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编号:10253512
病毒性肝炎的免疫发病机制
http://www.100md.com 《中德临床肿瘤学杂志(英文版)》 2000年第3期
     作者:张 俊(译) 郝连杰(校)

    单位:同济医科大学附属同济医院

    关键词:

    德国医学000310Hubert E. Blum

    Immune Mechanisms in Viral Hepatitis

    肝炎病毒包括甲型肝炎病毒(HAV)、乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、丁型肝炎病毒(HDV)和戊型肝炎病毒(HEV)。在临床上,HBV 和HCV是引起肝硬化和肝细胞癌(HCC)的慢性肝炎的主要原因。下面就HBV和HCV感染的分子病毒学和免疫学作一讨论。

    乙型肝炎

    分子病毒学 HBV是一种小DNA病毒,与土拨鼠肝炎病毒、地松鼠肝炎病毒、北京鸭B型肝炎病毒等同属嗜肝DNA病毒科,病毒基因为约3200个核苷酸构成的部分双链DNA分子。病毒胞膜由(大、中、小)三种形式存在于乙型肝炎病毒表面的抗原(HBsAg)组成。核衣壳由乙型肝炎核心抗原(HBcAg)构成,前核心/核心基因编码一个蛋白,其氨基端和羧基端经过处理加工后即成为乙型肝炎e抗原(HBeAg),e抗原的存在标志着体内高水平的病毒复制。病毒基因组还编码一种多聚酶/反转录酶以及功能尚未明确的乙型肝炎x抗原(HBxAg)。与其它动物DNA病毒不同,HBV基因组的复制不是半保留复制的形式,而是非对称的。病毒首先从RNA中间体反转录负链DNA,继而进行正链合成。因此,HBV的复制具有反转录病毒的分子特性,对旨在阻断反转录的策略较为敏感。迄今自然发生的HBV病毒变异在所有病毒基因及调控元件中均有发现。
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    自然病程与免疫 年龄是影响HBV感染自然临床病程的主要因素之一。新生儿及儿童90%的HBV感染表现为慢性病程,绝大多数感染者无临床症状,极少发展为肝硬化和HCC。与之相反,成年HBV感染者通常表现临床症状,约95%的感染者痊愈。许多慢性肝炎患者发展为肝硬化和HCC,其影响因素包括病程长短、疾病的实验室与组织病理学活性。HBeAg 阳性患者每年发生肝硬化的机率约为2%,而对于抗-HBe阳性且临床和实验室证实为慢性乙肝患者,这一机率则为4%。总之,慢性乙肝20%~30%的患者最终发展为肝硬化,其与肝硬化及HCC发病率和因并发症导致的死亡率密切相关。

    影响HBV感染病程的临床、免疫学和病毒学因素尚未明了。HBV无直接致细胞病变的观点已被广泛接受。HBV感染是被控制还是发病,取决于对HBV编码蛋白的免疫反应。

    急性自限性乙型肝炎以强烈的多克隆多特异性CD4+介导、MHC Ⅱ 类分子限制的和CD8+介导、MHC Ⅰ 类分子限制的T细胞反应为特征。MHCⅠ限制性细胞毒T细胞反应针对病毒结构或非结构蛋白上的许多抗原表位,其中HBcAg是MHC Ⅱ 类分子限制性T细胞最强的免疫原。急性HBV感染的清除与Th1细胞因子模式占优势有关,此时产生高水平γ-干扰素及IL-2,γ-干扰素及IL-2与肝细胞损伤及通过非细胞溶解性HBV清除途径抑制或消除HBV复制和基因表达中发挥作用。HBV感染的清除与循环HBV特异性CD8+细胞的增加有关。急性HBV感染恢复后,出现由HBeAg到抗-HBe及HBsAg到抗-HBs血清转换之后,对HBV再感染具有保护作用。有效的针对HBV蛋白的外周T细胞反应可持续数十年。这些发现提示这一持久的T细胞应答反映由持续的低水平HBV复制,伴随产生少量病毒抗原的效应细胞,并非是记忆细胞。因此,急性HBV感染的临床和血清学意义上的消除并不表示HBV的彻底清除。同时,持久的T细胞反应对HBV感染的控制及对再感染的免疫都是必需的。
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    HBV慢性感染的特征是外周血中MHC?Ⅰ?和MHC Ⅱ限制性T细胞反应较弱。因此,在HBV感染早期这些T细胞反应的强度显著地影响着HBV感染的自然进程。在慢性乙肝的再活动期间,T细胞反应的强度可再度增强,可导致血清转换而HBV感染恢复。类似的T细胞功能的恢复病毒血症减轻也可见于拉米呋定治疗后。因此,免疫系统可能控制HBV感染HBV复制和基因表达达到临界水平。

    丙型肝炎

    分子病毒学 HCV是引起肠道外传播的输血后肝炎或散发性非甲非乙型肝炎的主要病因。HCV属黄病毒科,具有长约9500碱基、正链RNA基因组。基因组含一5'端非编码区(5'NCR),1个编码约3000氨基酸多蛋白前体的巨大的开放阅读框架和1个3'端NCR。病毒结构蛋白核壳蛋白(C)和包膜蛋白(E1和E2)位于病毒基因组的氨基端,非结构蛋白(NS2至NS5B)位于羧基端。结构蛋白由细胞蛋白酶进行加工、非结构蛋白由病毒蛋白酶进行加工而成。
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    HCV序列分析显示不同分离株间存在着相当大的变异。已鉴定出6个不同的HCV基因型及许多亚型。目前已很清楚,不同基因型可以以不同的流行率发生在某一特定地域。

