他克林治疗阿尔采末病: 在中国的多中心双盲研究
徐一峰 高之旭 汤洪川 翁正 金弘敏 马辛 马永兴 张明廉
摘 要 目的：验证他克林治疗轻至中度阿尔采末病(AD)的疗效。方法：轻至中度AD病人68例完成验证，其中34例(男性18例，女性16例,年龄67 a±s 7 a)用他克林自10 mg, po, qid起，另外34例(男性18例，女性16例,年龄67 a±9 a)用安慰剂(淀粉)自10 mg, po, qid起。2组每6 wk日量各增加40 mg，最高日量40 mg, po, qid。总疗程均为24 wk。结果：他克林组在认知功能、日常生活及总体疗效方面改善率均显著高于安慰剂组(P<0.05或0.01)，他克林副作用主要为胃肠道反应，包括ALT升高(14 %)。结论：他克林治疗轻至中度AD病人有效。
关键词：他克林 阿尔采末病 精神状态判断表 双盲法 多中心研究
, 百拇医药
阿尔采末病(AD，又名阿尔茨海默病)与脑内特定神经元丧失导致胆碱能活动下降有关[1], 目前较成功的治疗药物包括拟胆碱药和胆碱酯酶抑制剂类[2，3]。其中，胆碱酯酶抑制剂最先成功用于与AD有关的认知减退[4]。他克林(tacrine)是首个获美国FDA批准用于治疗AD的药物。作为一种具有中枢活性的可逆性胆碱酯酶抑制剂，其脑脊液/血药浓度比达0.5左右[5]，在国外已应用于临床治疗AD病人，且有良好疗效[6]。 为评价其对中国AD病人的有效性和安全性，1996年3月至1997年2月我们多中心协作，进行他克林治疗AD的临床验证。
资料和方法
病例选择 入组标准：根据美国NINCDS-ADRDA可能的AD标准[7]和DSM-III-R的AD诊断标准[8]，精神状态简易速检表(MMSE)总分=10～26分的轻至中度痴呆病人，且有CT或MRI证据，年龄≥50 a, Hachinsiki缺血指数≤4分，没有重大躯体疾患，无拟胆碱或吖啶类衍生物过敏史。
, 百拇医药
给药方法 他克林胶囊(4种规格：10 mg，20 mg，30 mg和40 mg，美国Parke-Davis公司生产，进口许可证号X970275)与安慰剂胶囊(内含淀粉，4种规格：10 mg，20 mg，30 mg和40 mg)外观、剂量一致，由药厂统一编号，各中心按编号随机分发。2组治疗期均自10 mg, po, qid起，以后每6 wk各加量40 mg.d-1，即wk 7～wk 12为20 mg, po, qid, wk 13～wk 18为30 mg, po, qid, wk 19～wk 24为40 mg, po, qid。2组均连续用药24 wk，用药期间停服其他益智药及影响脑功能代谢的药物。有睡眠障碍时，应用苯二氮?类药物，如果伴用精神药物则剂量保持稳定。
观察方法 入组前7 d内进行统一方式检查和临床体检，作心电图，CT或MRI，血、尿常规，电解质，血沉，肝、肾功能检查，甲状腺功能，叶酸，维生素B12，梅毒筛查试验，乙肝抗原抗体和胸片，各量表测定。符合要求者随机进入他克林组和安慰剂组。治疗开始后，HBsAg/Ab阴性者，每2 wk测定ALT，阳性者每周测定ALT。每2 wk测定副作用清单(SEC)，每6 wk测定Alzheimer型痴呆缺陷量表(ADS), 日常生活能力量表(ADL), MMSE,临床疗效总评量表(CGI), 照料者临床疗效总评量表(C-CGIC)。如ALT升高至正常上限3倍或出现严重副作用，可揭开盲码，病人终止研究。
, 百拇医药
疗效评定标准
1 认知记忆疗效评定 以MMSE提高分率计算。提高分率=(治疗后得分-治疗前得分)/治疗前得分×100%。显效：提高分率≥20 %；有效：提高分率≥12 %，不足20 %；无效：提高分率<12%。此外，还结合CGI,C-CGIC综合评定。
2 日常活动与交往功能评定 以ADL及ADS总分变化计，2组作自身前后和组间对照。
3 临床总体疗效评定 以治疗24 wk末临床疗效总评量表(CGI,C-CGIC)等级变化计，2组间比较。
4 副作用 用16项副作用清单(SEC)记录各种副作用在2组出现频度。
