人参、黄芪、当归对血发生的影响
作者：祝烨
单位：华西医科大学 附属第一医院，四川 成都610041
关键词：人参；黄芪；当归；补气药；血发生；造血细胞
成都中医药大学学报000329 中图分类号： R331.2；R285.5 文献标识码：A 文章编号：1004-0668(2000)03-0055-02
中医治疗血虚证时，常用补血药配伍补气药，以益气生血。其目的正如古人所云：“血非气不长”(《涂学修《推拿抉微》)，“有形之血生于无形之气”(清汪昂《医方集解》)。为进一步阐明中医的气血理论，不少学者对中医补气、补血药的作用机制进行了研究，证明了人参、黄芪、当归等药对造血系统确有较大影响。由于这方面的研究报告较为散乱，笔者现将近20年来的有关研究综述如下。
1 对多能造血干细胞的影响
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血发生始于多能造血干细胞(Colong forming unit-spleen, CFU-S)。造血干细胞是一种具有高度自我更新能力和多向分化潜能的原始造血细胞，1961年Till 和Mcculloch 创立脾集落法首次证明造血干细胞存在。正常情况下，骨髓中只有不到10%造血干细胞处于增殖状态，其它大部分(90%)造血干细胞处于静息状态。祝彼得等[2，6，7]研究表明，向贫血小鼠体内注射当归多糖、人参皂甙或黄芪注射液后，对小鼠造血干细胞CFU-S的增殖均有明显促进作用；而在体外，药物直接作用于贫血小鼠骨髓细胞则未见对CFU-S增殖有刺激作用，其结论和梅其炳等[11]所作的研究结果相似。作者推论，上述中药能促进造血干细胞增殖，但并非直接作用，而可能是通过刺激造血微环境中的基质细胞(如巨噬细胞、纤维细胞、内皮细胞等)分泌更多的促进造血干细胞由静止期进入增殖周期的正常调控因子(如SCF、IL-3、IL-6等)而间接达到促进CFU-S增殖的目的。值得注意的是，人参皂甙组中，红系、巨核系混和性脾集落和单纯巨核系脾集落数目显著高于向小鼠体内注射生理盐水的对照组，而两组中粒单系脾集落无明显差别，提示人参皂甙除能促进CFU-S增殖外，似乎还能促进CFU-S向红系和巨核系分化。
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2 对红系祖细胞的影响
红系血发生始于红系祖细胞，红系祖包括早期红系祖细胞(Burst Forming Unit-erythroid , BFU-E)和晚期红系祖细胞(Colony Forming Unit-erythroid , CFU-E)。研究表明[2，9]，无论是正常或贫血小鼠，体内注射当归多糖或黄芪注射液后，均可明显增加BFU-E、CFU-E的产率；而在体外，上述两种中药和造血细胞直接孵育，则对正常或贫血小鼠的BFU-E和CFU-E的产率无明显影响，且注射的当归多糖浓度增高时，BFU-E和CFU-E的产率还反而下降。研究者认为，上述两种中药是通过保护和改善造血微环境，刺激造血微环境中的巨噬细胞、淋巴细胞等，使其分泌较多或较高活性的造血调控因子，刺激BFU-E和CFU-E增殖。人参皂甙的作用较为特殊[6，10]，无论是体内注射还是将药物直接加入红系祖细胞体外培养系中，均可使BFU-E和CFU-E产率显著提高，这表明人参皂甙似乎可直接作用于BFU-E和CFU-E。
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3 对粒单系祖细胞的影响
粒细胞与单核巨噬细胞起源于粒单系祖细胞造血祖细胞(CFU-GM)，CFU-GM膜表面有时对粒单系集落刺激因子(Granulocyte macrophage-colony Stimulating Factor, GM-CSF)发生反应的受体，GM-CSF是粒单系祖细胞增殖与分化所必不可少的重要调控因子，它可以从几乎所有组织和多种细胞系获得。实验证明，GM-CSF能使G0期的CFU-GM进入S期，缩短CFU-GM增殖时间，提高集落产生率[2，5，8]。