白细胞介素与脑缺血
作者：杨渊 方思羽 张苏明
单位：同济医科大学临床神经医学中心/附属同济医院神经内科 430030
关键词：
临床神经病学杂志000334 白细胞介素(IL)是主要由单个核细胞(包括淋巴细胞和单核-巨噬细胞)产生的一组免疫活性因子，作用于淋巴细胞、巨噬细胞和其它细胞，共同参与机体免疫反应、应激反应和炎症的调节。近年来临床和实验研究发现，IL在脑缺血后表达明显增加，并通过作用于白细胞、血管内皮细胞、神经细胞等，一部分IL(IL-1、IL-6)在脑缺血中发挥神经毒性和神经保护双重作用，一部分(IL-8)介导脑缺血后炎性反应，参与缺血性脑损伤，其它(IL-3、IL-10)则保护缺血的神经元。
1 介导神经损伤和神经保护双向作用的因子——IL-1与IL-6
, http://www.100md.com 1.1 IL-1与IL-6的生物学特性 IL-1可由多种细胞合成和分泌，最主要的是活化的单核/巨噬细胞，神经胶质细胞、内皮细胞也能少量合成。人IL-1分子量为15～17 kD，活性形式有3种： IL-1α、IL-1β和IL-1rα。IL-1β是血浆和组织液中的主要分泌形式，也是脑组织中的主要形式。它不仅能协同其它细胞因子促进B、T细胞活化，而且能诱导其它炎性产物的生成，加强白细胞对血管内皮的粘附，并调节IL-6、TNF-α、脑脊液及其自身的产生。IL-1rα与IL-1β竞争性结合IL-1R可减弱IL-1β的效应。IL-6亦可由多种细胞产生，并能作用于多种靶细胞。人IL-6分子量为21～26 kD，人、鼠的IL-6氨基酸序列有65%同源性。IL-6可以调节神经内分泌网络，对下丘脑-垂体-肾上腺轴有正负调节作用；使激活的B细胞成熟为分泌型浆细胞，从而间接提高免疫球蛋白的含量，并能在IL-2存在的条件下，诱导T细胞增生和向细胞毒性方向转化。
1.2 IL-1β与IL-6在脑缺血中的表达 正常时只有少量IL-1β和IL-6表达于脑内，主要分布于海马、下丘脑、皮质。缺血后IL-1β、IL-6表达明显增加，增加幅度与缺血程度、持续时间相关。Zhang等[1] 用抗IL-1β单克隆抗体检测发现，小鼠大脑中动脉阻塞(MCAO)15分钟后，缺血区IL-1β表达即增加，1～2小时达高峰。在全脑缺血再灌注模型中，原位杂交、Northern blot等方法研究显示，皮质、尾-壳核、海马等脑区IL-1β mRNA明显增加(14～16倍)，白质也有少量增加，同时海马各区IL-1R mRNA水平也相应升高(10～24倍)。缺血时间越长，IL-1β及IL-1R增加越明显，累及的脑区越多；其中，对缺血特别敏感的海马CA1、CA2区的IL-1β及IL-1R增加最显著、持续时间最长[2]。而Hillhouse等[3]观察到MCAO大鼠脑内IL-1β表达可分为两个时相：缺血后即刻快速时相和缺血后4小时至72小时的延迟时相。其意义尚不清楚，推测可能与IL-1β对神经系统的损害和保护双重作用有关。Fassbender等[4]在急性脑缺血患者周围血IL-6的动态观察中发现，缺血后1小时IL-6开始升高，10小时内达高峰，持续3天降至基础水平，其升高程度与脑梗死的范围及神经功能缺失程度呈正相关；Loddick 等[5]则发现大鼠永久性MCAO 2～24小时，缺血半球的IL-6活性急剧增高；新生儿缺血缺氧性脑病患儿的脑脊液中IL-6水平亦明显升高[6]。脑缺血后脑内IL-1β、IL-6及其受体表达增多，提示脑缺血可诱导其在脑内合成。研究表明，缺血后合成IL-1β的细胞主要为胶质细胞和内皮细胞，缺血易损区的神经元、血管内皮细胞则表达IL-1R，介导IL-1β的功能。IL-6则主要由星形细胞合成。但对缺血后IL-1β、IL-6的产生途径知之甚少。有学者发现，再灌注早期生成的自由基或内源性兴奋性氨基酸可促IL-1合成；局灶性脑缺血时，细胞外腺苷表达增加，后者通过与其相应受体结合而刺激IL-6的表达 ，IL-6的转录还依赖于NF-KappaB和NF-IL6的活性[7]。确切机理有待进一步研究。