结 果
, 百拇医药
72例入组AD病人含门诊或住院病人。采用随机分组，双盲安慰剂对照法，分为2组。他克林组37例，安慰剂组35例。完成治疗68例，他克林组和安慰剂组各34例；脱落4例(6%)，其中他克林组3例，安慰剂组1例。他克林组1例服药16 wk因呕吐、腹痛及窦性心动过缓(47次.min-1)，1例服药6 wk因ALT显著增高(220 U)伴意识障碍，1例因服药2 wk出现尿频、尿急、尿潴留而终止治疗。安慰剂组1例服药4 wk因不合作而脱落。全部完成临床验证的68例AD中，他克林组34例，其中男性18例，女性16例,年龄67 a±s 7 a(55～80 a)，痴呆程度轻度7例，中度27例，文化程度文盲6例，小学13例，中学10例，大学5例。MMSE总分为17分±4分，ADS总分为33分±7分，ADL总分为44分±12分。安慰剂组34例，其中男性18例，女性16例,年龄67a±9a(50～85a)，痴呆程度轻度8例，中度26例，文化程度文盲5例，小学10例，中学13例，大学6例。MMSE总分为17分±4分，ADS总分为34分±6分，ADL总分为48分±19分。2组病人上述各项指标有可比性。
, 百拇医药
1 认知记忆疗效比较 他克林组MMSE总分入组前17分±4分，治疗24 wk末20分±5分，安慰剂组MMSE总分入组前17分±4分，治疗24 wk末18分±5分。按MMSE提高分率计算，2组治疗18 wk评估时差异即有显著意义，P<0.05。这种差异持续至治疗末， 总有效率为 76%， 而安慰剂组为 18%。见表1。
表1 2组认知记忆疗效(MMSE评定)比较(例)
时间安慰剂组(n=34)
R安
他克林组(n=34)
R他
显效
有效
, 百拇医药
无效
显效
有效
无效
6 wk
5
2
27
0.5657
6
6
22
0.5a
, 百拇医药
12 wk
4
2
28
0.6713
10
8
16
0.5a
18 wk
2
5
27
, 百拇医药
0.7729
19
4
11
0.5a
24 wk
3
3
28
0.8227
24
2
8
, 百拇医药
0.5b
2 日常生活和交往功能 他克林组治疗24 wk后ADL总分下降，安慰剂组治疗后ADL总分略上升，2组间ADL总分差异有显著意义， P < 0.05 , 他克林组治疗前后自身对比差异亦有显著意义， P < 0.05。他克林组治疗 18 wk 后ADS自身对比差异即有显著意义， P < 0.05。见表2。
表2 2组治疗前后ADL与ADS变化(分，x±s)
项目
安慰剂组(n=34)
他克林组(n=34)
ADL基线
48±19
, http://www.100md.com
44±12d
WX)6 wk
49±19
44±11ad
12 wk
49±19
44±10ad
18 wk
48±19
43±10ad
24 wk
, 百拇医药 49±17
42±11be
ADS基线
34±6
33±7d
WX)6 wk
34±7
33±6ad
12 wk
34±7
34±7ad
18 wk
, http://www.100md.com
33±7
35±7bd
24 wk
33±8
36±7bd
2组治疗各期与入组基线值比较经Dunnett t检验：aP>0.05,bP < 0.05。2组组间比较经组间t检验：dP>0.05,eP<0.05。
3 临床疗效比较 2组治疗结束时，临床疗效(CGI和C-CGIC)比较经Ridit分析，差异有显著意义(P<0.05)，见表3。CGI示他克林组总改善率为88%, 无变化12 %；安慰剂组总改善率为21%, 无变化及轻度恶化共计79%。C-CGIC示他克林组总改善率为85%，无变化15%; 安慰剂组总改善率为29%, 无变化及轻度恶化共计71%。
, 百拇医药
表3 2组(均n=34)临床疗效总评结果[例]
项目
他克林组(安慰剂组数据)
显著改善
轻度改善
无变化
轻度恶化
显著恶化
R值
CGI
5(1)
25( 6)
, 百拇医药 4(24)
0(3)
0(0)
