细胞因子对早期NK细胞分化的调节作用
作者：夏青 田志刚
单位：夏青 田志刚(山东省医学科学院基础医学研究所山东省肿瘤生物治疗研究中心 济南 250062)
关键词：自然杀伤细胞；分化发育；细胞因子
中国肿瘤生物治疗杂志000323 摘 要 NK细胞是不同于T,B淋巴细胞而能够直接杀伤靶细胞效应的一个特殊淋巴细胞系，由骨髓造血干细胞发育而来，其分化过程受多种细胞因子的调节，其中IL-2作用CD34+造血干细胞产生的NK可能是NK前体细胞，具有部分的杀伤活性；IL-12是效应最强的NK细胞激活因子，但是，单独促进生成NK细胞的分化能力很弱；IL-15存在于骨髓中，可能是NK细胞分化成熟的天然调节因子；IL-7可直接诱导NK细胞产生LAK活性，其诱导产生的NK细胞比IL-2诱导的NK细胞更为不成熟。
《中国图书资料分类法》分类号 R392.12
, http://www.100md.com
NK细胞是由骨髓造血干细胞分化发育而来[1,2]，其发育和成熟过程依赖于骨髓的微环境，而不依赖于胸腺。在NK细胞发育的不同阶段可以表达各种特有的分化抗原[3]，而这些抗原是识别不同类型细胞或处于不同分化阶段的重要标志，它们都表达于NK细胞膜的表面，其中相当大的一部分具有细胞因子受体分子的特性，通过介导NK细胞与细胞因子的相互作用，使其准确无误地收到其它免疫细胞和相关细胞传达的信号，从而更为精确地调节NK细胞的发育和分化过程。现主要介绍几种对NK细胞发育分化过程有重要调节作用的细胞因子。
1 IL-2在NK细胞发育中的促分化效应
IL-2是一种具有多种生物学活性的细胞因子，主要由CD4+T，CD8+T细胞以及NK，LAK细胞产生，在免疫应答网络中起重要作用。IL-2能刺激NK细胞增殖，增强NK细胞杀伤功能。
, 百拇医药
Miller等用IL-2培养CD34+骨髓造血干细胞，并选择不同的时间点检测细胞的表型以及相应的杀伤活性，结果发现在培养第1周末至多有3.5%的细胞表达CD56分子，而第2，3周一直保持在40%～50%左右，对敏感细胞K562的杀伤值为52%左右，当培养到第5周末时可检测到89%以上的细胞表达CD56，这时检测的杀伤率为80%以上，期间CD19(B细胞)和CD3(T细胞)分子的表达量一直都比较低，而不含IL-2的细胞因子组培养的造血干细胞几乎检测不到CD56分子的存在，提示IL-2是这一过程中NK细胞产生的必需因素[4]。
进一步研究体外IL-2诱导产生的NK细胞，发现这些NK细胞能够高表达CD56分子，但CD16的表达量却很低，一般小于10%，与不加IL-2培养的细胞在统计学上没有显著性差异，因而推测这种CD56+CD16-细胞为NK的前体细胞，或是NK的一种功能性的细胞亚群[5]。有些学者根据CD56密度的不同将NK细胞分为CD56bright和CD56dim两个亚群，前者代表较不成熟的NK细胞亚群，后者则相反。同时发现，CD56bright可以稳定高表达高亲和力的IL-2R(IL-2Rα，β，γ)和中等亲和力的IL-2R(IL-2Rβ，γ)；而CD56dim多数仅表达中等亲和力的IL-2Rβ，γ。IL-2与高亲和力IL-2R结合，可强烈刺激CD56brightNK细胞增殖；IL-2R与中等亲和力IL-2R结合，无论对CD56bright还是CD56dimNK细胞，均能增强其胞毒活性，但促增殖效应很弱或无。
, 百拇医药
2 IL-12在NK细胞发育中的促分化效应
IL-12是由巨噬细胞和B细胞产生的一种二聚体细胞因子，对NK细胞和T细胞的生长有较强的刺激或成熟作用，因而称为NK细胞刺激因子(NKSF)或细胞毒性淋巴细胞成熟因子(CLMF)。
利用流式细胞术检测静止的以及激活的NK细胞表面均有IL-12R。IL-12是效应最强的NK细胞激活因子，Bellone等最早报告IL-12能激活NK前体细胞使之成为具有细胞溶解性的杀伤细胞，之后又发现CD56+NK细胞与IL-12过夜孵育后能显著增强对NK敏感、NK抵抗、抗体包被的肿瘤靶细胞以及病毒感染细胞的杀伤能力[6]。IL-12诱导NK/LAK细胞杀伤活性与一系列机理有关，已发现IL-12能促进穿孔素和颗粒酶的表达，增加胞浆内颗粒的产生，上调细胞表面表达多种粘附因子和细胞因子受体。将CD56+NK细胞与IL-12孵育6 d后，显著增强其结合K562靶细胞的能力。IL-12能够刺激NK细胞的增殖，直接诱导NK细胞的活化，IL-2和IL-7对NK细胞的刺激效应仅分别是IL-12的10%和50%，并且IL-12的作用独立于IL-2。
, 百拇医药
IL-12可促进NK细胞产生IFN-γ，增强NK细胞的胞毒作用，并且是NK细胞的生长因子。尽管，IL-12可以较强地刺激NK细胞活性、增殖及其细胞因子的产生，但单独应用对体外诱导造血干细胞生成NK细胞的促分化作用却很弱，其诱导产生的比例通常在10%以下。但大量实验证明，IL-12可以协同IL-2，IL-15等多种细胞因子促进NK细胞的增殖，其效果十分明显[7]。
3 IL-15在NK发育中的促分化效应