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1.3 IL-1β与IL-6在脑缺血中介导的双向作用 脑缺血后IL-1β、IL-6表达增加，表明其参与脑缺血损伤或修复过程。研究发现，IL-1、IL-6对中枢神经系统发挥神经毒性及神经营养、神经保护双重作用。但它们是在什么情况下、如何发挥神经元保护或毒性作用的还不十分清楚。多数学者认为，IL-1对中枢神经系统的作用依浓度而不同。低浓度下，IL-1可协同IL-6促进神经生长因子的释放、胶质增生及新生血管形成，从而在缺血局部增强神经元抗损伤和促进修复的作用[8，9]。IL-6还能通过对下丘脑-垂体-肾上腺轴的正负调节来调节免疫反应。Yamada等[10]报道，IL-6可保护培养的海马神经元对抗谷氨酸引起的细胞损伤；大鼠脑室注射重组IL-6可显著减轻MCAO后的神经元损伤[4]。另一方面，缺血状态下高浓度IL-1可能参与神经损伤。在大鼠MCAO模型中，脑室或纹状体内注射IL-1β，可加重缺血性脑损伤，增加梗死面积、脑含水量和促进炎症反应[11，12]。而注射抗IL-1β抗体或IL-1β抑制剂ZnPP能减轻脑缺血后的炎症反应；脑室、纹状体或全身注射IL-1rα均能明显减轻脑水肿、减小梗死灶和减轻中性粒细胞浸润[13，14]，进一步证实了IL-1β的脑损伤作用。IL-6在脑缺血时表达增加，可诱导缺血区B、T细胞分化，增强免疫反应，引起缺血性脑损伤。如转基因小鼠IL-6在星形细胞中过量表达可引起神经元损害[15]；脑缺血患者血及脑脊液中IL-6水平与神经元损害程度呈正相关，也说明IL-6参与脑缺血的神经元损伤。然而，IL-1β、IL-6是如何介导脑缺血损伤的呢？众多研究提示可能有以下几条途径：(1)诱导血管内皮细胞粘附分子表达，促进IL-2、IL-8等细胞因子的合成，引起血管炎性反应；(2)促进自由基释放，引起神经元死亡[16]；(3)增强兴奋性氨基酸的作用；(4)诱发发热；(5)降低脑血流。
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2 介导缺血性脑损伤的因子——IL-8
2.1 IL-8的生物学特性 IL-8主要由活化的T细胞、单核/巨噬细胞、内皮细胞等产生。分子量为8～10 kD。它是一种重要的白细胞趋化因子，可趋化白细胞引起炎症反应。
2.2 IL-8在脑缺血中的表达与作用 脑缺血后IL-8表达增加并促使神经元炎性损伤。Kostulas等[17]报道，用原位杂交、ELISA等技术发现，大多数脑缺血患者血中表达IL-8 mRNA的单核细胞数明显增加，血浆IL-8水平与IL-8 mRNA 呈正相关，提示IL-8参与了白细胞向缺血部位聚集的反应。有学者用IL-8的中和抗体可阻止中性粒细胞的局部浸润，减轻其介导的组织损伤。在脑再灌注损伤模型中，抗IL-8治疗也显示了明显的神经保护作用。而且TNFα、IL-1的促炎作用也是经IL-8而发挥的。提示IL-8可能在脑缺血中的中性粒细胞介导的炎性损伤中起枢纽作用，并可能成为脑缺血抗炎治疗新的靶分子[18]。
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3 介导神经元保护的因子——IL-3与IL-10
3.1 IL-3与IL-10的生物学特性 IL-3主要由活化的CD4+T细胞产生。分子量为26 kD。人与鼠的IL-3基因结构有45%的同源性，氨基酸有29%同源性。IL-3R属于促红细胞生成素家族成员。IL-3的生物学活性相当广泛，最主要是促进造血功能。在脑缺血中主要发挥神经保护作用。IL-10是一种单肽链糖蛋白，成熟分子为160个氨基酸的肽链，分子量为18.7 kD。它主要由TH2细胞产生，能有效地抑制T、B细胞产生细胞因子，从而抑制免疫应答。
3.2 IL-3与IL-10在脑缺血中的表达与作用 IL-3在脑缺血中主要发挥神经保护作用。如向短暂性前脑缺血的沙土鼠侧脑室输注IL-3可显著减轻海马CA1区神经元死亡和缺血诱导的学习无能；减少缺血引起的CA1神经元的DNA片段化。其神经保护作用可能与缺血后CA1区IL-3Rα亚基水平的短暂上调有关。缺血敏感区CA1的IL-3Rα 水平比缺血耐受区CA3低得多，提示缺乏IL-3R可能是CA1区缺血敏感性高的原因之一。IL-3的神经保护机理可能与阻止缺血鼠CA1区 Bcl-xL蛋白表达下调有关。IL-3能诱导体外培养的神经元Bcl-xL mRNA及其蛋白表达增加，从而减轻FeSO4(自由基生成剂)引起的神经元损害，也提示IL-3可能通过受体介导的Bcl-xL蛋白的表达来发挥其神经元保护作用[19]。采用RT-PCR技术发现，大鼠永久性MCAO 2小时后缺血半球TNF-α、IL-1 mRNA开始增加，6小时达高峰；而IL-10 mRNA仅在6小时检测到，支持IL-10抑制TNF-α和IL-1合成、减轻由它们介导的炎症反应、保护神经元的这一观点[20]。另有学者在大鼠MCAO后侧脑室或尾静脉注入IL-10均可显著减小脑梗死灶，也进一步证实了IL-10的神经保护作用[21]。