0.5(0.8456)b
C-CGIC
6(0)
23(10)
5(21)
0(2)
0(1)
0.5(0.8119)b
2组CGI，C-CGIC总改善率比较经Ridit分析：bP<0.05。
, http://www.100md.com
4 副作用 全部完成临床验证的68例中，他克林组有4例在服药6 wk(2例)、12 wk(2例)ALT分别升高至45，62，70，95 U，未经任何处理，其中1例(45U)1 wk后恢复正常，另3例均在4 wk后恢复正常。安慰剂组1例服药2 wk ALT升至86U，以后ALT一直未恢复正常，治疗结束时为79 U。从发生例数看，他克林组恶心和(或)呕吐(46 %)，厌食(43 %)明显高于安慰剂组，ALT升高(14 %)、消化不良(27 %)、眩晕(16 %)也较安慰剂组多见，但无统计学差异。另有1例出现震颤，1例出汗增多。见表4。
表4 2组副作用比较[例]
项目
安慰剂组(n=35)
他克林组(n=37)
ALT升高
, 百拇医药
1a
5
头痛
5a
6
恶心和(或)呕吐
5c
17
腹泻
2a
3
消化不良
, http://www.100md.com
4a
10
厌食
6c
16
腹痛
5a
8
肌肉痛
4a
1
眩晕
2a
, 百拇医药
6
意识模糊
1a
1
步态不稳
2a
0
失眠
5a
9
激越
6a
, 百拇医药 7
鼻炎
3a
0
皮疹
0a
0
其他症状
0a
2
2组副作用比较经χ2或精确概率法检验：aP>0.05,cP<0.01。
, 百拇医药
讨 论
本研究提示他克林对轻、中度AD病人的认知记忆功能有显著改善作用，总有效率达76 %，在治疗12 wk时即可显示明显的效果，临床总体疗效满意，对AD病人日常生活和社会交往能力有一定改善。从验证资料看，该药主要有胃肠道反应，多数轻微，病人能耐受，不需特殊处理。本研究中，他克林组完成治疗者有4例ALT升高；4例脱落病人中也有1例ALT显著升高，发生率14 %，远较国外报道少，这可能与本研究样本较小及人种差异有关，或是由肝细胞色素P-450系统介导的与其他药物的相互作用，有待今后扩大样本进一步验证。本文结果表明，他克林作为一种新型可逆性中枢胆碱酯酶抑制剂，对轻、中度AD病人的认知记忆功能有良好疗效，能改善病人日常生活能力，而且副作用多可耐受，值得临床应用。
致谢 黄继忠、方雍生、宋立升、刘福根、王鲁宁、柴新生、周金娣等医师的大力协助
作者单位：徐一峰(上海市精神卫生中心 上海 200030)
, http://www.100md.com
高之旭(上海市精神卫生中心 上海 200030)
汤洪川(中国人民解放军301医院 北京 100853)
翁 正(山东省精神卫生中心 山东 济南 250014)
金弘敏(回龙观医院 北京 100085)
马 辛(安定医院 北京 100085)
马永兴(华东医院 上海 200040)
张明廉(广济医院 江苏 苏州 215008)
参考文献：
[1] De Ferrari GV, von Bernhardi R, Calderon FH, Luza SC, Inestrosa NC. Responses induced by tacrine in neuronal and non-neuronal cell lines[J]. J Neurosci Res 1998; 52: 435-44.
, 百拇医药
[2] 徐一峰(Xu YF), 高之旭(Gao ZX), 马永兴(Ma YX), 翁 正(Weng Z), 柴新生(Chai XS), 张明廉(Zhang ML). 爱维治片剂治疗阿耳茨海默病的多中心双盲研究[J]. 中国新药与临床杂志(Chin J New Drugs Clin Remedies) 1998; 17: 67-9.
[3] 杜尊铭(Du ZM), 李淑兰(Li SL), 徐嗣荪(Xu SS). 对比复方吡拉西坦与安慰剂治疗阿耳茨海默病[J]. 新药与临床(New Drugs Clin Remedies) 1996; 15: 225-8.