研究还表明，无论是正常或贫血小鼠，体内注射当归多糖或黄芪注射液，均能明显增加CFU-GM的产率；但在体外，上述两种中药和造血细胞直接孵育对CFU-GM的产率无明显影响，且当归多糖浓度进一步增加时，CFU-GM产率反而下降。因此，当归和黄芪促进CFU-GM增殖可能是通过多种途径，激活造血微环境中的基质细胞(巨噬细胞、淋巴细胞)，以及肌组织细胞等分泌CSF样活性物质，继而调节CFU-GM增殖。人参皂甙对小鼠的CFU-GM无明显影响，可能是由于人参皂甙促进CFU-S向红细胞系分化，使祖细胞阶段粒/红比值变小，因而CFU-GM产率较低。黄干[6]等认为，临床上有报告对放、化疗致白细胞减少的肿瘤病人给予人参注射液后可引起白细胞回升，因此人参中的其他成分是否有刺激白细胞增殖的作用还有待于进一步的研究。
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4 对巨核细胞—血小板发生的影响
巨核细胞—血小板发生始发于多能造血干细胞，经巨核系祖细胞(CFU-Meg)增殖分化形成巨核前体细胞并逐渐成熟；最后，成熟的巨核细胞胞浆出芽形成血小板。目前认为[12]，巨核细胞发生与血小板产生的调节系系统受两种因素控制：①CFU-Meg增殖与集落中细胞的有丝分裂受巨核细胞集落刺激因子(Megakaryocyte Colony Stimulating Factor, Meg-CSF)的调节； ②巨核细胞的成熟与血小板产生则受血小板生成刺激因子(Thrombopoietic Stimulating Factor, TSF)的调节。研究表明，无论是正常或贫血小鼠，体内注射当归多糖对CFU-Meg的增殖均有明显刺激作用，而将其加入体外培养体系，却无明显刺激作用，同时在各时间点上，贫血小鼠血小板计数与对照组相比均无明显差异。目前认为造成这种现象似乎是与当归多糖是通过造血微环境中的基质细胞芽等分泌Meg-CSF或IL-3等造血因子促进CFU-Meg增殖，而对巨核细胞的进一步成熟和血小板的产生并无直接影响有关。人参皂甙和黄芪对巨核系统的影响目前尚无确切报道，但有日本学者[4，13]认为，人参提取物耐热组分能促进贫血小鼠的巨核细胞和外周血小板数量的恢复。
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5 对外周血和骨髓造血细胞的影响
骨髓是成年机体的主要造血场所，骨髓有核细胞(BMC)数直接反映骨髓的造血功能状态，而外周血象的变化则在一定程度上反映了血发生的生理、病理过程。研究表明[2，3]，黄芪注射液可以明显提高贫血小鼠外周血白细胞、红细胞数、血红蛋白含量及BMC数，但对正常小鼠外周血却无明显影响；在一定浓度内，黄芪注射液能有效促进正常及贫血小鼠BMC由静止期(G0/G1)进入增殖活跃期(S+G2/M)。人参皂甙对正常小鼠无明显作用，但能促进贫血小鼠外周血红细胞和血红蛋白数量的恢复，并明显提高BMC数和红系有丝分裂指数。当归多糖则能增加外周血红蛋白含量及白细胞、网织红细胞数量，尤其在外周血红细胞减少或骨髓受到抑制时作用更为明显，但对血小板数似乎无明显的影响。同时，当归多糖对正常或贫血小鼠的骨髓有核细胞分裂指数及红、粒系细胞分裂指数均有明显的提高。
综上所述，研究表明中医补气、补血药确能通过作用于造血干细胞、造血祖细胞、造血诱导微环境中基质细胞和调控造血促进与抑制因子的分泌进而影响骨髓有核细胞分裂周期活动，最终达到造血调控的目的。但究竟是通过何种途径促进或抑制哪些调控因子分泌以及对调控骨髓造血细胞增殖的基因有无影响，还有待于进一步深入研究。
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基金项目：国家自然科学基金资助(No.39870912)
作者简介：祝烨，1974年7月生；医学学士，助教；研究方向：血液病的临床与基础研究。
参考文献
1，江苏新医学院.中药大辞典下册[M].上海：上海科学技术出版社，1986.2038
2，祝晓玲.黄芪的药理研究进展[J].四川生理科学杂志，1998，20(1)：25
3，全宏勋，李海生.黄芪对辐射小鼠造血功能的影响[J].中国中药杂志，1994，19(12)：741
