⅰ类分子的表型改变有关，包括由致癌基因和非致癌基因病毒诱导的改变，这些病毒编码的蛋白可以干扰HLA Ⅰ类分子的合成从而产生HLA Ⅰ类分子缺失突变体。另外，DNA的改变也影响HLA Ⅰ类分子的生物合成。
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在黑色素瘤，β2m基因突变是HLA Ⅰ类基因完全丢失的原因；相反，头颈部肿瘤HLA Ⅰ类分子的完全缺失却与β2m基因无关；结肠直肠肿瘤HLA Ⅰ类等位基因常常是HLA-A2缺失；子宫颈部肿瘤的情况比较复杂，在宫颈细胞系及相应的实体瘤组织中发现有HLA Ⅰ类基因的插入、缺失和点突变，这些改变与杂合子状态的丢失(loss of heterozygosity, LOH)有关，LOH时,细胞表达单个HLA Ⅰ类等位基因。由此可见，细胞表达一个复杂的HLA表型可能源自两种或多种干扰HLA Ⅰ类表达的机制。
人类肿瘤HLA Ⅰ类分子的下调呈高发率，子宫颈部肿瘤HLA Ⅰ类分子有70%的下调，其恶变前期的HLA-B44丢失与肿瘤的进展有关[7]。 这似乎表明HLA Ⅰ类分子的改变出现在肿瘤发展的早期乃至肿瘤细胞的整个存活期，并且HLA Ⅰ类分子缺失克隆的出现有利于肿瘤细胞存活。
2.2 逃避NK细胞杀伤
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当HLA Ⅰ类分子所提供的抑制性信号消失或明显下降时，肿瘤和病毒感染细胞就成为激活NK细胞所攻击的目标，而异常MHC Ⅰ类分子的表达(HLA-G，-E，-F或病毒同源物)也能给予NK细胞抑制性信号从而抑制NK细胞的杀伤。如果能找到这类肿瘤细胞会很有价值。
有人在单核细胞白血病U937上发现了HLA-G1，并且发现于用IFN-γ治疗后。U937上有HLA Ⅰ类分子的表达，所以，它不是一个完全的逃逸突变体。另外，还有人发现HLA-G在HeLa细胞系和两种黑色素瘤细胞系中表达。但是由于只有很少的单克隆抗体能用于测定HLA-G的同型体， 所以，HLA-G在人类肿瘤中的作用尚不明确[8]。
最近还发现了编码MHC Ⅰ类分子的巨细胞病毒(CMV)同源体，它们也能够抑制NK细胞杀伤[9]，从而解释了为什么病毒能够逃逸NK细胞的免疫监视功能[10]，同时也进一步支持了上述理论。
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完全缺失HLA Ⅰ类分子的肿瘤细胞，逃避NK细胞杀伤的另一种机制可能与TAP有关。有实验表明，转染TAP到TAP缺失细胞系可使其不被NK细胞杀伤，证实肽与NK细胞的识别有关。设想如果病毒或肿瘤通过产生内源肽进入内质网，能稳定某些HLA等位基因(可能是HLA Ⅰ非经典分子)表达，从而产生了完全丢失HLA Ⅰ类经典分子并有TAP蛋白表达的肿瘤细胞，它们既可以由于无HLA Ⅰ分子的提呈而逃避CTL识别，又能与NK细胞的KIR结合而逃避NK细胞杀伤。
2.3 其它与免疫逃逸有关的机理包括在肿瘤细胞上表达了能影响免疫细胞活性的某些分子。例如CD99在黑色素瘤细胞上的表达能下调CD16从而阻止NK细胞杀伤。另外，在肿瘤细胞上表达的Fas配体通过与CTL表面的Fas作用可导致CTL细胞凋亡。
3 对临床的影响
在不同的肿瘤表面寻找免疫靶抗原促进了原发和转移瘤免疫疗法的发展。黑色素瘤病人，除用自体或同种肿瘤细胞作为免疫原外，现在还用特异性肽作为免疫原。同样在宫颈癌病人， 也已用人乳头瘤病毒(HPV)分离肽或活牛痘病毒编码的HPV致癌基因产物作为免疫原进行免疫治疗[11]。这些抗原肽均可在体内促进特异性CTL的生成。由于任何T细胞依赖的反应均与肿瘤细胞上MHC Ⅰ类分子的表达有关，那么对于细胞介导的免疫治疗效应及运用肿瘤HLA表型设计免疫治疗方案来说，肿瘤细胞上HLA的表达是关键。
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病毒和肿瘤细胞可能通过相似的机制干扰HLA Ⅰ类分子的抗原提呈并保存对NK细胞的抑制信号。在进化过程中，病毒选择性携带编码逃避蛋白的适当基因，而肿瘤的发生则增加了基因的不稳定性， 从而有可能影响与关键免疫功能有关的HLA和其它基因，产生了与主动免疫监视有关的肿瘤表型的广泛分布， 这只是肿瘤-宿主作用最简单的模式。对每一个肿瘤病人来说均可产生特殊的逃逸突变体，监测肿瘤细胞上HLA Ⅰ类抗原的表达作为一种新的实验室手段来帮助肿瘤学家决定应该用哪种免疫策略治疗肿瘤病人非常重要。
搞清楚异常细胞逃避T细胞和NK细胞杀伤的机制无疑会对肿瘤免疫的发展有所贡献，但是，原发肿瘤的异质性以及转移肿瘤上不同的HLA Ⅰ类表型的多发突变体将对肿瘤的更特异和有效的治疗提出挑战。
本课题受国家自然科学基金(39900187)资助
参 考 文 献
