慢性乙型肝炎治疗的新进展——核苷类似剂的适应证
作者：郝连杰(译)
单位：同济医科大学附属同济医院
关键词：
德国医学000413Neue Entwicklungen in der Therapie der chronischen Hepatitis B.Wann sind Nukleosidanaloga indiziert？
Petry W.,Erhardt A.,Heintges T., Hussinger D.
慢性复制型(HBeAg阳性)乙型肝炎一般在5年内约15%的病人发展成肝硬化，其发病率与 病死率甚高。除进行性肝脏功能丧失外，并且出现并发症门脉高压，每年约有1.2%～4.2%的 肝硬化患者发展成肝细胞性肝癌。因此慢性乙型肝炎是世界上除慢性丙型肝炎外肝细胞性肝 癌最常见的原因。
, http://www.100md.com
预防措施例如针对乙型肝炎病毒的全民免疫接种尚未奏效之前，仍然迫切需要对慢性乙型肝 炎有效的治疗药物。过去在德国唯一被批准的药物是α-干扰素(IFN)。用干扰素可以使3 0%～40% 的病人获得HBeAg血清转换，病人的预后获得好转。α-干扰素的主要缺点除了治 疗效果不令人满意外，还有许多副作用和禁忌证，且价格昂贵。
近年试用核苷酸类似药物治疗慢性乙型肝炎，为补充或替代α-干扰素治疗带来了希望。核 苷酸类似药物在体内和体外可抑制HBV和多种病毒的合成。这些药物一般多为口服，病人能 很好的耐受，每日用药可以使HBV受到高度抑制。研究最深入，并且在德国已获批准应用的 是拉米夫定(Zeffix，Glaxo-Wellcome)，这药称为Epivir在HIV感染-联合治疗中已应用 多年。泛惜洛韦(Famciclovir)和更惜洛韦(Ganciclovir)主要试用于移植前后，Adefov ir的临床经验仍然很有限。
应用核苷酸类似药的共同问题是多数患者在停药后迅速出现HBV再复制，以及长期单一治疗 病毒的耐药性增加。
, 百拇医药
本文将根据现有资料介绍核苷酸类似药在慢性乙型肝炎的治疗地位，以及目前在研究中可能 选择的治疗方法。
慢性乙型肝炎初治病人的治疗
对于慢性复制型乙型肝炎病毒感染(HBV-DNA杂交阳性，并检出HBeAg)如果无禁忌证仍应 按德国消化和代谢疾病学会(DGVS)的建议治疗，这类病人的标准治疗措施是用重组α-干 扰素(5～6百万单位每周3次，皮下注射6个月)。在德国现批准上市的药物有Inron A(Fa Essex)和Roferon A(Fa La Roche)。值得注意的是除了一些禁忌证外，仔细选择病例 和治疗过程中对病人的随访观察甚为重要。通过治疗约30%～40%的病人出现血清转换，即HB eAg消失，伴有抗-HBe形成。预后良好的标志是HBV-DNA滴度较低，转氨酶较高，治疗开始 时组织活动性显著，病史短以及无HDV和HIV协同感染的患者，干扰素治疗后仅有8%的病人 出现HBsAg血清转换，因此并不是主要的治疗目的。
, 百拇医药
治疗前转氨酶低的患者(<100～200U/l))用糖皮质激素/干扰素顺序治疗比干扰素单一治 疗，有较好的应答率，其原因可能是在撤除糖皮质激素后出现针对HBV感染的肝细胞的免疫 反跳，转氨酶升高以及HBV-DNA降低。按DGVS的建议这种治疗仅用于特殊情况，仅限于在治 疗中心使用。
另一特殊情况是HBV感染伴有所谓HBeAg阴性突变株感染(HBeAg阴性，DNA杂交试验阳性)， 其复发率比HBeAg阳性病例高。推荐用12个月一疗程或用更高剂量(9～10百万单位干扰素) 治疗。
根据现有资料，在初治组慢性乙型肝炎病人，用拉米夫定治疗12个月，HBeAg的血清转换率 仅为16%～17%。因此，应答率明显低于常规性α-干扰素治疗，此外12个月治疗52%～5 6%的病人可见肝脏组织活动性炎症缓解(安慰剂为23%～25%，P<0.001)。是否延 长治疗时间可以升高应答率仍有待研究。特别成问题的是病毒耐药性增加，引起再治疗失效 ，并且可能导致严重肝炎再活化。
, 百拇医药
拉米夫定-干扰素联合治疗与干扰素单一治疗相比，在初治病人似乎并无优点，Heathcote 等曾作有对照的研究，75例病人用拉米夫定(100mg/d，6个月)，α-干扰素(10百万单位 1～6个月)，治疗后6个月HBeAg的血清转换率为29%，与单一干扰素治疗4个月比较无显著差 异。
根据目前的认识，只有在干扰素治疗无效或对干扰素治疗有禁忌证的病人，才在选择性病例 使用拉米夫定治疗，属于这类病人的有进展性肝硬化和肝脏移植后HBV再感染患者。对干扰 素应答不良的病人，例如HBeAg阴性变异株感染、低转氨酶或高HBV-DNA病例，可作有拉米 夫定或拉米夫定联合干扰素治疗对照的研究，有可能扩大拉米夫定治疗的适应证。
