瘤内注射干扰素治疗实体瘤临床观察(附101例报告)
作者：李凯 马育林 姚智
单位：李凯 马育林(天津医科大学附属肿瘤医院 天津 300060)；姚智(天津医科大学免疫研究室)
关键词：干扰素；瘤内注射；实体瘤
中国肿瘤生物治疗杂志000320 《中国图书资料分类法》分类号 R730.54
近年干扰素(interferon,IFN)治疗肿瘤的作用渐受重视。它可通过活化免疫细胞发挥效力，但因活化细胞瘤区者数量少，疗效不佳[1]。瘤内给药有肯定疗效[2]，却还难被广泛认同。我们从1993年起以瘤内、外注射IFN对照治疗难以手术或化疗不敏感的实体瘤，并进行了动物实验研究，临床观察结果如下。
1 材料与方法
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临床资料：随机选择1993年11月～1998年1月我院病人101例，男54例，女47例，年龄7～81岁。骨、软组织及皮肤肿瘤42例，各种癌59例，均经病理证实；最大径(下简称DR)<3 cm 48例， 3～5 cm 31例，>5 cm 22例。
治疗方法：主要用天津市华立达公司生产的a-2b基因重组干扰素，300 Miu/支。批号930908～19980810。52例常规化疗(VCR，CTX，ADM，DDP等)后瘤体不缩小或增大，2～3周后加IFN治疗。49例直接行IFN治疗；瘤内注射(下简称瘤内)43例：直视或在“B”超引导下将 IFN注入瘤体， 300～1 200 Miu/次(根据瘤体大小调整剂量)，Qod。瘤外注射(下简称瘤外)58例：于肿瘤包膜外至少3 cm皮下或肌肉注射。300～1 200 Miu/次，Qod。治疗时间2～17周，平均每例病人约8周。45例肿瘤缩小或消失后行肿瘤或原瘤区切除手术。
观察及评价： ① 肿瘤体积：依DR变化分为全效(瘤体全部消失2～4周以上)、有效(瘤体至少缩小50%，2～4周)及无效或进展(缩小不足50%或增大)。② 组织结构：光镜观察45例(HE染色)，电镜6例(KB-Ⅴ超薄切片机，100-CX电镜等)。③ 免疫学指标：以APAAP免疫酶标染色方法分别检验治疗前、后(2～4周)外周血及瘤组织(将其粉碎)的CD4/CD8，正常值1.5～2.0。④ IFN的不良反应。
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2 结果与讨论
近期(2～4周)疗效：骨软组织及皮肤肿瘤瘤外组总疗效(全效+有效)比例3/18，瘤内组17/24。各种癌瘤外组1/40， 瘤内组16/19。瘤内注射IFN后多在4～8 d显效。两类肿瘤瘤内、外组总疗效差别均有高度显著性(χ12=12.09，χ22=41.92，P<0.01)。瘤内组中不同体积肿瘤疗效对比见表1。
远期疗效：21例近期“全效”中，6例CR 达8个月，10例带瘤生存3～8个月，5例因手术或失访无法评价。所有CR病例至转移或失访时局部均无复发。
表1 43例不同体积肿瘤瘤内注射疗效观察 DR(cm)
全效例数
有效例数
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无效及进展例数
合计
<3
19
2
2
23
3～5
2
6
6
14
>5
0
, http://www.100md.com
3
3
6
合计
21
11
11
43
“全效”项比较：<3 cm与3～5 cm及<3 cm与>5 cm组P均<0.01；3～5与>5 cm组P=0.34“全效+有效”项比较：<3 cm与3～5 cm及<3 cm与>5 cm组P均<0.05；3～5 cm与>5 cm组 P=0.77
瘤组织变化： ① 光镜观察：瘤外组：20例行切除或切检，3例较多变性、坏死，其余不明显。瘤内组： 25例行切除或切检，多数有明显坏死及淋巴细胞浸润等(图1，2)。7例标本瘤周组织连续切片观察未发现注射针道(以美蓝标记)有瘤细胞。② 电镜观察：淋巴细胞包围瘤细胞并与之融合，瘤细胞线粒体肿胀。
, 百拇医药
图1 阴茎亚性纤维组织细胞瘤(治疗前)，镜下见病理性核分裂(HE×200)
统计学检验表明，恶性黑色素瘤疗效好于其他肿瘤。
不良反应: 发热达37.5℃～39.9℃ ，瘤外组为甚。注射处疼痛、水肿只见于瘤内组，脱敏治疗后能缓解。
CD4/CD8 瘤外组治疗前、后外周血及瘤组织间差异均不显著。瘤内组治疗前外周血与瘤组织、治疗前后外周血间差异均不显著；治疗后瘤组织中CD8增加，与治疗前有显著差异。
图2 治疗后瘤组织坏死(HE×200)