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4 前景及存在问题
综上所述，IL在脑缺血时表达均明显增加，介导脑损伤和脑保护双重作用。因此，进一步研究其作用机理，并通过各种方法使他们发挥神经元保护作用而拮抗其促炎效应，可能是今后治疗脑缺血的一条新的有效途径。如针对神经损伤的IL的方法有：(1)阻止其表达，如反义核苷酸；(2)抗IL抗体或抑制剂；(3)可溶性受体；(4)抗IL受体抗体或受体抑制剂；(5)基因敲除等方法。针对神经保护的IL则可用重组IL或转基因疗法等。但由于IL作用的双向性、多样性和网络性及其不易透过血脑屏障，因此临床应用尚较困难且必须十分慎重。
参 考 文 献
1，Zhang Z，Chopp M，Goussev A，et al.Brain Res,1998,784:210
2，Sairanen TR，Lindsberg PJ，Brenner M，et al.J Cereb Blood Flow Metab，1997,17:1107
, 百拇医药
3，Hillhouse EW，Kida S，Iannotti F.Neurosci Lett，1998,249:177
4，Fassbender K，Rossol S，Kammer T.J Neurol Sci，1994,122:135
5，Loddick SA，Turnbull AV，Rothwell NJ. J Cereb Blood Flow Metab，1998,18:176
6，Martin-Ancel A，Garcia-Alix A，Pascual-Salcedo D，et al. Pediatrics，997,100:789.
7，Schwaninger M，Neher M，Viegas E，et al.J Neurochem，1997,69:1145
, 百拇医药
8，Merrill JE，Benveniste EN.TINS,1996,19:331
9，Rothwell NJ，Hopkins SJ. Trends Neurosci，1995,18:130
10，Yamada M，Hatanaka H.Brain Res，1994,643:173
11，Stroemer RP，Rothwell NJ.J Cereb Blood Flow Metab，1998,18:833
12，Yamasaki Y，Matsuura N，Shozuhara H，et al. Stroke,1995,25:676
13，Stroemer RP，Rothwell NJ.J Cereb Blood Flow Metab，1997,17:597
, 百拇医药
14，Yang Gy，Liu XH，Kadoya C，et al.J Cereb Blood Flow Metab，1998,18:840
15，Campbell IL，Abrahan CR，Masliah E，et al.Proc Natl Acad Sci USA，1993,90:10061
16，Stella N，Estelles A，Siciliano J，et al.J Neurosci，1997,17:2939
17，Kostulas N，Kivisakk P，Huang Y，et al.Stroke，1998,29:562
18，Matsumoto T，Yokoi K，Mukaida N，et al.J Leukoc Biol，1997,62:581
19，Wen TC，Tanaka J，Peng H，et al.J Exp Med，1998,188:635
20，Zhai QH，Futrell N，Chen FJ，et al.J Neurol Sci，1997,152:119
21，Spera PA，Ellison JA，Feuerstein GZ，et al. Neurosci Lett，1998,251:189
收稿1999-03-16
修回1999-12-13, 百拇医药
单位：同济医科大学临床神经医学中心/附属同济医院神经内科 430030