慢性乙型肝炎拉米夫定治疗的剂量为100mg/d，疗程根据病毒应答而异，HBV-DNA杂交试验 持续阴转，但无HBeAg血清学转换，表明治疗不够理想，必须继续延长治疗。因为撤除药物 后，几乎所有病人出现病毒的复制。持续HBV-DNA阴转伴有HBeAg血清学转换时，尽管延长 治疗，后果尚不能估计，可考虑停止治疗。出现病毒耐药，HBV-DNA和转氨酶升高，治疗应 因个体而异。
, 百拇医药
泛惜洛韦(Famciclovir)目前仅在有经验的治疗中心，在进展性肝硬化或肝脏移植后HBV再 感染时权衡应用，这种药物的抗病毒效果明显低于拉米夫定，泛惜洛韦治疗12个月(1500mg /d)与安慰剂比，HBeAg的血清转换率分别为9%与3%，二者无显著差异。更惜洛韦(Gancicl ovir)除被用于移植前后外，未见其它应用的报道。
慢性乙型肝炎另一有意义的治疗是给予胸腺素-α1治疗，胸腺素-α1是合成的胸腺肽，具 有免疫调节作用，皮下注射与干扰素相比耐受性良好，主要试用于肿瘤，1.6mg每周2次。许 多初步研究指出，在治疗慢性乙型肝炎，疗程6个月～1年，在HBeAg/HBV-DNA阳性病人HBeA g的血清转换率为27%～62%；HBeAg阴性/HBV-DNA阳性病人治疗6个月结束时，14%～41%的病 人不再检出HBV-DNA。加用干扰素或拉米夫定治疗，应答率未见明显改善。胸腺素-α1在 慢性乙型肝炎治疗的地位，尚待更大量的病例证实。
α-干扰素初治失效的慢性乙型肝炎病人的治疗
, 百拇医药
对于干扰素治疗已经失效的病人(持续杂交试验HBV-DNA阳性)尚无一致的治疗方案，进一 步的试验治疗应在专科治疗研究中心进行。
干扰素再治疗的应答率迄今所知甚少，少数病例的研究指出：首次干扰素治疗无应答的病人 (HBV-DNA和HBeAg从未转阴过)，很少能再次用干扰素治疗奏效，HBeAg血清转换率为11% ～14%；而在复发的病人，即干扰素治疗后HBV-DNA和HBeAg仅一过性转阴的病人，干扰素再 治疗的后果则比较好。干扰素再治疗与否的决定因素，应根据病人的情况而定，如果病人能 够接受干扰素治疗，应认为是重复干扰素治疗的依据。
干扰素无应答者用核苷酸类似药物，目前尚缺乏经验和用拉米夫定有说服力的资料。Schiff 等不久前报道了多中心研究指出：先前治疗失效的病人用6个月拉米夫定单一治疗，HBeAg的 血清转换率为18%；而对照组病人用干扰素10百万单位每周3次，2～4个月，并未获得改善， HBeAg的血清转换率甚至为12%。Mutimer的一小宗Ⅱ期临床研究也证实，α-干扰素联合拉 米夫定治疗在原先干扰素治疗无应答的病人，仍然是无应答。α-干扰素10百万单位拉米夫 定100mg/d治疗16周，HBeAg的血清转换率仅为7%。
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IFN无应答者用泛惜洛韦或其它核苷酸类似药物治疗尚未见报道。
不久前我们医院使用了一新的治疗方案，初步观察20例慢性乙型肝炎病人，在预先干扰素治 疗后，HBV-DNA杂交试验仍阳性，20例中18例HBeAg阳性，用α-干扰素(Intron A?5百万 单位 TIW 6个月以上)联合针对HBV自动免疫(Gen H-Bvax，MSD)治疗。此治疗依据是见 到单独用重组疫苗免疫对于HBV复制有抑制作用，其机制目前尚不清楚。治疗6个月后，39% 的病人HBeAg消失，并见形成HBeAb。除了出现与干扰素有关的不适外，并无其它副作用。此 结果有待大宗有对照的病例研究证实。
总之，在慢性复制型乙型肝炎，过去干扰素治疗无效，除了提高干扰素剂量或延长疗程外， 首先应按个体情况研究干扰素治疗的适应证，再治疗预后不良(当原先治疗无一过性应答病 例)或对干扰素耐受差者，根据目前的资料推荐用拉米夫定单一治疗，其剂量、疗程与初治 者相同。
, 百拇医药
进展性肝硬化和肝脏移植后再感染乙型肝炎病人的治疗
核苷酸类似药的一重要指征是进展性肝硬化(≥Child B)，这类病人因为即将发生失 代偿不宜用干扰素治疗。特别是计划做肝脏移植的病例，因为高复制性病人(HBV-DNA杂交 阳性)虽然可长期用抗-HBs免疫球蛋白(HBIG)作预防，在肝脏移植后有很高的HBV再感染 危险性，再感染将使预后明显恶化。