    与HIV感染类似,慢性HCV感染每天可合成约1014个病毒粒子。这一高水平的复制再加上病毒RNA多聚酶缺乏校正功能,导致病毒快速出现突变和准株。病毒基因组所有区域均可发生突变,其中包膜蛋白变异最大,尤其在E1区的氨基端存在一段高变序列称为高变区1(HVR1)。最保守的的序列位于5'NCR,可用于HCV RNA的PCR检测。

    自然病程和免疫 在西方国家约25%的急性散发性肝炎由HCV引起。在经过3~12周的潜伏期之后通常发展为临床无症状肝炎,只有约25%的急性丙型肝炎病人表现黄疸型病程。急性肝炎发生后机体将产生针对不同病毒抗原的抗-HCV抗体。有临床症状且临床发展快的急性丙肝病人,极少发展为慢性HCV感染。

    ALT和AST水平正常的无症状HCV携带者(抗-HCV及HCV-RNA阳性)在免疫功能低下病人中犹为常见。无症状病人,称为健康HCV携带者。另一方面,无症状病人也可能出现严重的组织病理性肝损伤。长期保持正常ALT和AST水平的病人其慢性HCV感染的自然病程为良性经过。因此,与病毒基因型或病毒血症水平无关,然而,即使无临床指征和症状、ALT或AST水平正常,也可发生活动性肝病。
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    急性丙型肝炎病人中只有少数可完全痊愈,60%~80%将发展为慢性感染。慢性丙型肝炎的自然病程差异可以非常大,其中传播方式是其主要影响因素。输血后丙肝的病情通常较静脉药瘾丙肝更为严重。慢性丙肝以ALT和AST水平的显著波动为其特征,慢性丙肝常常起病轻微但缓慢加重,常常在十年甚至数十年后才出现明显症状,甚至可进一步发展为肝硬化和HCC。总的来说,10%~20%的慢性丙型肝炎患者将发展为肝硬化并且有相当大的风险发展为HCC。HCV感染与HCC发生之间的潜伏期为20~30年。在伴有代偿性HCV肝硬化的病人,常常在5年内就发展为失代偿。慢性丙型肝炎的发展与病毒因素的关系似不如与病人年龄、酗酒和男性性别的关系密切。

    其它肝炎病毒的协同感染或重叠感染以及与其它病毒感染或非病毒原因的肝病(自身免疫性肝炎、原发性淤胆型肝硬化、酒精性肝病和血色素沉着症)共同存在的作用很难确定。HBV感染现在看来可加重HCV感染。在抗-HCV及HCV RNA阳性的酗酒者其组织活动指数明显地高于无HCV标志的酗酒者。HFE血色素沉着基因的突变似乎也与HCV相关肝纤维化有关。
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    急性自限性丙型肝炎的特征是强烈的多克隆、多特异性CD4+介导、MHC Ⅱ类分子限制性和CD8+介导、MHC Ⅰ类分子限制性T细胞反应。急性HCV感染的缓解与产生高水平γ-干扰素的Th1细胞因子模式占优势有关。

    慢性HCV感染的特征是外周血中MHC Ⅰ类分子和MHC Ⅱ类分子限制的T细胞反应较弱。可能抗病毒免疫反应、特别是当高速率合成HCV时,在数量上不足以控制感染。 除诱导外周耐受或T细胞应答耗竭外, HCV还可能通过以下方式逃避机体的免疫清除,减少机体免疫系统发现HCV的机会(例如, 减少病毒基因表达、干扰抗原提呈),降低抗病毒细胞因子效率、增加HCV感染细胞对CTL介导杀伤的抵抗力以及突变导致免疫逃避。

    HCV的体液免疫在再感染保护及HCV引起疾病发病机理和HCV感染的自然病程中的作用目前尚未完全明了。抗-HCV抗体似乎不能保护机体免受HCV再感染, 这些抗体可能与HCV感染相关自身免疫现象以及丙型肝炎肝外症状如肾小球肾炎、关节炎等有关。
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    总结和展望

    对HBV和HCV的结构和遗传的认识已十分清楚,血清学和分子生物学分析使人们已获得特异的敏感的检测方法。HBV和HCV感染的自然病程以病毒持续存在及在许多病人发生慢性肝炎且常常发展为肝硬化和HCC为特征。细胞免疫反应的强度和性质是HBV和HCV感染能否得到有效控制及乙、丙型肝炎自限的关键所在。影响免疫反应的病毒和宿主因素越来越清楚,最终必然导致急、慢性乙、丙型肝炎预防新策略的出现,从而可降低这些感染相关的发病率和病死率。

    Hubert E. Blum(Abteilung Innere Medizin,Medizinische Universitätsklinik Hugstetter Strasse 55,D-79106 Freiburg, Germany), http://www.100md.com