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1，Biassoni R, Cantoni C, Falco M, et al. The human leukocyte antigen (hla)-C-specific “activatory” or “inhibitory” natural killer cell receptors display highly homologous extracellular domains but differ in their transmembrane and intracytoplasmic portions. J Exp Med， 1996, 183: 645
2，Litwin V, Gumperz J, Parham P， et al. NKB1: A natural killer cell receptor involved in the recognition of polymorphic HLA-B molecules. J Exp Med， 1994, 180: 537
, 百拇医药
3，Pende D, Biassoni R, Cantoni C, et al. The natural killer cell receptor specific for HLA-A allotypes: A novel member of the p58/p70 family of inhibitory receptors that is characterized by three immunoglobulin-like domains and is expressed as a 140 kD disulphide-linked dimer. J Exp Med, 1996, 184: 505
4，Garrido F, Ruiz Cabello F, Cabrera T, et al. Implications for immunosurveillance of altered HLA class Ⅰ phenotypes in human tumors. Immunol Today， 1997, 18: 89
, 百拇医药
5，Lehmam F, Marchand M, Hainaut P, et al. Differences in the antigens recognized by cytolytic T cells on two successive metastases of a melanoma patient are consistent with immune selection. Eur J Immunol， 1995, 25:340
6，Real LM, Jimenez P, Canton J, et al. In vivo and in vitro generation of a new altered HLA phenotype in melanoma-tumor-cell variants expressing a single HLA class Ⅰ allele. Int J Cancer, 1998, 75: 317
7，Bontkes HJ, Walboomeras JMM, Meijer CJLM, et al. Specific HLA class Ⅰ down-regulation is an early event in cervical dysplasia associated with clinical progression. Lancet， 1998, 351: 187
, http://www.100md.com
8，Ruiz-Cabello F, Garrido F. HLA and cancer: From research to clinical impact. Immunol Today， 1998, 19: 539
9，Reyburn HT, Mandelboim O, Vales-Gomez M, et al. The class Ⅰ MHC homologue of human cytomegalovirus inhibits attack by natural killer cells. Nature, 1997, 386: 514
10，Karre K, Welsh M. Viral decoy vetoes killer cell. Nature, 1997, 386: 446
11，Boryslewicz LK, Fiander A, Nimako M, et al. A recombinant vaccine virus encoding human papillomavirus types 16 and 18, E6 and E7 proteins as immunotherapy for cervical cancer. Lancet， 1996， 347: 1523
(1999-07-19收稿； 1999-09-16修回), http://www.100md.com