通过应用核苷酸类似药物，目前可以使多数HBV-DNA阳性病人HBV-DNA阴转。对于这个适应 证目前已有大量应用拉米夫定(1×100～150mg/d)和泛惜洛韦(3×250～500mg/d)治疗的 经验。病人对这两种药物能很好的耐受，并已在多中心范围进行了试用。已有资料指出：拉 米夫定抑制HBV复制较泛惜洛韦迅速，而且作用较强。HBV-DNA阴转的应答率在拉米夫定为1 00%，而泛惜洛韦则仅为25%～82%。此外，应考虑到泛惜洛韦尚未批准用于慢性乙型肝炎。 是否进展性肝硬化病人不作肝脏移植，也适宜用核苷酸类似药物治疗，目前尚不能肯定。有 一小宗病例的观察认为用拉米夫定或泛惜洛韦有可能改善肝脏功能。虽然用各种核苷酸类似 药物以及长期用抗-HBs免疫球蛋白预防肝脏移植后HBV-再复制，已有较多的经验，但是仍 然在约50%的病例，观察到一些特殊问题。初步研究指出：用拉米夫定后有100%的HBV再感染 病例可获得对HBV 复制有效的抑制，从长远看由于病毒的耐药性增加，在25%～67%的病例对 HBV-DNA的持续性抑制作用受到影响。一较大的多中心研究表明：治疗1年后，HBeAg的消失 率仅为31%。只有少数例外病例的HBsAg被清除。
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与拉米夫定相比，肝脏移植后HBV再感染对泛惜洛韦和更惜洛韦的应答率仅为0～65%和44%～ 65%，明显较差。因此只有在研究时或拉米夫定治疗失效时方才考虑应用这两种药物。
一些研究中心还进一步考核了肝移植后继续用核苷酸类似药物单独或联合抗-HBs免疫球蛋 白，对于阻止HBV再感染的效果。一多中心研究指出：肝移植前开始和移植后继续单独用拉 米夫定治疗1年，约71% 的病人保持HBsAg阴性。如果拉米夫定短期或肝脏移植后用低剂量H BIG似乎效果更好。随访14和24个月，用这两种预防措施的病人一直未发现HBV再感染。是否 拉米夫定与标准剂量HBIG联合应用优于传统的HBIG预防，目前尚无定论。长期应用药物过程 中病毒产生耐药的原因仍不清楚。
核苷酸类似药物治疗中耐药病毒株的形成
长期单一核苷酸类似药物治疗中形成耐药病毒株是一未解决的问题，这点在HIV感染治疗中 已有认识。研究指出：拉米夫定治疗1年约14%～32%的病人出现病毒耐药。产生耐药是因为 在HBV聚合酶的YMDD-氨基酸序列552位点出现突变(M522V或M522I)。另一些病人在528位 点氨基酸出现置换(L528M)。是否高HBV滴度或HBeAg阳性易出现耐药，尚有争议。产生耐 药的临床特征是病毒复制增加，随之转氨酶升高。
, 百拇医药
对于病毒产生耐药，伴有HBV复制和转氨酶增高，迄今尚无一致的处理措施，应按个体情况 而异。在低水平HBV-DNA和转氨酶低时(低于治疗前值)可以考虑不加改变，继续治疗，但 是应仔细观察病人，因为有报道YMDD-突变株可出现严重再活化肝炎。反之有报道指出：通 过药物的撤除可以出现野生株替代突变株现象。在这种情况可以重新再用拉米夫定实验治疗 ，可望获得一过性疗效。另一种见解是更换核苷酸类似药物，或改用两种药物。具有意义的 是，对泛惜洛韦出现耐药，并不出现也对拉米夫定耐药的交叉反应。因此，可以用拉米夫定 替代泛惜洛韦。反之，拉米夫定耐药病人，特别是M552V-突变，很少适宜用泛惜洛韦治疗 。体外实验指出：拉米夫定或泛惜洛韦耐药仍适宜用Adefovir治疗。但是，Adefovir应用的 经验很有限，尚待进一步试验鉴定后才能推广应用。
随着用各种核苷酸类似药物治疗的经验增加，人们认识到，今后应建立联合治疗，这种联合 治疗对于HBV-复制的抑制能力强于单一药物治疗，长期应用可以抑制病毒耐药性的产生。
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HBV-HCV-协同感染的治疗
对于慢性复制型HBV-HCV协同感染(HBV-DNA和HCV-RNA阳性)的治疗，目前尚无一致的见 解，首先用α-干扰素(5～6百万单位每周3次)联合病毒唑(1000～1200mg/d)是一合理 的治疗方案。在此有应答者出现转氨酶正常，HCV-RNA不再检出；具有下列不利先决条件的 病例，例如1型HCV，治疗前病毒拷贝数大于1～2百万拷贝/ml，为预防复发有必要再继续6个 月治疗。病毒唑对于HBV感染并无不利的影响，因为尚缺乏临床经验，治疗应在密切观察下 进行，并注意不良反应发生。
HBV-HIV协同肝炎的治疗
HBV-HIV协同感染病人干扰素治疗由于多种原因应审慎进行。其一是在细胞免疫 功能低下的情况下，其病程发展的经过取决于HIV感染，而不是HBV感染。另一方面HIV感染常伴有疾病，大 量持续应用抗逆转录药物的副作用使病人已经受到伤害。此外干扰素治疗的应答率(HBV-D NA阴转伴有HBeAg血清转换)在HIV感染者多数研究认为只有0～20%， 显著低于无HIV感染患 者。是否免疫状态与病毒应答之间存在直接的关联性，尚不清楚。因此，只有在经过权衡后 ，如果推测HBV感染对于病人的预后可能起着决定性作用，病人的一般情况尚稳定，例如辅 助细胞数接近正常，无严重HIV相关并发症，方才考虑给以干扰素治疗。在这前提下可按DGV S推荐的治疗方案治疗(即干扰素5～6百万单位，每周3次，治疗6个月)。