4，.Restoration of Radiation Injury by GmsongIV.Stimulation of Recoveriesin CFUS and Megakaryocyte Counts Related to the Prevention of Occult Blood Appearance in X-irradiated Mice [J].RADIAT.RES，1985，26：436
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5，张英华，武桂兰，姜廷良.当归补血汤及其组成药味的含药血清对CFU-GM的影响[J].中药药理与临床，1998，14(4)：3
6，黄干，祝彼得，张淑慎.人参总皂甙对小鼠血细胞发生的影响[J].中华血液学杂志，1990，11(2)：66
7，王亚平，祝彼得.当归多糖对小鼠多能造血干细胞增殖分化影响的研究[J].中国中西医结合杂志，1991，13：119
8，王亚平，祝彼得.当归多糖对小鼠粒单系血细胞发生的影响[J].解剖学杂志，1993，16(2)：125
9，王亚平，祝彼得.当归多糖对小鼠红系血细胞培殖的影响[J].中华血液学杂志，1993，14(12)：650
10，王勇，祝彼得，王亚平.人参皂甙体外刺激小鼠造血作用机制的研究[J].中华血液学杂志，1995，16(12)：648
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11，梅其炳.当归多糖对照射小鼠造血干细胞的影响[J].中国药理学报，1988，9(3)：279
12，Mazur EM.Megakaryocytopoiesis and platelet production: a review[J]. EEP Hematol， 1987，15(4)：340
13，A TAKEDA, et al .Restoration of radiation injury by GinsengIIIRadioprotective effect of thermostable fraction of Gensing extract on mice, rats and Guinea pigs[J]. J.RADIAT RES.1982，23：150
(收稿日期：2000-04-22), 百拇医药
单位：华西医科大学 附属第一医院，四川 成都610041
关键词：人参；黄芪；当归；补气药；血发生；造血细胞
成都中医药大学学报000329 中图分类号： R331.2；R285.5 文献标识码：A 文章编号：1004-0668(2000)03-0055-02
中医治疗血虚证时，常用补血药配伍补气药，以益气生血。其目的正如古人所云：“血非气不长”(《涂学修《推拿抉微》)，“有形之血生于无形之气”(清汪昂《医方集解》)。为进一步阐明中医的气血理论，不少学者对中医补气、补血药的作用机制进行了研究，证明了人参、黄芪、当归等药对造血系统确有较大影响。由于这方面的研究报告较为散乱，笔者现将近20年来的有关研究综述如下。
1 对多能造血干细胞的影响
, http://www.100md.com
血发生始于多能造血干细胞(Colong forming unit-spleen, CFU-S)。造血干细胞是一种具有高度自我更新能力和多向分化潜能的原始造血细胞，1961年Till 和Mcculloch 创立脾集落法首次证明造血干细胞存在。正常情况下，骨髓中只有不到10%造血干细胞处于增殖状态，其它大部分(90%)造血干细胞处于静息状态。祝彼得等[2，6，7]研究表明，向贫血小鼠体内注射当归多糖、人参皂甙或黄芪注射液后，对小鼠造血干细胞CFU-S的增殖均有明显促进作用；而在体外，药物直接作用于贫血小鼠骨髓细胞则未见对CFU-S增殖有刺激作用，其结论和梅其炳等[11]所作的研究结果相似。作者推论，上述中药能促进造血干细胞增殖，但并非直接作用，而可能是通过刺激造血微环境中的基质细胞(如巨噬细胞、纤维细胞、内皮细胞等)分泌更多的促进造血干细胞由静止期进入增殖周期的正常调控因子(如SCF、IL-3、IL-6等)而间接达到促进CFU-S增殖的目的。值得注意的是，人参皂甙组中，红系、巨核系混和性脾集落和单纯巨核系脾集落数目显著高于向小鼠体内注射生理盐水的对照组，而两组中粒单系脾集落无明显差别，提示人参皂甙除能促进CFU-S增殖外，似乎还能促进CFU-S向红系和巨核系分化。