IFN对瘤细胞的直接作用有干扰DNA及蛋白合成、促使瘤细胞溶解等。瘤内注射后4～8 d瘤体缩小，瘤细胞坏死、线粒体肿胀，瘤外注射少见此类变化，示IFN的直接作用与其浓度和接触瘤细胞的面积、时间有关。文献报道高浓度IFN(2 900 U/ml)可使淋巴瘤细胞24 h后全部溶解，低浓度(700 U/ml)在同样时间内只能可逆抑制瘤细胞[3]。如全身用药，仅20～30 min后绝大部分IFN即分布到肝、骨髓等处。动物实验却显示瘤内注射后IFN可存留较久[4]，提示瘤内用药可增加局部浓度。这可能因为肿瘤包膜及区域淋巴结阻挡其扩散，IFN又可抑制小血管形成，阻碍循环，造成药物“缓释”等。另外， DR<3 cm的肿瘤疗效明显强于其他，各肿瘤中恶性黑色素瘤最好，说明肿瘤体积、类型也可影响疗效。
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许多瘤内CD8升高者均有较好疗效，动物实验同位素标记显像也显示瘤内T细胞大量增加[4]，提示瘤内高浓度IFN可活化大量TC细胞杀伤肿瘤，或许也因为瘤区的TC细胞更多，易被活化。
与瘤内注射化疗药物比较， IFN不良反应轻，易耐受，可使粘连的肿瘤缩小、松动，创造手术机会；对某些肿瘤也可于术后在可疑残存肿瘤区注射，配合其他治疗防止复发；如准确注入血管或梗阻周围的瘤体内则可缓解压迫、消除梗阻，提高晚期病人生活质量。但未见瘤内注射IFN对远方转移灶有明显效果。
本课题受天津市科委课题(N973611611)资助
参 考 文 献
1，赵武述, 陈 仁， 卞志强. 现代临床免疫学. 北京: 人民军医出版社, 1994. 176
2，Cohen MH. Intralesional interferon-alpha therapy in advanced malignant melanoma. Cancer， 1978, 41: 2456
3，吴继国. 干扰素的抗肿瘤作用. 国外医学.免疫学分册, 1985, 8(2): 105
4，李 凯， 庹培昱， 庞 燕. 干扰素实体瘤内注射后药物分布及瘤内免疫、病理状态观察. 中国免疫学杂志， 1999, 15： 48
(1999-06-18收稿； 1999-09-20修回), http://www.100md.com
单位：李凯 马育林(天津医科大学附属肿瘤医院 天津 300060)；姚智(天津医科大学免疫研究室)
关键词：干扰素；瘤内注射；实体瘤
中国肿瘤生物治疗杂志000320 《中国图书资料分类法》分类号 R730.54
近年干扰素(interferon,IFN)治疗肿瘤的作用渐受重视。它可通过活化免疫细胞发挥效力，但因活化细胞瘤区者数量少，疗效不佳[1]。瘤内给药有肯定疗效[2]，却还难被广泛认同。我们从1993年起以瘤内、外注射IFN对照治疗难以手术或化疗不敏感的实体瘤，并进行了动物实验研究，临床观察结果如下。
1 材料与方法
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临床资料：随机选择1993年11月～1998年1月我院病人101例，男54例，女47例，年龄7～81岁。骨、软组织及皮肤肿瘤42例，各种癌59例，均经病理证实；最大径(下简称DR)<3 cm 48例， 3～5 cm 31例，>5 cm 22例。
治疗方法：主要用天津市华立达公司生产的a-2b基因重组干扰素，300 Miu/支。批号930908～19980810。52例常规化疗(VCR，CTX，ADM，DDP等)后瘤体不缩小或增大，2～3周后加IFN治疗。49例直接行IFN治疗；瘤内注射(下简称瘤内)43例：直视或在“B”超引导下将 IFN注入瘤体， 300～1 200 Miu/次(根据瘤体大小调整剂量)，Qod。瘤外注射(下简称瘤外)58例：于肿瘤包膜外至少3 cm皮下或肌肉注射。300～1 200 Miu/次，Qod。治疗时间2～17周，平均每例病人约8周。45例肿瘤缩小或消失后行肿瘤或原瘤区切除手术。
观察及评价： ① 肿瘤体积：依DR变化分为全效(瘤体全部消失2～4周以上)、有效(瘤体至少缩小50%，2～4周)及无效或进展(缩小不足50%或增大)。② 组织结构：光镜观察45例(HE染色)，电镜6例(KB-Ⅴ超薄切片机，100-CX电镜等)。③ 免疫学指标：以APAAP免疫酶标染色方法分别检验治疗前、后(2～4周)外周血及瘤组织(将其粉碎)的CD4/CD8，正常值1.5～2.0。④ IFN的不良反应。
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2 结果与讨论