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拉米夫定作为HIV感染抗逆转录病毒联合治疗药物，可能同时治疗HBV协同感染，是一有意义 的选择。拉米夫定在HIV治疗的用量为2×150mg/d，高于一般用于HBV感染的治疗。这样的剂 量对于抑制HBV的复制并无优点，经过1年的治疗血清中96%的病人不能再检出HBV-DNA，由 于长期用药同样常出现HBV 和HIV耐药，目前对此尚无一致的对策。
讨 论
由于不同的核苷酸类似药物应用的经验与日俱增，乙型肝炎的治疗有了新进展(表1)，因 为这些药物在体外和体内有效地抑制HBV复制，被用于慢性肝炎、进展性肝硬化以及肝脏移 植后HBV再感染。其中用拉米夫定的经验最多，也是在德国唯一被批准用于治疗HBV感染的新 药。与慢性HCV感染相反，α-干扰素联合一种核苷酸类似药物(病毒唑)可使远期应答率 增加1倍，慢性HBV感染迄今在代偿性肝病尚无治疗胜过常规性α-干扰素治疗。根据现有的 资料12个月的拉米夫定治疗不论是拉米夫定单一治疗还是拉米夫定-干扰素联合治疗，HBeA g血清转换率均未高于单一干扰素治疗。是否延长疗程可能提高应答率，尚待观察。特别成 问题的是病毒耐药性的增加，导致治疗失败以致严重的肝炎再活化。因此目前拉米夫定单一 治疗仅用于过去对干扰素治疗无应答的病人，或者有干扰素禁忌证的病人。例如进展性肝硬 化，特别是计划作肝脏移植的病人，用拉米夫定可有效地抑制HBV-复制，可以减少肝脏移 植后HBV的再感染。通过持续用拉米夫定或与抗-HBs免疫球蛋白联合应用，可降低再感染率 和死亡率。泛惜洛韦在此指征时应用的价值尚无定论。
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表1 慢性复制型乙型肝炎的治疗选择
未治疗过
IFN治疗无效
失代偿性肝硬化
HBV再感染
HBV/HIV
协同感染
IFN
标准治疗：
30%～40%
血清转换
复发优于
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无应答者
禁忌证
无效
严格指征
血清转换率：
0～20%
IFN/
拉米夫定
比单-IFN治疗
比较并无优点
血清转换率：
7%～12%
禁忌证
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无研究
无研究
拉米夫定
IFN禁忌证的
治疗选择，血清
转换率1年治疗约
16%～18%
IFN 再治疗无效
时的治疗选择：
1年治疗血清转换
率：16%～10%
目前治疗的选择
, 百拇医药
(特别是肝移植前)
目前治疗的选择，长期用药出现
耐药， 很少能
清除HBsAg
如在HIV感染拉米
夫定治疗有益，是
常用治疗，无远
期疗效结果
其它
胸腺素-α1初步
研究血清转换率
14%～62%
, 百拇医药
IFN/疫苗治疗
初步 血清转换率
39%
晚期肝病HBV-
DNA阴性病例
试用肝脏移植
泛惜洛韦或更 惜
洛韦在研究中，特别
是用于拉米夫定
失效病例
特别有意义的问题是拉米夫定治疗后出现耐药应如何处理，临床上出现病毒复制和转氨酶增 高，由于缺乏资料尚无标准的对策推荐，但是无论如何病人应严密的观察，因为不论是停止 用药后或在持续治疗时，均可出现因耐药变异株所致肝炎严重的再活化。
盼望不久能开发出新的药物和核苷酸类似药物最佳联合治疗方案治疗慢性乙型肝炎，是否干 扰素免疫调节剂胸腺素-α1或者用HBsAg作治疗性免疫，在联合治疗中具有一定的价值，尚 待研究。
Klinik für Gastroenterologie, Hepato logie und Infektiologie，Heinrich-Heine-
Universität Düsseldorf, Moorenstr. 5,D-40225 Düsseldorf,Germany, http://www.100md.com
单位：同济医科大学附属同济医院
关键词：
德国医学000413Neue Entwicklungen in der Therapie der chronischen Hepatitis B.Wann sind Nukleosidanaloga indiziert？
Petry W.,Erhardt A.,Heintges T., Hussinger D.