[4] Crismon ML. Pharmacokinetics and drug interactions of cholinesterase inhibitors administered in Alzheimer's disease[J]. Pharmacotherapy 1998; 18: 47-54.
, http://www.100md.com
[5] Grothe DR, Piscitelli SC, Dukoff R, Fullerton T, Sunderland T, Molchan SE. Penetration of tacrine into cerebrospinal fluid in patients with Alzheimer's disease[J]. J Clin Psychopharmacol 1998; 18: 78-81.
[6] Gracon SI, Knapp MJ, Berghoff WG, et al. Safety of tacrine: clinical trials, treatment IND, and postmarketing experience[J]. Alzheimer Disease & Associated Disorders 1998; 12: 93-101.
[7] McKhann G, Drachman D, Folstein M, Katzman R, Price D, Stadlan EM. Clinical diagnosis of Alzheimer's disease: Report of the NINCDS-ADRDA work group under the auspices of department of health and human services task force on Alzheimer's disease[J]. Neurology 1984; 34: 939-44.
[8] American Psychiatric Association. DSM-III-R[M]. Washington DC: American Psychiatric Association; 1987. p 121-4., 百拇医药
摘 要 目的：验证他克林治疗轻至中度阿尔采末病(AD)的疗效。方法：轻至中度AD病人68例完成验证，其中34例(男性18例，女性16例,年龄67 a±s 7 a)用他克林自10 mg, po, qid起，另外34例(男性18例，女性16例,年龄67 a±9 a)用安慰剂(淀粉)自10 mg, po, qid起。2组每6 wk日量各增加40 mg，最高日量40 mg, po, qid。总疗程均为24 wk。结果：他克林组在认知功能、日常生活及总体疗效方面改善率均显著高于安慰剂组(P<0.05或0.01)，他克林副作用主要为胃肠道反应，包括ALT升高(14 %)。结论：他克林治疗轻至中度AD病人有效。
关键词：他克林 阿尔采末病 精神状态判断表 双盲法 多中心研究
, 百拇医药
阿尔采末病(AD，又名阿尔茨海默病)与脑内特定神经元丧失导致胆碱能活动下降有关[1], 目前较成功的治疗药物包括拟胆碱药和胆碱酯酶抑制剂类[2，3]。其中，胆碱酯酶抑制剂最先成功用于与AD有关的认知减退[4]。他克林(tacrine)是首个获美国FDA批准用于治疗AD的药物。作为一种具有中枢活性的可逆性胆碱酯酶抑制剂，其脑脊液/血药浓度比达0.5左右[5]，在国外已应用于临床治疗AD病人，且有良好疗效[6]。 为评价其对中国AD病人的有效性和安全性，1996年3月至1997年2月我们多中心协作，进行他克林治疗AD的临床验证。
资料和方法
病例选择 入组标准：根据美国NINCDS-ADRDA可能的AD标准[7]和DSM-III-R的AD诊断标准[8]，精神状态简易速检表(MMSE)总分=10～26分的轻至中度痴呆病人，且有CT或MRI证据，年龄≥50 a, Hachinsiki缺血指数≤4分，没有重大躯体疾患，无拟胆碱或吖啶类衍生物过敏史。
, 百拇医药