近期(2～4周)疗效：骨软组织及皮肤肿瘤瘤外组总疗效(全效+有效)比例3/18，瘤内组17/24。各种癌瘤外组1/40， 瘤内组16/19。瘤内注射IFN后多在4～8 d显效。两类肿瘤瘤内、外组总疗效差别均有高度显著性(χ12=12.09，χ22=41.92，P<0.01)。瘤内组中不同体积肿瘤疗效对比见表1。
远期疗效：21例近期“全效”中，6例CR 达8个月，10例带瘤生存3～8个月，5例因手术或失访无法评价。所有CR病例至转移或失访时局部均无复发。
表1 43例不同体积肿瘤瘤内注射疗效观察 DR(cm)
全效例数
有效例数
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无效及进展例数
合计
<3
19
2
2
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3～5
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合计
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“全效”项比较：<3 cm与3～5 cm及<3 cm与>5 cm组P均<0.01；3～5与>5 cm组P=0.34“全效+有效”项比较：<3 cm与3～5 cm及<3 cm与>5 cm组P均<0.05；3～5 cm与>5 cm组 P=0.77
瘤组织变化： ① 光镜观察：瘤外组：20例行切除或切检，3例较多变性、坏死，其余不明显。瘤内组： 25例行切除或切检，多数有明显坏死及淋巴细胞浸润等(图1，2)。7例标本瘤周组织连续切片观察未发现注射针道(以美蓝标记)有瘤细胞。② 电镜观察：淋巴细胞包围瘤细胞并与之融合，瘤细胞线粒体肿胀。
, 百拇医药
图1 阴茎亚性纤维组织细胞瘤(治疗前)，镜下见病理性核分裂(HE×200)
统计学检验表明，恶性黑色素瘤疗效好于其他肿瘤。
不良反应: 发热达37.5℃～39.9℃ ，瘤外组为甚。注射处疼痛、水肿只见于瘤内组，脱敏治疗后能缓解。
CD4/CD8 瘤外组治疗前、后外周血及瘤组织间差异均不显著。瘤内组治疗前外周血与瘤组织、治疗前后外周血间差异均不显著；治疗后瘤组织中CD8增加，与治疗前有显著差异。
图2 治疗后瘤组织坏死(HE×200)
IFN对瘤细胞的直接作用有干扰DNA及蛋白合成、促使瘤细胞溶解等。瘤内注射后4～8 d瘤体缩小，瘤细胞坏死、线粒体肿胀，瘤外注射少见此类变化，示IFN的直接作用与其浓度和接触瘤细胞的面积、时间有关。文献报道高浓度IFN(2 900 U/ml)可使淋巴瘤细胞24 h后全部溶解，低浓度(700 U/ml)在同样时间内只能可逆抑制瘤细胞[3]。如全身用药，仅20～30 min后绝大部分IFN即分布到肝、骨髓等处。动物实验却显示瘤内注射后IFN可存留较久[4]，提示瘤内用药可增加局部浓度。这可能因为肿瘤包膜及区域淋巴结阻挡其扩散，IFN又可抑制小血管形成，阻碍循环，造成药物“缓释”等。另外， DR<3 cm的肿瘤疗效明显强于其他，各肿瘤中恶性黑色素瘤最好，说明肿瘤体积、类型也可影响疗效。
, http://www.100md.com
许多瘤内CD8升高者均有较好疗效，动物实验同位素标记显像也显示瘤内T细胞大量增加[4]，提示瘤内高浓度IFN可活化大量TC细胞杀伤肿瘤，或许也因为瘤区的TC细胞更多，易被活化。
与瘤内注射化疗药物比较， IFN不良反应轻，易耐受，可使粘连的肿瘤缩小、松动，创造手术机会；对某些肿瘤也可于术后在可疑残存肿瘤区注射，配合其他治疗防止复发；如准确注入血管或梗阻周围的瘤体内则可缓解压迫、消除梗阻，提高晚期病人生活质量。但未见瘤内注射IFN对远方转移灶有明显效果。
本课题受天津市科委课题(N973611611)资助
参 考 文 献
1，赵武述, 陈 仁， 卞志强. 现代临床免疫学. 北京: 人民军医出版社, 1994. 176
2，Cohen MH. Intralesional interferon-alpha therapy in advanced malignant melanoma. Cancer， 1978, 41: 2456
3，吴继国. 干扰素的抗肿瘤作用. 国外医学.免疫学分册, 1985, 8(2): 105
4，李 凯， 庹培昱， 庞 燕. 干扰素实体瘤内注射后药物分布及瘤内免疫、病理状态观察. 中国免疫学杂志， 1999, 15： 48
(1999-06-18收稿； 1999-09-20修回), http://www.100md.com