慢性复制型(HBeAg阳性)乙型肝炎一般在5年内约15%的病人发展成肝硬化，其发病率与 病死率甚高。除进行性肝脏功能丧失外，并且出现并发症门脉高压，每年约有1.2%～4.2%的 肝硬化患者发展成肝细胞性肝癌。因此慢性乙型肝炎是世界上除慢性丙型肝炎外肝细胞性肝 癌最常见的原因。
, http://www.100md.com
预防措施例如针对乙型肝炎病毒的全民免疫接种尚未奏效之前，仍然迫切需要对慢性乙型肝 炎有效的治疗药物。过去在德国唯一被批准的药物是α-干扰素(IFN)。用干扰素可以使3 0%～40% 的病人获得HBeAg血清转换，病人的预后获得好转。α-干扰素的主要缺点除了治 疗效果不令人满意外，还有许多副作用和禁忌证，且价格昂贵。
近年试用核苷酸类似药物治疗慢性乙型肝炎，为补充或替代α-干扰素治疗带来了希望。核 苷酸类似药物在体内和体外可抑制HBV和多种病毒的合成。这些药物一般多为口服，病人能 很好的耐受，每日用药可以使HBV受到高度抑制。研究最深入，并且在德国已获批准应用的 是拉米夫定(Zeffix，Glaxo-Wellcome)，这药称为Epivir在HIV感染-联合治疗中已应用 多年。泛惜洛韦(Famciclovir)和更惜洛韦(Ganciclovir)主要试用于移植前后，Adefov ir的临床经验仍然很有限。
应用核苷酸类似药的共同问题是多数患者在停药后迅速出现HBV再复制，以及长期单一治疗 病毒的耐药性增加。
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本文将根据现有资料介绍核苷酸类似药在慢性乙型肝炎的治疗地位，以及目前在研究中可能 选择的治疗方法。
慢性乙型肝炎初治病人的治疗
对于慢性复制型乙型肝炎病毒感染(HBV-DNA杂交阳性，并检出HBeAg)如果无禁忌证仍应 按德国消化和代谢疾病学会(DGVS)的建议治疗，这类病人的标准治疗措施是用重组α-干 扰素(5～6百万单位每周3次，皮下注射6个月)。在德国现批准上市的药物有Inron A(Fa Essex)和Roferon A(Fa La Roche)。值得注意的是除了一些禁忌证外，仔细选择病例 和治疗过程中对病人的随访观察甚为重要。通过治疗约30%～40%的病人出现血清转换，即HB eAg消失，伴有抗-HBe形成。预后良好的标志是HBV-DNA滴度较低，转氨酶较高，治疗开始 时组织活动性显著，病史短以及无HDV和HIV协同感染的患者，干扰素治疗后仅有8%的病人 出现HBsAg血清转换，因此并不是主要的治疗目的。
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治疗前转氨酶低的患者(<100～200U/l))用糖皮质激素/干扰素顺序治疗比干扰素单一治 疗，有较好的应答率，其原因可能是在撤除糖皮质激素后出现针对HBV感染的肝细胞的免疫 反跳，转氨酶升高以及HBV-DNA降低。按DGVS的建议这种治疗仅用于特殊情况，仅限于在治 疗中心使用。
另一特殊情况是HBV感染伴有所谓HBeAg阴性突变株感染(HBeAg阴性，DNA杂交试验阳性)， 其复发率比HBeAg阳性病例高。推荐用12个月一疗程或用更高剂量(9～10百万单位干扰素) 治疗。
根据现有资料，在初治组慢性乙型肝炎病人，用拉米夫定治疗12个月，HBeAg的血清转换率 仅为16%～17%。因此，应答率明显低于常规性α-干扰素治疗，此外12个月治疗52%～5 6%的病人可见肝脏组织活动性炎症缓解(安慰剂为23%～25%，P<0.001)。是否延 长治疗时间可以升高应答率仍有待研究。特别成问题的是病毒耐药性增加，引起再治疗失效 ，并且可能导致严重肝炎再活化。
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拉米夫定-干扰素联合治疗与干扰素单一治疗相比，在初治病人似乎并无优点，Heathcote 等曾作有对照的研究，75例病人用拉米夫定(100mg/d，6个月)，α-干扰素(10百万单位 1～6个月)，治疗后6个月HBeAg的血清转换率为29%，与单一干扰素治疗4个月比较无显著差 异。
根据目前的认识，只有在干扰素治疗无效或对干扰素治疗有禁忌证的病人，才在选择性病例 使用拉米夫定治疗，属于这类病人的有进展性肝硬化和肝脏移植后HBV再感染患者。对干扰 素应答不良的病人，例如HBeAg阴性变异株感染、低转氨酶或高HBV-DNA病例，可作有拉米 夫定或拉米夫定联合干扰素治疗对照的研究，有可能扩大拉米夫定治疗的适应证。