IL-15是体内存在的一种新的可溶性T细胞刺激因子，人体大部分组织都可产生IL-15，主要富集于人胎盘和骨骼肌中。
IL-15的生物学活性与IL-2类似，虽然，它们蛋白质分子的一级结构(氨基酸序列)不同，但是二者的空间结构相似，同属于4个α螺旋结构细胞因子家族，所以，IL-15能够利用IL-2R的一些成分完成粘附和信号转导。由于NK细胞是人淋巴细胞中唯一能够持续表达IL-2R的细胞，因此，IL-15对NK细胞的功能调节方面有着重要的意义。研究发现，IL-15对较幼稚的CD56bright细胞亚群的促增殖作用要大于IL-2，并且二者对较成熟的CD56dim的细胞亚群的增殖作用都较低[8]，进一步发现这种促增殖作用是通过IL-15与IL-2Rβ和γ的相互作用来完成的，而IL-2Rα不参与IL-15的结合。IL-15还能够诱导NK细胞的细胞毒活性，实验证明是与IL-2Rα作用的结果，并且具有剂量-效应关系[9]。另外，IL-15还能激活NK细胞产生IFN-γ，TNF-α和GM-CSF，其水平与IL-2的作用相当。值得一提的是IL-15或IL-2可以协同IL-12，增加NK细胞的细胞毒活性和细胞因子的产量，而IL-15与IL-2联合无协同或迭加效应，但与单一细胞因子一样，具有刺激活性。相对丰富的IL-15，IL-2联合IL-12在体内可能具有更强的效应。
, 百拇医药
由于，IL-2缺乏小鼠中NK细胞仍可正常发育，并且骨髓基质细胞中无IL-2的分泌，所以，目前认为IL-15是NK细胞分化必需的调节因子。实验证明，长期培养的骨髓基质细胞的上清中含有IL-15。体外利用IL-15可诱导CD34+造血干细胞分化为NK细胞[10]，进一步研究发现IL-15诱导产生的NK细胞不表达Fas配体，提示它们不能通过调亡作用杀伤靶细胞，并且可分泌TGF-β和GM-CSF，另外，还可以表达CD94和NKG2-A等受体分子[11]。由于IL-2和IL-15均可结合IL-2R，解释了IL-2也可以促进骨髓内NK细胞分化的原因。也许，IL-2并非体内骨髓中NK细胞发育的调节因子，只与外周血NK细胞发挥效应有关，而IL-15极有可能是造血干细胞分化为NK细胞的天然调节因子。
4 IL-7在NK发育中的促分化效应
IL-7是1988年从鼠的骨髓基质细胞培养上清中提取的一种因子，又称为淋巴细胞生长素(LP-1)，主要来源于人的脾及胸腺，小鼠的骨髓基质细胞、脾、胸腺及肾脏。
, 百拇医药
IL-7的作用无种属特异性，可直接诱导人外周血单个核细胞中的NK细胞产生LAK活性。加入IL-2抗血清对LAK活性无显著影响，表明IL-7诱导LAK活性作用不依赖IL-2。虽然，早期的诱导作用弱于IL-2，但在晚期则强于IL-2，因此，IL-7可能在长期LAK细胞的培养过程时替代IL-2。究其原因发现，IL-7R可分为低亲和力与高亲和力两种类型，属于细胞因子受体超家族，其中15%～20%为高亲和力型。高亲和力的IL-7R含有IL-2R的γ亚基，它是进行粘附和信号传导的主要部分。
近几年，有人在骨髓长期培养系统(LTBMC)中，利用IL-7直接诱导CD34+ HLADR-和CD34+HLADR+细胞生成CD56+NK细胞，其生成量分别为21%和53%，当效靶比为10∶1时，杀伤率几乎为0。从形态学上观察，在同样培养条件下与IL-2诱导产生的NK细胞比较，NK细胞的颗粒和分群没有很大差别，但后者可以具有一定的杀伤活性。由此可以推测，IL-7诱导产生的CD3-CD56+NK细胞比经IL-2诱导的更为不成熟[12]。
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5 结语与展望
细胞因子在NK细胞的发育过程中起着重要的调节作用，直接影响细胞的种类、数量及特异性。随着新型细胞因子的不断涌现，我们对细胞因子的作用也不断加深，可以进一步探索其对NK细胞发育的调控作用，有利于阐明NK细胞的本质，解释NK细胞维持机体自稳的机理，为应用细胞因子作为有效的免疫调节药物进行肿瘤的生物治疗奠定理论基础。
本课题受国家自然科学基金(39870729)资助
参 考 文 献
1，Silva MR, Ascensao JL. Generation of human natural killer cells from pharmacologically purged bone marrow. Br J Haematol, 1995, 89(1): 34
, http://www.100md.com
2，Jaleco A, Blom B, Res P, et al . Fetal liver contains committed NK progenitors, but is not a site for development of CD34+ cells into T cell . J Immunol, 1997, 159(2): 694