关键词：
临床神经病学杂志000334 白细胞介素(IL)是主要由单个核细胞(包括淋巴细胞和单核-巨噬细胞)产生的一组免疫活性因子，作用于淋巴细胞、巨噬细胞和其它细胞，共同参与机体免疫反应、应激反应和炎症的调节。近年来临床和实验研究发现，IL在脑缺血后表达明显增加，并通过作用于白细胞、血管内皮细胞、神经细胞等，一部分IL(IL-1、IL-6)在脑缺血中发挥神经毒性和神经保护双重作用，一部分(IL-8)介导脑缺血后炎性反应，参与缺血性脑损伤，其它(IL-3、IL-10)则保护缺血的神经元。
1 介导神经损伤和神经保护双向作用的因子——IL-1与IL-6
, http://www.100md.com 1.1 IL-1与IL-6的生物学特性 IL-1可由多种细胞合成和分泌，最主要的是活化的单核/巨噬细胞，神经胶质细胞、内皮细胞也能少量合成。人IL-1分子量为15～17 kD，活性形式有3种： IL-1α、IL-1β和IL-1rα。IL-1β是血浆和组织液中的主要分泌形式，也是脑组织中的主要形式。它不仅能协同其它细胞因子促进B、T细胞活化，而且能诱导其它炎性产物的生成，加强白细胞对血管内皮的粘附，并调节IL-6、TNF-α、脑脊液及其自身的产生。IL-1rα与IL-1β竞争性结合IL-1R可减弱IL-1β的效应。IL-6亦可由多种细胞产生，并能作用于多种靶细胞。人IL-6分子量为21～26 kD，人、鼠的IL-6氨基酸序列有65%同源性。IL-6可以调节神经内分泌网络，对下丘脑-垂体-肾上腺轴有正负调节作用；使激活的B细胞成熟为分泌型浆细胞，从而间接提高免疫球蛋白的含量，并能在IL-2存在的条件下，诱导T细胞增生和向细胞毒性方向转化。
1.2 IL-1β与IL-6在脑缺血中的表达 正常时只有少量IL-1β和IL-6表达于脑内，主要分布于海马、下丘脑、皮质。缺血后IL-1β、IL-6表达明显增加，增加幅度与缺血程度、持续时间相关。Zhang等[1] 用抗IL-1β单克隆抗体检测发现，小鼠大脑中动脉阻塞(MCAO)15分钟后，缺血区IL-1β表达即增加，1～2小时达高峰。在全脑缺血再灌注模型中，原位杂交、Northern blot等方法研究显示，皮质、尾-壳核、海马等脑区IL-1β mRNA明显增加(14～16倍)，白质也有少量增加，同时海马各区IL-1R mRNA水平也相应升高(10～24倍)。缺血时间越长，IL-1β及IL-1R增加越明显，累及的脑区越多；其中，对缺血特别敏感的海马CA1、CA2区的IL-1β及IL-1R增加最显著、持续时间最长[2]。而Hillhouse等[3]观察到MCAO大鼠脑内IL-1β表达可分为两个时相：缺血后即刻快速时相和缺血后4小时至72小时的延迟时相。其意义尚不清楚，推测可能与IL-1β对神经系统的损害和保护双重作用有关。Fassbender等[4]在急性脑缺血患者周围血IL-6的动态观察中发现，缺血后1小时IL-6开始升高，10小时内达高峰，持续3天降至基础水平，其升高程度与脑梗死的范围及神经功能缺失程度呈正相关；Loddick 等[5]则发现大鼠永久性MCAO 2～24小时，缺血半球的IL-6活性急剧增高；新生儿缺血缺氧性脑病患儿的脑脊液中IL-6水平亦明显升高[6]。脑缺血后脑内IL-1β、IL-6及其受体表达增多，提示脑缺血可诱导其在脑内合成。研究表明，缺血后合成IL-1β的细胞主要为胶质细胞和内皮细胞，缺血易损区的神经元、血管内皮细胞则表达IL-1R，介导IL-1β的功能。IL-6则主要由星形细胞合成。但对缺血后IL-1β、IL-6的产生途径知之甚少。有学者发现，再灌注早期生成的自由基或内源性兴奋性氨基酸可促IL-1合成；局灶性脑缺血时，细胞外腺苷表达增加，后者通过与其相应受体结合而刺激IL-6的表达 ，IL-6的转录还依赖于NF-KappaB和NF-IL6的活性[7]。确切机理有待进一步研究。