慢性乙型肝炎拉米夫定治疗的剂量为100mg/d，疗程根据病毒应答而异，HBV-DNA杂交试验 持续阴转，但无HBeAg血清学转换，表明治疗不够理想，必须继续延长治疗。因为撤除药物 后，几乎所有病人出现病毒的复制。持续HBV-DNA阴转伴有HBeAg血清学转换时，尽管延长 治疗，后果尚不能估计，可考虑停止治疗。出现病毒耐药，HBV-DNA和转氨酶升高，治疗应 因个体而异。
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泛惜洛韦(Famciclovir)目前仅在有经验的治疗中心，在进展性肝硬化或肝脏移植后HBV再 感染时权衡应用，这种药物的抗病毒效果明显低于拉米夫定，泛惜洛韦治疗12个月(1500mg /d)与安慰剂比，HBeAg的血清转换率分别为9%与3%，二者无显著差异。更惜洛韦(Gancicl ovir)除被用于移植前后外，未见其它应用的报道。
慢性乙型肝炎另一有意义的治疗是给予胸腺素-α1治疗，胸腺素-α1是合成的胸腺肽，具 有免疫调节作用，皮下注射与干扰素相比耐受性良好，主要试用于肿瘤，1.6mg每周2次。许 多初步研究指出，在治疗慢性乙型肝炎，疗程6个月～1年，在HBeAg/HBV-DNA阳性病人HBeA g的血清转换率为27%～62%；HBeAg阴性/HBV-DNA阳性病人治疗6个月结束时，14%～41%的病 人不再检出HBV-DNA。加用干扰素或拉米夫定治疗，应答率未见明显改善。胸腺素-α1在 慢性乙型肝炎治疗的地位，尚待更大量的病例证实。
α-干扰素初治失效的慢性乙型肝炎病人的治疗
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对于干扰素治疗已经失效的病人(持续杂交试验HBV-DNA阳性)尚无一致的治疗方案，进一 步的试验治疗应在专科治疗研究中心进行。
干扰素再治疗的应答率迄今所知甚少，少数病例的研究指出：首次干扰素治疗无应答的病人 (HBV-DNA和HBeAg从未转阴过)，很少能再次用干扰素治疗奏效，HBeAg血清转换率为11% ～14%；而在复发的病人，即干扰素治疗后HBV-DNA和HBeAg仅一过性转阴的病人，干扰素再 治疗的后果则比较好。干扰素再治疗与否的决定因素，应根据病人的情况而定，如果病人能 够接受干扰素治疗，应认为是重复干扰素治疗的依据。
干扰素无应答者用核苷酸类似药物，目前尚缺乏经验和用拉米夫定有说服力的资料。Schiff 等不久前报道了多中心研究指出：先前治疗失效的病人用6个月拉米夫定单一治疗，HBeAg的 血清转换率为18%；而对照组病人用干扰素10百万单位每周3次，2～4个月，并未获得改善， HBeAg的血清转换率甚至为12%。Mutimer的一小宗Ⅱ期临床研究也证实，α-干扰素联合拉 米夫定治疗在原先干扰素治疗无应答的病人，仍然是无应答。α-干扰素10百万单位拉米夫 定100mg/d治疗16周，HBeAg的血清转换率仅为7%。
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IFN无应答者用泛惜洛韦或其它核苷酸类似药物治疗尚未见报道。
不久前我们医院使用了一新的治疗方案，初步观察20例慢性乙型肝炎病人，在预先干扰素治 疗后，HBV-DNA杂交试验仍阳性，20例中18例HBeAg阳性，用α-干扰素(Intron A?5百万 单位 TIW 6个月以上)联合针对HBV自动免疫(Gen H-Bvax，MSD)治疗。此治疗依据是见 到单独用重组疫苗免疫对于HBV复制有抑制作用，其机制目前尚不清楚。治疗6个月后，39% 的病人HBeAg消失，并见形成HBeAb。除了出现与干扰素有关的不适外，并无其它副作用。此 结果有待大宗有对照的病例研究证实。
总之，在慢性复制型乙型肝炎，过去干扰素治疗无效，除了提高干扰素剂量或延长疗程外， 首先应按个体情况研究干扰素治疗的适应证，再治疗预后不良(当原先治疗无一过性应答病 例)或对干扰素耐受差者，根据目前的资料推荐用拉米夫定单一治疗，其剂量、疗程与初治 者相同。
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进展性肝硬化和肝脏移植后再感染乙型肝炎病人的治疗
核苷酸类似药的一重要指征是进展性肝硬化(≥Child B)，这类病人因为即将发生失 代偿不宜用干扰素治疗。特别是计划做肝脏移植的病例，因为高复制性病人(HBV-DNA杂交 阳性)虽然可长期用抗-HBs免疫球蛋白(HBIG)作预防，在肝脏移植后有很高的HBV再感染 危险性，再感染将使预后明显恶化。