3，Geraldine C, Catherine R, Jean-Henri B, et al . NK cells differentiated from bone marrow, cord blood and peripheral blood stem cells exhibit similar phenotype and function. Eur J Immunol, 1998, 28 (7): 1991
4，Miller J, Verfaillie C, McGlave P, et al. The generation of human natural killer cells from CD34+/DR primitive progenitors in long-term bone marrow culture. Blood, 1992, 80(9): 2182
, 百拇医药
5，Umekage H, Saito S, Morikawa H. Enhancement by stem cell factor of interleukin-2 (IL-2)-induced DNA synthesis in human decidual CD16-CD56bright natural killer cells mediated by increased expression of the IL-2 receptor alpha chain. J Repro Immunol, 1998, 40(1): 1
6，Bellone G, Trinchieri G. Dual stimulatory and inhibitory effect of NK cell stimulatory factor/IL-12 on human hematopoiesis. J Immunol, 1994, 153(3): 930
, http://www.100md.com
7，Gaddy J,Broxmeyer H. Cord blood CD16+CD56- cells with low lytic activity are possible precursors of mature natural nkiller cells. Immunol, 1997, 180(1): 132
8，Warren HS, Kinnear BF, Kastelein RL, et al. Analysis of the costimulatory role of IL-2 and IL-15 in initiating proliferation of resting (CD56dim) human NK cells. J Immunol, 1996, 159(9): 3254
9，William EC, Todd AF, Subrata H, et al. A prtential role for interleukin-15 in the regulation of human natural killer cell survival. J Clin Invest, 1997, 99(5): 937
, 百拇医药
10，Mrozek E, Anderson P, Caligiuri MA. Role of interleukin-15 in the development of human CD56+ natural killer cells from CD34+ hematopoietic progenitor cells. Blood, 1996, 87(7): 2632
11，Mingari MC, Vitale C, Cantoni C, et al. Interleuki-15-inducer maturation of human natural killer cells from early thymic precursors: Selective expression of CD94/NkG2-A as the only HLA class Ⅰ-specific inhibitory receptor. Eur J Immunol, 1997, 27(6): 1374
12，Marquez C, Trigueros C, Franco JM, et al. Identification of a common developmental pathway for thymic natural killer cells and dendritic cells. Blood, 1998, 91(8): 2760
(1999-08-09收稿； 1999-11-29修回), 百拇医药
单位：夏青 田志刚(山东省医学科学院基础医学研究所山东省肿瘤生物治疗研究中心 济南 250062)
关键词：自然杀伤细胞；分化发育；细胞因子