给药方法 他克林胶囊(4种规格：10 mg，20 mg，30 mg和40 mg，美国Parke-Davis公司生产，进口许可证号X970275)与安慰剂胶囊(内含淀粉，4种规格：10 mg，20 mg，30 mg和40 mg)外观、剂量一致，由药厂统一编号，各中心按编号随机分发。2组治疗期均自10 mg, po, qid起，以后每6 wk各加量40 mg.d-1，即wk 7～wk 12为20 mg, po, qid, wk 13～wk 18为30 mg, po, qid, wk 19～wk 24为40 mg, po, qid。2组均连续用药24 wk，用药期间停服其他益智药及影响脑功能代谢的药物。有睡眠障碍时，应用苯二氮?类药物，如果伴用精神药物则剂量保持稳定。
观察方法 入组前7 d内进行统一方式检查和临床体检，作心电图，CT或MRI，血、尿常规，电解质，血沉，肝、肾功能检查，甲状腺功能，叶酸，维生素B12，梅毒筛查试验，乙肝抗原抗体和胸片，各量表测定。符合要求者随机进入他克林组和安慰剂组。治疗开始后，HBsAg/Ab阴性者，每2 wk测定ALT，阳性者每周测定ALT。每2 wk测定副作用清单(SEC)，每6 wk测定Alzheimer型痴呆缺陷量表(ADS), 日常生活能力量表(ADL), MMSE,临床疗效总评量表(CGI), 照料者临床疗效总评量表(C-CGIC)。如ALT升高至正常上限3倍或出现严重副作用，可揭开盲码，病人终止研究。
, 百拇医药
疗效评定标准
1 认知记忆疗效评定 以MMSE提高分率计算。提高分率=(治疗后得分-治疗前得分)/治疗前得分×100%。显效：提高分率≥20 %；有效：提高分率≥12 %，不足20 %；无效：提高分率<12%。此外，还结合CGI,C-CGIC综合评定。
2 日常活动与交往功能评定 以ADL及ADS总分变化计，2组作自身前后和组间对照。
3 临床总体疗效评定 以治疗24 wk末临床疗效总评量表(CGI,C-CGIC)等级变化计，2组间比较。
4 副作用 用16项副作用清单(SEC)记录各种副作用在2组出现频度。
结 果
, 百拇医药
72例入组AD病人含门诊或住院病人。采用随机分组，双盲安慰剂对照法，分为2组。他克林组37例，安慰剂组35例。完成治疗68例，他克林组和安慰剂组各34例；脱落4例(6%)，其中他克林组3例，安慰剂组1例。他克林组1例服药16 wk因呕吐、腹痛及窦性心动过缓(47次.min-1)，1例服药6 wk因ALT显著增高(220 U)伴意识障碍，1例因服药2 wk出现尿频、尿急、尿潴留而终止治疗。安慰剂组1例服药4 wk因不合作而脱落。全部完成临床验证的68例AD中，他克林组34例，其中男性18例，女性16例,年龄67 a±s 7 a(55～80 a)，痴呆程度轻度7例，中度27例，文化程度文盲6例，小学13例，中学10例，大学5例。MMSE总分为17分±4分，ADS总分为33分±7分，ADL总分为44分±12分。安慰剂组34例，其中男性18例，女性16例,年龄67a±9a(50～85a)，痴呆程度轻度8例，中度26例，文化程度文盲5例，小学10例，中学13例，大学6例。MMSE总分为17分±4分，ADS总分为34分±6分，ADL总分为48分±19分。2组病人上述各项指标有可比性。
, 百拇医药
1 认知记忆疗效比较 他克林组MMSE总分入组前17分±4分，治疗24 wk末20分±5分，安慰剂组MMSE总分入组前17分±4分，治疗24 wk末18分±5分。按MMSE提高分率计算，2组治疗18 wk评估时差异即有显著意义，P<0.05。这种差异持续至治疗末， 总有效率为 76%， 而安慰剂组为 18%。见表1。
表1 2组认知记忆疗效(MMSE评定)比较(例)
时间安慰剂组(n=34)
R安
他克林组(n=34)
R他
显效
有效
, 百拇医药
无效
显效
有效
无效
6 wk
5
2
27
0.5657
6
6
22
0.5a
, 百拇医药
12 wk
4
2
28
0.6713
10
8
16
0.5a
18 wk
2
5
27
, 百拇医药
0.7729
19
4
11
0.5a
24 wk
3
3
28
0.8227
24
2
8
, 百拇医药
0.5b
2 日常生活和交往功能 他克林组治疗24 wk后ADL总分下降，安慰剂组治疗后ADL总分略上升，2组间ADL总分差异有显著意义， P < 0.05 , 他克林组治疗前后自身对比差异亦有显著意义， P < 0.05。他克林组治疗 18 wk 后ADS自身对比差异即有显著意义， P < 0.05。见表2。
表2 2组治疗前后ADL与ADS变化(分，x±s)
项目
安慰剂组(n=34)
他克林组(n=34)
ADL基线
48±19
, http://www.100md.com
44±12d
WX)6 wk
49±19
44±11ad