通过应用核苷酸类似药物，目前可以使多数HBV-DNA阳性病人HBV-DNA阴转。对于这个适应 证目前已有大量应用拉米夫定(1×100～150mg/d)和泛惜洛韦(3×250～500mg/d)治疗的 经验。病人对这两种药物能很好的耐受，并已在多中心范围进行了试用。已有资料指出：拉 米夫定抑制HBV复制较泛惜洛韦迅速，而且作用较强。HBV-DNA阴转的应答率在拉米夫定为1 00%，而泛惜洛韦则仅为25%～82%。此外，应考虑到泛惜洛韦尚未批准用于慢性乙型肝炎。 是否进展性肝硬化病人不作肝脏移植，也适宜用核苷酸类似药物治疗，目前尚不能肯定。有 一小宗病例的观察认为用拉米夫定或泛惜洛韦有可能改善肝脏功能。虽然用各种核苷酸类似 药物以及长期用抗-HBs免疫球蛋白预防肝脏移植后HBV-再复制，已有较多的经验，但是仍 然在约50%的病例，观察到一些特殊问题。初步研究指出：用拉米夫定后有100%的HBV再感染 病例可获得对HBV 复制有效的抑制，从长远看由于病毒的耐药性增加，在25%～67%的病例对 HBV-DNA的持续性抑制作用受到影响。一较大的多中心研究表明：治疗1年后，HBeAg的消失 率仅为31%。只有少数例外病例的HBsAg被清除。
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与拉米夫定相比，肝脏移植后HBV再感染对泛惜洛韦和更惜洛韦的应答率仅为0～65%和44%～ 65%，明显较差。因此只有在研究时或拉米夫定治疗失效时方才考虑应用这两种药物。
一些研究中心还进一步考核了肝移植后继续用核苷酸类似药物单独或联合抗-HBs免疫球蛋 白，对于阻止HBV再感染的效果。一多中心研究指出：肝移植前开始和移植后继续单独用拉 米夫定治疗1年，约71% 的病人保持HBsAg阴性。如果拉米夫定短期或肝脏移植后用低剂量H BIG似乎效果更好。随访14和24个月，用这两种预防措施的病人一直未发现HBV再感染。是否 拉米夫定与标准剂量HBIG联合应用优于传统的HBIG预防，目前尚无定论。长期应用药物过程 中病毒产生耐药的原因仍不清楚。
核苷酸类似药物治疗中耐药病毒株的形成
长期单一核苷酸类似药物治疗中形成耐药病毒株是一未解决的问题，这点在HIV感染治疗中 已有认识。研究指出：拉米夫定治疗1年约14%～32%的病人出现病毒耐药。产生耐药是因为 在HBV聚合酶的YMDD-氨基酸序列552位点出现突变(M522V或M522I)。另一些病人在528位 点氨基酸出现置换(L528M)。是否高HBV滴度或HBeAg阳性易出现耐药，尚有争议。产生耐 药的临床特征是病毒复制增加，随之转氨酶升高。
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对于病毒产生耐药，伴有HBV复制和转氨酶增高，迄今尚无一致的处理措施，应按个体情况 而异。在低水平HBV-DNA和转氨酶低时(低于治疗前值)可以考虑不加改变，继续治疗，但 是应仔细观察病人，因为有报道YMDD-突变株可出现严重再活化肝炎。反之有报道指出：通 过药物的撤除可以出现野生株替代突变株现象。在这种情况可以重新再用拉米夫定实验治疗 ，可望获得一过性疗效。另一种见解是更换核苷酸类似药物，或改用两种药物。具有意义的 是，对泛惜洛韦出现耐药，并不出现也对拉米夫定耐药的交叉反应。因此，可以用拉米夫定 替代泛惜洛韦。反之，拉米夫定耐药病人，特别是M552V-突变，很少适宜用泛惜洛韦治疗 。体外实验指出：拉米夫定或泛惜洛韦耐药仍适宜用Adefovir治疗。但是，Adefovir应用的 经验很有限，尚待进一步试验鉴定后才能推广应用。
随着用各种核苷酸类似药物治疗的经验增加，人们认识到，今后应建立联合治疗，这种联合 治疗对于HBV-复制的抑制能力强于单一药物治疗，长期应用可以抑制病毒耐药性的产生。
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HBV-HCV-协同感染的治疗
对于慢性复制型HBV-HCV协同感染(HBV-DNA和HCV-RNA阳性)的治疗，目前尚无一致的见 解，首先用α-干扰素(5～6百万单位每周3次)联合病毒唑(1000～1200mg/d)是一合理 的治疗方案。在此有应答者出现转氨酶正常，HCV-RNA不再检出；具有下列不利先决条件的 病例，例如1型HCV，治疗前病毒拷贝数大于1～2百万拷贝/ml，为预防复发有必要再继续6个 月治疗。病毒唑对于HBV感染并无不利的影响，因为尚缺乏临床经验，治疗应在密切观察下 进行，并注意不良反应发生。
HBV-HIV协同肝炎的治疗