中国肿瘤生物治疗杂志000323 摘 要 NK细胞是不同于T,B淋巴细胞而能够直接杀伤靶细胞效应的一个特殊淋巴细胞系，由骨髓造血干细胞发育而来，其分化过程受多种细胞因子的调节，其中IL-2作用CD34+造血干细胞产生的NK可能是NK前体细胞，具有部分的杀伤活性；IL-12是效应最强的NK细胞激活因子，但是，单独促进生成NK细胞的分化能力很弱；IL-15存在于骨髓中，可能是NK细胞分化成熟的天然调节因子；IL-7可直接诱导NK细胞产生LAK活性，其诱导产生的NK细胞比IL-2诱导的NK细胞更为不成熟。
《中国图书资料分类法》分类号 R392.12
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NK细胞是由骨髓造血干细胞分化发育而来[1,2]，其发育和成熟过程依赖于骨髓的微环境，而不依赖于胸腺。在NK细胞发育的不同阶段可以表达各种特有的分化抗原[3]，而这些抗原是识别不同类型细胞或处于不同分化阶段的重要标志，它们都表达于NK细胞膜的表面，其中相当大的一部分具有细胞因子受体分子的特性，通过介导NK细胞与细胞因子的相互作用，使其准确无误地收到其它免疫细胞和相关细胞传达的信号，从而更为精确地调节NK细胞的发育和分化过程。现主要介绍几种对NK细胞发育分化过程有重要调节作用的细胞因子。
1 IL-2在NK细胞发育中的促分化效应
IL-2是一种具有多种生物学活性的细胞因子，主要由CD4+T，CD8+T细胞以及NK，LAK细胞产生，在免疫应答网络中起重要作用。IL-2能刺激NK细胞增殖，增强NK细胞杀伤功能。
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Miller等用IL-2培养CD34+骨髓造血干细胞，并选择不同的时间点检测细胞的表型以及相应的杀伤活性，结果发现在培养第1周末至多有3.5%的细胞表达CD56分子，而第2，3周一直保持在40%～50%左右，对敏感细胞K562的杀伤值为52%左右，当培养到第5周末时可检测到89%以上的细胞表达CD56，这时检测的杀伤率为80%以上，期间CD19(B细胞)和CD3(T细胞)分子的表达量一直都比较低，而不含IL-2的细胞因子组培养的造血干细胞几乎检测不到CD56分子的存在，提示IL-2是这一过程中NK细胞产生的必需因素[4]。
进一步研究体外IL-2诱导产生的NK细胞，发现这些NK细胞能够高表达CD56分子，但CD16的表达量却很低，一般小于10%，与不加IL-2培养的细胞在统计学上没有显著性差异，因而推测这种CD56+CD16-细胞为NK的前体细胞，或是NK的一种功能性的细胞亚群[5]。有些学者根据CD56密度的不同将NK细胞分为CD56bright和CD56dim两个亚群，前者代表较不成熟的NK细胞亚群，后者则相反。同时发现，CD56bright可以稳定高表达高亲和力的IL-2R(IL-2Rα，β，γ)和中等亲和力的IL-2R(IL-2Rβ，γ)；而CD56dim多数仅表达中等亲和力的IL-2Rβ，γ。IL-2与高亲和力IL-2R结合，可强烈刺激CD56brightNK细胞增殖；IL-2R与中等亲和力IL-2R结合，无论对CD56bright还是CD56dimNK细胞，均能增强其胞毒活性，但促增殖效应很弱或无。
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2 IL-12在NK细胞发育中的促分化效应
IL-12是由巨噬细胞和B细胞产生的一种二聚体细胞因子，对NK细胞和T细胞的生长有较强的刺激或成熟作用，因而称为NK细胞刺激因子(NKSF)或细胞毒性淋巴细胞成熟因子(CLMF)。
利用流式细胞术检测静止的以及激活的NK细胞表面均有IL-12R。IL-12是效应最强的NK细胞激活因子，Bellone等最早报告IL-12能激活NK前体细胞使之成为具有细胞溶解性的杀伤细胞，之后又发现CD56+NK细胞与IL-12过夜孵育后能显著增强对NK敏感、NK抵抗、抗体包被的肿瘤靶细胞以及病毒感染细胞的杀伤能力[6]。IL-12诱导NK/LAK细胞杀伤活性与一系列机理有关，已发现IL-12能促进穿孔素和颗粒酶的表达，增加胞浆内颗粒的产生，上调细胞表面表达多种粘附因子和细胞因子受体。将CD56+NK细胞与IL-12孵育6 d后，显著增强其结合K562靶细胞的能力。IL-12能够刺激NK细胞的增殖，直接诱导NK细胞的活化，IL-2和IL-7对NK细胞的刺激效应仅分别是IL-12的10%和50%，并且IL-12的作用独立于IL-2。
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IL-12可促进NK细胞产生IFN-γ，增强NK细胞的胞毒作用，并且是NK细胞的生长因子。尽管，IL-12可以较强地刺激NK细胞活性、增殖及其细胞因子的产生，但单独应用对体外诱导造血干细胞生成NK细胞的促分化作用却很弱，其诱导产生的比例通常在10%以下。但大量实验证明，IL-12可以协同IL-2，IL-15等多种细胞因子促进NK细胞的增殖，其效果十分明显[7]。
3 IL-15在NK发育中的促分化效应
IL-15是体内存在的一种新的可溶性T细胞刺激因子，人体大部分组织都可产生IL-15，主要富集于人胎盘和骨骼肌中。