, 百拇医药
2 对红系祖细胞的影响
红系血发生始于红系祖细胞，红系祖包括早期红系祖细胞(Burst Forming Unit-erythroid , BFU-E)和晚期红系祖细胞(Colony Forming Unit-erythroid , CFU-E)。研究表明[2，9]，无论是正常或贫血小鼠，体内注射当归多糖或黄芪注射液后，均可明显增加BFU-E、CFU-E的产率；而在体外，上述两种中药和造血细胞直接孵育，则对正常或贫血小鼠的BFU-E和CFU-E的产率无明显影响，且注射的当归多糖浓度增高时，BFU-E和CFU-E的产率还反而下降。研究者认为，上述两种中药是通过保护和改善造血微环境，刺激造血微环境中的巨噬细胞、淋巴细胞等，使其分泌较多或较高活性的造血调控因子，刺激BFU-E和CFU-E增殖。人参皂甙的作用较为特殊[6，10]，无论是体内注射还是将药物直接加入红系祖细胞体外培养系中，均可使BFU-E和CFU-E产率显著提高，这表明人参皂甙似乎可直接作用于BFU-E和CFU-E。
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3 对粒单系祖细胞的影响
粒细胞与单核巨噬细胞起源于粒单系祖细胞造血祖细胞(CFU-GM)，CFU-GM膜表面有时对粒单系集落刺激因子(Granulocyte macrophage-colony Stimulating Factor, GM-CSF)发生反应的受体，GM-CSF是粒单系祖细胞增殖与分化所必不可少的重要调控因子，它可以从几乎所有组织和多种细胞系获得。实验证明，GM-CSF能使G0期的CFU-GM进入S期，缩短CFU-GM增殖时间，提高集落产生率[2，5，8]。研究还表明，无论是正常或贫血小鼠，体内注射当归多糖或黄芪注射液，均能明显增加CFU-GM的产率；但在体外，上述两种中药和造血细胞直接孵育对CFU-GM的产率无明显影响，且当归多糖浓度进一步增加时，CFU-GM产率反而下降。因此，当归和黄芪促进CFU-GM增殖可能是通过多种途径，激活造血微环境中的基质细胞(巨噬细胞、淋巴细胞)，以及肌组织细胞等分泌CSF样活性物质，继而调节CFU-GM增殖。人参皂甙对小鼠的CFU-GM无明显影响，可能是由于人参皂甙促进CFU-S向红细胞系分化，使祖细胞阶段粒/红比值变小，因而CFU-GM产率较低。黄干[6]等认为，临床上有报告对放、化疗致白细胞减少的肿瘤病人给予人参注射液后可引起白细胞回升，因此人参中的其他成分是否有刺激白细胞增殖的作用还有待于进一步的研究。
, 百拇医药
4 对巨核细胞—血小板发生的影响
巨核细胞—血小板发生始发于多能造血干细胞，经巨核系祖细胞(CFU-Meg)增殖分化形成巨核前体细胞并逐渐成熟；最后，成熟的巨核细胞胞浆出芽形成血小板。目前认为[12]，巨核细胞发生与血小板产生的调节系系统受两种因素控制：①CFU-Meg增殖与集落中细胞的有丝分裂受巨核细胞集落刺激因子(Megakaryocyte Colony Stimulating Factor, Meg-CSF)的调节； ②巨核细胞的成熟与血小板产生则受血小板生成刺激因子(Thrombopoietic Stimulating Factor, TSF)的调节。研究表明，无论是正常或贫血小鼠，体内注射当归多糖对CFU-Meg的增殖均有明显刺激作用，而将其加入体外培养体系，却无明显刺激作用，同时在各时间点上，贫血小鼠血小板计数与对照组相比均无明显差异。目前认为造成这种现象似乎是与当归多糖是通过造血微环境中的基质细胞芽等分泌Meg-CSF或IL-3等造血因子促进CFU-Meg增殖，而对巨核细胞的进一步成熟和血小板的产生并无直接影响有关。人参皂甙和黄芪对巨核系统的影响目前尚无确切报道，但有日本学者[4，13]认为，人参提取物耐热组分能促进贫血小鼠的巨核细胞和外周血小板数量的恢复。
, http://www.100md.com