HBV-HIV协同感染病人干扰素治疗由于多种原因应审慎进行。其一是在细胞免疫 功能低下的情况下，其病程发展的经过取决于HIV感染，而不是HBV感染。另一方面HIV感染常伴有疾病，大 量持续应用抗逆转录药物的副作用使病人已经受到伤害。此外干扰素治疗的应答率(HBV-D NA阴转伴有HBeAg血清转换)在HIV感染者多数研究认为只有0～20%， 显著低于无HIV感染患 者。是否免疫状态与病毒应答之间存在直接的关联性，尚不清楚。因此，只有在经过权衡后 ，如果推测HBV感染对于病人的预后可能起着决定性作用，病人的一般情况尚稳定，例如辅 助细胞数接近正常，无严重HIV相关并发症，方才考虑给以干扰素治疗。在这前提下可按DGV S推荐的治疗方案治疗(即干扰素5～6百万单位，每周3次，治疗6个月)。
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拉米夫定作为HIV感染抗逆转录病毒联合治疗药物，可能同时治疗HBV协同感染，是一有意义 的选择。拉米夫定在HIV治疗的用量为2×150mg/d，高于一般用于HBV感染的治疗。这样的剂 量对于抑制HBV的复制并无优点，经过1年的治疗血清中96%的病人不能再检出HBV-DNA，由 于长期用药同样常出现HBV 和HIV耐药，目前对此尚无一致的对策。
讨 论
由于不同的核苷酸类似药物应用的经验与日俱增，乙型肝炎的治疗有了新进展(表1)，因 为这些药物在体外和体内有效地抑制HBV复制，被用于慢性肝炎、进展性肝硬化以及肝脏移 植后HBV再感染。其中用拉米夫定的经验最多，也是在德国唯一被批准用于治疗HBV感染的新 药。与慢性HCV感染相反，α-干扰素联合一种核苷酸类似药物(病毒唑)可使远期应答率 增加1倍，慢性HBV感染迄今在代偿性肝病尚无治疗胜过常规性α-干扰素治疗。根据现有的 资料12个月的拉米夫定治疗不论是拉米夫定单一治疗还是拉米夫定-干扰素联合治疗，HBeA g血清转换率均未高于单一干扰素治疗。是否延长疗程可能提高应答率，尚待观察。特别成 问题的是病毒耐药性的增加，导致治疗失败以致严重的肝炎再活化。因此目前拉米夫定单一 治疗仅用于过去对干扰素治疗无应答的病人，或者有干扰素禁忌证的病人。例如进展性肝硬 化，特别是计划作肝脏移植的病人，用拉米夫定可有效地抑制HBV-复制，可以减少肝脏移 植后HBV的再感染。通过持续用拉米夫定或与抗-HBs免疫球蛋白联合应用，可降低再感染率 和死亡率。泛惜洛韦在此指征时应用的价值尚无定论。
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表1 慢性复制型乙型肝炎的治疗选择
未治疗过
IFN治疗无效
失代偿性肝硬化
HBV再感染
HBV/HIV
协同感染
IFN
标准治疗：
30%～40%
血清转换
复发优于
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无应答者
禁忌证
无效
严格指征
血清转换率：
0～20%
IFN/
拉米夫定
比单-IFN治疗
比较并无优点
血清转换率：
7%～12%
禁忌证
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无研究
无研究
拉米夫定
IFN禁忌证的
治疗选择，血清
转换率1年治疗约
16%～18%
IFN 再治疗无效
时的治疗选择：
1年治疗血清转换
率：16%～10%
目前治疗的选择
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(特别是肝移植前)
目前治疗的选择，长期用药出现
耐药， 很少能
清除HBsAg
如在HIV感染拉米
夫定治疗有益，是
常用治疗，无远
期疗效结果
其它
胸腺素-α1初步
研究血清转换率
14%～62%
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IFN/疫苗治疗
初步 血清转换率
39%
晚期肝病HBV-
DNA阴性病例
试用肝脏移植
泛惜洛韦或更 惜
洛韦在研究中，特别
是用于拉米夫定
失效病例
特别有意义的问题是拉米夫定治疗后出现耐药应如何处理，临床上出现病毒复制和转氨酶增 高，由于缺乏资料尚无标准的对策推荐，但是无论如何病人应严密的观察，因为不论是停止 用药后或在持续治疗时，均可出现因耐药变异株所致肝炎严重的再活化。
盼望不久能开发出新的药物和核苷酸类似药物最佳联合治疗方案治疗慢性乙型肝炎，是否干 扰素免疫调节剂胸腺素-α1或者用HBsAg作治疗性免疫，在联合治疗中具有一定的价值，尚 待研究。
Klinik für Gastroenterologie, Hepato logie und Infektiologie，Heinrich-Heine-
Universität Düsseldorf, Moorenstr. 5,D-40225 Düsseldorf,Germany, http://www.100md.com