IL-15的生物学活性与IL-2类似，虽然，它们蛋白质分子的一级结构(氨基酸序列)不同，但是二者的空间结构相似，同属于4个α螺旋结构细胞因子家族，所以，IL-15能够利用IL-2R的一些成分完成粘附和信号转导。由于NK细胞是人淋巴细胞中唯一能够持续表达IL-2R的细胞，因此，IL-15对NK细胞的功能调节方面有着重要的意义。研究发现，IL-15对较幼稚的CD56bright细胞亚群的促增殖作用要大于IL-2，并且二者对较成熟的CD56dim的细胞亚群的增殖作用都较低[8]，进一步发现这种促增殖作用是通过IL-15与IL-2Rβ和γ的相互作用来完成的，而IL-2Rα不参与IL-15的结合。IL-15还能够诱导NK细胞的细胞毒活性，实验证明是与IL-2Rα作用的结果，并且具有剂量-效应关系[9]。另外，IL-15还能激活NK细胞产生IFN-γ，TNF-α和GM-CSF，其水平与IL-2的作用相当。值得一提的是IL-15或IL-2可以协同IL-12，增加NK细胞的细胞毒活性和细胞因子的产量，而IL-15与IL-2联合无协同或迭加效应，但与单一细胞因子一样，具有刺激活性。相对丰富的IL-15，IL-2联合IL-12在体内可能具有更强的效应。
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由于，IL-2缺乏小鼠中NK细胞仍可正常发育，并且骨髓基质细胞中无IL-2的分泌，所以，目前认为IL-15是NK细胞分化必需的调节因子。实验证明，长期培养的骨髓基质细胞的上清中含有IL-15。体外利用IL-15可诱导CD34+造血干细胞分化为NK细胞[10]，进一步研究发现IL-15诱导产生的NK细胞不表达Fas配体，提示它们不能通过调亡作用杀伤靶细胞，并且可分泌TGF-β和GM-CSF，另外，还可以表达CD94和NKG2-A等受体分子[11]。由于IL-2和IL-15均可结合IL-2R，解释了IL-2也可以促进骨髓内NK细胞分化的原因。也许，IL-2并非体内骨髓中NK细胞发育的调节因子，只与外周血NK细胞发挥效应有关，而IL-15极有可能是造血干细胞分化为NK细胞的天然调节因子。
4 IL-7在NK发育中的促分化效应
IL-7是1988年从鼠的骨髓基质细胞培养上清中提取的一种因子，又称为淋巴细胞生长素(LP-1)，主要来源于人的脾及胸腺，小鼠的骨髓基质细胞、脾、胸腺及肾脏。
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IL-7的作用无种属特异性，可直接诱导人外周血单个核细胞中的NK细胞产生LAK活性。加入IL-2抗血清对LAK活性无显著影响，表明IL-7诱导LAK活性作用不依赖IL-2。虽然，早期的诱导作用弱于IL-2，但在晚期则强于IL-2，因此，IL-7可能在长期LAK细胞的培养过程时替代IL-2。究其原因发现，IL-7R可分为低亲和力与高亲和力两种类型，属于细胞因子受体超家族，其中15%～20%为高亲和力型。高亲和力的IL-7R含有IL-2R的γ亚基，它是进行粘附和信号传导的主要部分。
近几年，有人在骨髓长期培养系统(LTBMC)中，利用IL-7直接诱导CD34+ HLADR-和CD34+HLADR+细胞生成CD56+NK细胞，其生成量分别为21%和53%，当效靶比为10∶1时，杀伤率几乎为0。从形态学上观察，在同样培养条件下与IL-2诱导产生的NK细胞比较，NK细胞的颗粒和分群没有很大差别，但后者可以具有一定的杀伤活性。由此可以推测，IL-7诱导产生的CD3-CD56+NK细胞比经IL-2诱导的更为不成熟[12]。
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5 结语与展望
细胞因子在NK细胞的发育过程中起着重要的调节作用，直接影响细胞的种类、数量及特异性。随着新型细胞因子的不断涌现，我们对细胞因子的作用也不断加深，可以进一步探索其对NK细胞发育的调控作用，有利于阐明NK细胞的本质，解释NK细胞维持机体自稳的机理，为应用细胞因子作为有效的免疫调节药物进行肿瘤的生物治疗奠定理论基础。
本课题受国家自然科学基金(39870729)资助
参 考 文 献
1，Silva MR, Ascensao JL. Generation of human natural killer cells from pharmacologically purged bone marrow. Br J Haematol, 1995, 89(1): 34
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2，Jaleco A, Blom B, Res P, et al . Fetal liver contains committed NK progenitors, but is not a site for development of CD34+ cells into T cell . J Immunol, 1997, 159(2): 694