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1.3 IL-1β与IL-6在脑缺血中介导的双向作用 脑缺血后IL-1β、IL-6表达增加，表明其参与脑缺血损伤或修复过程。研究发现，IL-1、IL-6对中枢神经系统发挥神经毒性及神经营养、神经保护双重作用。但它们是在什么情况下、如何发挥神经元保护或毒性作用的还不十分清楚。多数学者认为，IL-1对中枢神经系统的作用依浓度而不同。低浓度下，IL-1可协同IL-6促进神经生长因子的释放、胶质增生及新生血管形成，从而在缺血局部增强神经元抗损伤和促进修复的作用[8，9]。IL-6还能通过对下丘脑-垂体-肾上腺轴的正负调节来调节免疫反应。Yamada等[10]报道，IL-6可保护培养的海马神经元对抗谷氨酸引起的细胞损伤；大鼠脑室注射重组IL-6可显著减轻MCAO后的神经元损伤[4]。另一方面，缺血状态下高浓度IL-1可能参与神经损伤。在大鼠MCAO模型中，脑室或纹状体内注射IL-1β，可加重缺血性脑损伤，增加梗死面积、脑含水量和促进炎症反应[11，12]。而注射抗IL-1β抗体或IL-1β抑制剂ZnPP能减轻脑缺血后的炎症反应；脑室、纹状体或全身注射IL-1rα均能明显减轻脑水肿、减小梗死灶和减轻中性粒细胞浸润[13，14]，进一步证实了IL-1β的脑损伤作用。IL-6在脑缺血时表达增加，可诱导缺血区B、T细胞分化，增强免疫反应，引起缺血性脑损伤。如转基因小鼠IL-6在星形细胞中过量表达可引起神经元损害[15]；脑缺血患者血及脑脊液中IL-6水平与神经元损害程度呈正相关，也说明IL-6参与脑缺血的神经元损伤。然而，IL-1β、IL-6是如何介导脑缺血损伤的呢？众多研究提示可能有以下几条途径：(1)诱导血管内皮细胞粘附分子表达，促进IL-2、IL-8等细胞因子的合成，引起血管炎性反应；(2)促进自由基释放，引起神经元死亡[16]；(3)增强兴奋性氨基酸的作用；(4)诱发发热；(5)降低脑血流。
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2 介导缺血性脑损伤的因子——IL-8
2.1 IL-8的生物学特性 IL-8主要由活化的T细胞、单核/巨噬细胞、内皮细胞等产生。分子量为8～10 kD。它是一种重要的白细胞趋化因子，可趋化白细胞引起炎症反应。
2.2 IL-8在脑缺血中的表达与作用 脑缺血后IL-8表达增加并促使神经元炎性损伤。Kostulas等[17]报道，用原位杂交、ELISA等技术发现，大多数脑缺血患者血中表达IL-8 mRNA的单核细胞数明显增加，血浆IL-8水平与IL-8 mRNA 呈正相关，提示IL-8参与了白细胞向缺血部位聚集的反应。有学者用IL-8的中和抗体可阻止中性粒细胞的局部浸润，减轻其介导的组织损伤。在脑再灌注损伤模型中，抗IL-8治疗也显示了明显的神经保护作用。而且TNFα、IL-1的促炎作用也是经IL-8而发挥的。提示IL-8可能在脑缺血中的中性粒细胞介导的炎性损伤中起枢纽作用，并可能成为脑缺血抗炎治疗新的靶分子[18]。
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3 介导神经元保护的因子——IL-3与IL-10
3.1 IL-3与IL-10的生物学特性 IL-3主要由活化的CD4+T细胞产生。分子量为26 kD。人与鼠的IL-3基因结构有45%的同源性，氨基酸有29%同源性。IL-3R属于促红细胞生成素家族成员。IL-3的生物学活性相当广泛，最主要是促进造血功能。在脑缺血中主要发挥神经保护作用。IL-10是一种单肽链糖蛋白，成熟分子为160个氨基酸的肽链，分子量为18.7 kD。它主要由TH2细胞产生，能有效地抑制T、B细胞产生细胞因子，从而抑制免疫应答。
3.2 IL-3与IL-10在脑缺血中的表达与作用 IL-3在脑缺血中主要发挥神经保护作用。如向短暂性前脑缺血的沙土鼠侧脑室输注IL-3可显著减轻海马CA1区神经元死亡和缺血诱导的学习无能；减少缺血引起的CA1神经元的DNA片段化。其神经保护作用可能与缺血后CA1区IL-3Rα亚基水平的短暂上调有关。缺血敏感区CA1的IL-3Rα 水平比缺血耐受区CA3低得多，提示缺乏IL-3R可能是CA1区缺血敏感性高的原因之一。IL-3的神经保护机理可能与阻止缺血鼠CA1区 Bcl-xL蛋白表达下调有关。IL-3能诱导体外培养的神经元Bcl-xL mRNA及其蛋白表达增加，从而减轻FeSO4(自由基生成剂)引起的神经元损害，也提示IL-3可能通过受体介导的Bcl-xL蛋白的表达来发挥其神经元保护作用[19]。采用RT-PCR技术发现，大鼠永久性MCAO 2小时后缺血半球TNF-α、IL-1 mRNA开始增加，6小时达高峰；而IL-10 mRNA仅在6小时检测到，支持IL-10抑制TNF-α和IL-1合成、减轻由它们介导的炎症反应、保护神经元的这一观点[20]。另有学者在大鼠MCAO后侧脑室或尾静脉注入IL-10均可显著减小脑梗死灶，也进一步证实了IL-10的神经保护作用[21]。