12 wk
49±19
44±10ad
18 wk
48±19
43±10ad
24 wk
, 百拇医药 49±17
42±11be
ADS基线
34±6
33±7d
WX)6 wk
34±7
33±6ad
12 wk
34±7
34±7ad
18 wk
, http://www.100md.com
33±7
35±7bd
24 wk
33±8
36±7bd
2组治疗各期与入组基线值比较经Dunnett t检验：aP>0.05,bP < 0.05。2组组间比较经组间t检验：dP>0.05,eP<0.05。
3 临床疗效比较 2组治疗结束时，临床疗效(CGI和C-CGIC)比较经Ridit分析，差异有显著意义(P<0.05)，见表3。CGI示他克林组总改善率为88%, 无变化12 %；安慰剂组总改善率为21%, 无变化及轻度恶化共计79%。C-CGIC示他克林组总改善率为85%，无变化15%; 安慰剂组总改善率为29%, 无变化及轻度恶化共计71%。
, 百拇医药
表3 2组(均n=34)临床疗效总评结果[例]
项目
他克林组(安慰剂组数据)
显著改善
轻度改善
无变化
轻度恶化
显著恶化
R值
CGI
5(1)
25( 6)
, 百拇医药 4(24)
0(3)
0(0)
0.5(0.8456)b
C-CGIC
6(0)
23(10)
5(21)
0(2)
0(1)
0.5(0.8119)b
2组CGI，C-CGIC总改善率比较经Ridit分析：bP<0.05。
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4 副作用 全部完成临床验证的68例中，他克林组有4例在服药6 wk(2例)、12 wk(2例)ALT分别升高至45，62，70，95 U，未经任何处理，其中1例(45U)1 wk后恢复正常，另3例均在4 wk后恢复正常。安慰剂组1例服药2 wk ALT升至86U，以后ALT一直未恢复正常，治疗结束时为79 U。从发生例数看，他克林组恶心和(或)呕吐(46 %)，厌食(43 %)明显高于安慰剂组，ALT升高(14 %)、消化不良(27 %)、眩晕(16 %)也较安慰剂组多见，但无统计学差异。另有1例出现震颤，1例出汗增多。见表4。
表4 2组副作用比较[例]
项目
安慰剂组(n=35)
他克林组(n=37)
ALT升高
, 百拇医药
1a
5
头痛
5a
6
恶心和(或)呕吐
5c
17
腹泻
2a
3
消化不良
, http://www.100md.com
4a
10
厌食
6c
16
腹痛
5a
8
肌肉痛
4a
1
眩晕
2a
, 百拇医药
6
意识模糊
1a
1
步态不稳
2a
0
失眠
5a
9
激越
6a
, 百拇医药 7
鼻炎
3a
0
皮疹
0a
0
其他症状
0a
2
2组副作用比较经χ2或精确概率法检验：aP>0.05,cP<0.01。
, 百拇医药
讨 论
本研究提示他克林对轻、中度AD病人的认知记忆功能有显著改善作用，总有效率达76 %，在治疗12 wk时即可显示明显的效果，临床总体疗效满意，对AD病人日常生活和社会交往能力有一定改善。从验证资料看，该药主要有胃肠道反应，多数轻微，病人能耐受，不需特殊处理。本研究中，他克林组完成治疗者有4例ALT升高；4例脱落病人中也有1例ALT显著升高，发生率14 %，远较国外报道少，这可能与本研究样本较小及人种差异有关，或是由肝细胞色素P-450系统介导的与其他药物的相互作用，有待今后扩大样本进一步验证。本文结果表明，他克林作为一种新型可逆性中枢胆碱酯酶抑制剂，对轻、中度AD病人的认知记忆功能有良好疗效，能改善病人日常生活能力，而且副作用多可耐受，值得临床应用。
致谢 黄继忠、方雍生、宋立升、刘福根、王鲁宁、柴新生、周金娣等医师的大力协助
作者单位：徐一峰(上海市精神卫生中心 上海 200030)
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高之旭(上海市精神卫生中心 上海 200030)
汤洪川(中国人民解放军301医院 北京 100853)
翁 正(山东省精神卫生中心 山东 济南 250014)
金弘敏(回龙观医院 北京 100085)
马 辛(安定医院 北京 100085)
马永兴(华东医院 上海 200040)
张明廉(广济医院 江苏 苏州 215008)
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