3，Geraldine C, Catherine R, Jean-Henri B, et al . NK cells differentiated from bone marrow, cord blood and peripheral blood stem cells exhibit similar phenotype and function. Eur J Immunol, 1998, 28 (7): 1991
4，Miller J, Verfaillie C, McGlave P, et al. The generation of human natural killer cells from CD34+/DR primitive progenitors in long-term bone marrow culture. Blood, 1992, 80(9): 2182
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5，Umekage H, Saito S, Morikawa H. Enhancement by stem cell factor of interleukin-2 (IL-2)-induced DNA synthesis in human decidual CD16-CD56bright natural killer cells mediated by increased expression of the IL-2 receptor alpha chain. J Repro Immunol, 1998, 40(1): 1
6，Bellone G, Trinchieri G. Dual stimulatory and inhibitory effect of NK cell stimulatory factor/IL-12 on human hematopoiesis. J Immunol, 1994, 153(3): 930
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7，Gaddy J,Broxmeyer H. Cord blood CD16+CD56- cells with low lytic activity are possible precursors of mature natural nkiller cells. Immunol, 1997, 180(1): 132
8，Warren HS, Kinnear BF, Kastelein RL, et al. Analysis of the costimulatory role of IL-2 and IL-15 in initiating proliferation of resting (CD56dim) human NK cells. J Immunol, 1996, 159(9): 3254
9，William EC, Todd AF, Subrata H, et al. A prtential role for interleukin-15 in the regulation of human natural killer cell survival. J Clin Invest, 1997, 99(5): 937
, 百拇医药
10，Mrozek E, Anderson P, Caligiuri MA. Role of interleukin-15 in the development of human CD56+ natural killer cells from CD34+ hematopoietic progenitor cells. Blood, 1996, 87(7): 2632
11，Mingari MC, Vitale C, Cantoni C, et al. Interleuki-15-inducer maturation of human natural killer cells from early thymic precursors: Selective expression of CD94/NkG2-A as the only HLA class Ⅰ-specific inhibitory receptor. Eur J Immunol, 1997, 27(6): 1374
12，Marquez C, Trigueros C, Franco JM, et al. Identification of a common developmental pathway for thymic natural killer cells and dendritic cells. Blood, 1998, 91(8): 2760
(1999-08-09收稿； 1999-11-29修回), 百拇医药