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4 前景及存在问题
综上所述，IL在脑缺血时表达均明显增加，介导脑损伤和脑保护双重作用。因此，进一步研究其作用机理，并通过各种方法使他们发挥神经元保护作用而拮抗其促炎效应，可能是今后治疗脑缺血的一条新的有效途径。如针对神经损伤的IL的方法有：(1)阻止其表达，如反义核苷酸；(2)抗IL抗体或抑制剂；(3)可溶性受体；(4)抗IL受体抗体或受体抑制剂；(5)基因敲除等方法。针对神经保护的IL则可用重组IL或转基因疗法等。但由于IL作用的双向性、多样性和网络性及其不易透过血脑屏障，因此临床应用尚较困难且必须十分慎重。
参 考 文 献
1，Zhang Z，Chopp M，Goussev A，et al.Brain Res,1998,784:210
2，Sairanen TR，Lindsberg PJ，Brenner M，et al.J Cereb Blood Flow Metab，1997,17:1107
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3，Hillhouse EW，Kida S，Iannotti F.Neurosci Lett，1998,249:177
4，Fassbender K，Rossol S，Kammer T.J Neurol Sci，1994,122:135
5，Loddick SA，Turnbull AV，Rothwell NJ. J Cereb Blood Flow Metab，1998,18:176
6，Martin-Ancel A，Garcia-Alix A，Pascual-Salcedo D，et al. Pediatrics，997,100:789.
7，Schwaninger M，Neher M，Viegas E，et al.J Neurochem，1997,69:1145
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8，Merrill JE，Benveniste EN.TINS,1996,19:331
9，Rothwell NJ，Hopkins SJ. Trends Neurosci，1995,18:130
10，Yamada M，Hatanaka H.Brain Res，1994,643:173
11，Stroemer RP，Rothwell NJ.J Cereb Blood Flow Metab，1998,18:833
12，Yamasaki Y，Matsuura N，Shozuhara H，et al. Stroke,1995,25:676
13，Stroemer RP，Rothwell NJ.J Cereb Blood Flow Metab，1997,17:597
, 百拇医药
14，Yang Gy，Liu XH，Kadoya C，et al.J Cereb Blood Flow Metab，1998,18:840
15，Campbell IL，Abrahan CR，Masliah E，et al.Proc Natl Acad Sci USA，1993,90:10061
16，Stella N，Estelles A，Siciliano J，et al.J Neurosci，1997,17:2939
17，Kostulas N，Kivisakk P，Huang Y，et al.Stroke，1998,29:562
18，Matsumoto T，Yokoi K，Mukaida N，et al.J Leukoc Biol，1997,62:581
19，Wen TC，Tanaka J，Peng H，et al.J Exp Med，1998,188:635
20，Zhai QH，Futrell N，Chen FJ，et al.J Neurol Sci，1997,152:119
21，Spera PA，Ellison JA，Feuerstein GZ，et al. Neurosci Lett，1998,251:189
收稿1999-03-16
修回1999-12-13, 百拇医药