5 对外周血和骨髓造血细胞的影响
骨髓是成年机体的主要造血场所，骨髓有核细胞(BMC)数直接反映骨髓的造血功能状态，而外周血象的变化则在一定程度上反映了血发生的生理、病理过程。研究表明[2，3]，黄芪注射液可以明显提高贫血小鼠外周血白细胞、红细胞数、血红蛋白含量及BMC数，但对正常小鼠外周血却无明显影响；在一定浓度内，黄芪注射液能有效促进正常及贫血小鼠BMC由静止期(G0/G1)进入增殖活跃期(S+G2/M)。人参皂甙对正常小鼠无明显作用，但能促进贫血小鼠外周血红细胞和血红蛋白数量的恢复，并明显提高BMC数和红系有丝分裂指数。当归多糖则能增加外周血红蛋白含量及白细胞、网织红细胞数量，尤其在外周血红细胞减少或骨髓受到抑制时作用更为明显，但对血小板数似乎无明显的影响。同时，当归多糖对正常或贫血小鼠的骨髓有核细胞分裂指数及红、粒系细胞分裂指数均有明显的提高。
综上所述，研究表明中医补气、补血药确能通过作用于造血干细胞、造血祖细胞、造血诱导微环境中基质细胞和调控造血促进与抑制因子的分泌进而影响骨髓有核细胞分裂周期活动，最终达到造血调控的目的。但究竟是通过何种途径促进或抑制哪些调控因子分泌以及对调控骨髓造血细胞增殖的基因有无影响，还有待于进一步深入研究。
, 百拇医药
基金项目：国家自然科学基金资助(No.39870912)
作者简介：祝烨，1974年7月生；医学学士，助教；研究方向：血液病的临床与基础研究。
参考文献
1，江苏新医学院.中药大辞典下册[M].上海：上海科学技术出版社，1986.2038
2，祝晓玲.黄芪的药理研究进展[J].四川生理科学杂志，1998，20(1)：25
3，全宏勋，李海生.黄芪对辐射小鼠造血功能的影响[J].中国中药杂志，1994，19(12)：741
4，.Restoration of Radiation Injury by GmsongIV.Stimulation of Recoveriesin CFUS and Megakaryocyte Counts Related to the Prevention of Occult Blood Appearance in X-irradiated Mice [J].RADIAT.RES，1985，26：436
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5，张英华，武桂兰，姜廷良.当归补血汤及其组成药味的含药血清对CFU-GM的影响[J].中药药理与临床，1998，14(4)：3
6，黄干，祝彼得，张淑慎.人参总皂甙对小鼠血细胞发生的影响[J].中华血液学杂志，1990，11(2)：66
7，王亚平，祝彼得.当归多糖对小鼠多能造血干细胞增殖分化影响的研究[J].中国中西医结合杂志，1991，13：119
8，王亚平，祝彼得.当归多糖对小鼠粒单系血细胞发生的影响[J].解剖学杂志，1993，16(2)：125
9，王亚平，祝彼得.当归多糖对小鼠红系血细胞培殖的影响[J].中华血液学杂志，1993，14(12)：650
10，王勇，祝彼得，王亚平.人参皂甙体外刺激小鼠造血作用机制的研究[J].中华血液学杂志，1995，16(12)：648
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11，梅其炳.当归多糖对照射小鼠造血干细胞的影响[J].中国药理学报，1988，9(3)：279
12，Mazur EM.Megakaryocytopoiesis and platelet production: a review[J]. EEP Hematol， 1987，15(4)：340
13，A TAKEDA, et al .Restoration of radiation injury by GinsengIIIRadioprotective effect of thermostable fraction of Gensing extract on mice, rats and Guinea pigs[J]. J.RADIAT RES.1982，23：150
(收稿日期：2000-04-22), 百拇医药