慢性髓增生性疾病时骨髓的凋落与增生过程——生物学及预后意义
作者：武忠弼(译)
单位：同济医科大学
关键词：
德国医学000423Apoptose und Proliferation im Knochenmark bei c hronischen myeloproliferativen Erkrankungen-biologische und prognostische Bed eutung
H.M.Kvasnicha, J.Thiele
凋落为造血过程功能调控的组成部分，对于保持其稳定性具有重要意义。在这方面，所谓微 环境，即由骨髓间质与产生细胞因子的细胞所组成的功能网，有着重要的作用，后者，即产 生细胞因子的细胞，能为造血干细胞的分化和增生提供正信号。如缺乏相应介体的刺激，通 常将导致程序性细胞死亡，而细胞因子水平的上升，则将促进造血细胞各系列的分化和成 熟。与此相关联，造血过程的反应增生性或肿瘤性变异则包括细胞对正常刺激的应答障碍， 或细胞增生与细胞死亡之间平衡关系的失衡。特别是在再生障碍性贫血以及髓发育不良综合 征(MDS)时可以发现，这种病理机制的激活可以成为血细胞产生不足和外周血细胞减少症的 原因。在急性髓性白血病时的同样研究也在多方面支持这种假说，因为这种病人的骨髓显示 ，在其增生活性显著增高的同时，其凋落率则是正常的。在骨髓中可检见的凋落频率对于患 者的预后具有重要影响。此外，在其他伴有肿瘤性转化的系统性血液病，如慢性髓性白血病 或特发性(原发性)髓纤维化症(IMF)时，也可对患者的存活时间作出决定性的推断。另 方面，造血过程的正常平衡，还在显著程度上由骨髓的增生活性来决定，后者在各个不同疾 病则呈现明显的差异。就此而言，凋落与增生就成为造血细胞更新代谢的动力学特征。然而 ，上述机制对理解肿瘤性过程虽为决定性因素，但依此所进行的进一步探索却只见于恶性淋 巴瘤以及个别关于骨髓的研究。
, http://www.100md.com
为了阐明这一复杂问题的各个侧面，我们曾根据大量患者资料试作回顾性分析，以系统地确 定各种慢性髓增生性疾病(CMPE)以及相似的反应性病变时，骨髓造血细胞更新代谢的动力学 机制，特别是阐明各个患者组之间的差异所在。在直接观察骨髓活检中凋落改变的同时，我 们还通过分别选用与细胞周期相关的不同标记物，对这些疾病的细胞增生活性进行了观察。
患者与方法
患者 本研究系根据经科隆大学病理中心检查的400例患者的骨髓活检所进行的回顾性调查。除了 对每20例为一组的红细胞增多症(PG)及反应性血小板增多症(TH)的患者外，我们还对患有C MPE的340例患者进行了评价。其中有50例诊断为慢性髓性白血病，150例为特发性髓纤维化 ，100例为真性红细胞增多症(PV)，最后有40例为特发性血小板增多症(ET)。此外，我们还 以20例无血液病者作为对照组。对于所有患者，除了在诊断中及治疗前作了髂嵴活检外，还 收集了完整的临床血液学资料以及其存活状况。
, http://www.100md.com
凋落和骨髓增生的显示 我们按照Schaefer的方法进行，其中按常规诊断首先将切片用一系列标准染色及酶组 化染色加以处理。骨髓中凋落现象的显示乃用改良的原位末端标记法(ISEL)进行。以未经dU TP标记的或以无DNA多聚酶I温育的标本作为对照。此外，我们还对此方法的特异性与TUNEL 技术进行了对比检测。我们还采用了针对36kD增生细胞核抗原(PCNA)的单克隆抗体PC10，对 骨髓的增生活性进行了标记，PCNA是DNA多聚酶δ的辅助蛋白，并可对细胞周期中的G1晚期 和S期细胞显示最强的可染性。虽然PCNA标记尚有一系列大多为技术性的缺点，但在骨髓活 检方面的独立对比研究中却表现出，在仔细的及标准化的操作中与增生标记物Ki67 (MIBI) 相比并无明显的差异。除这一过去已详述的方法外，我们还用了第2个增生标记物即单克隆 抗体Ki-S1。170kD的Ki-S1抗原可将细胞周期中的G1至G2和M期的细胞予以表达 ，并可显示人拓扑异构酶Ⅱα的羟基表位物。此核酶仅由增生中的细胞产生，并在DNA复制 中起重要作用。就此而言，则与PCNA相反，在附加标记时还可获得较高比率的G2和M 期的标 记细胞。对于福尔马林固定具有耐受性的Ki-S1可在常规制作未经微波处理的骨髓组 织时加以应用，并特别适用于序列免疫染色。通过对此两种单克隆抗体方法的选用，则基于 上述对细胞周期特异性的表达模式，可较易估算出G2期及M期的细胞含量，因为后者可从Ki -S1与PCNA标记的细胞核数间的差异而较易加以计算。至于骨髓中的凋落率和增生率， 则可用形态测量方法加以测定，并按每平方毫米造血面积中的阳性细胞数予以表示。在一项 对50例患者的预测试验中，我们已对此方法的有效性进行了检验。
, http://www.100md.com
为了显示骨髓造血细胞更新代谢的动力学特征，我们提出了“造血细胞更新指数(HZI)”的 定义，后者乃根据用PCNA标记测出的增生活性与凋亡率之间的比率来加以计算。因此，超出 正常值的HZI即反映出骨髓细胞密度的增加，这或者归因于细胞增生的过度，和/或归因于 凋落率的降低。统计分析的内容包括Mann-Whitney-U-检验，以及在250例IMF和PV患者所 进行的存活率和各不同特异性疾病患者预期寿命的缩短率，以便检测此动力学影响的大小对 预后影响的可能程度。
结 果
用ISEL法染成深黑色的骨髓内凋落细胞核的出现率显示，在反应性病变与正常值之间并无明 显差异。但另方面，常集中见于风湿性关节炎、慢性炎性肠疾病(如克隆氏病)和转移性癌的 TH，与反应性PG相比，则应倾向于被视为较高凋落率的表现。这通常被定为所谓吸烟者红细 胞增多症伴复发性支气管肺感染的特征。在CMPE方面，IMF、PV以及ET等的凋落率均在正常 范围内。相反，在CML时则可见此指标的显著升高(P≤0.01)。在造血细胞更新代谢动力 学方面，特别是IMF和PV显示较大的跨度。然而，就此二疾病而言，与正常值相比并无显著 性差异。但在对反应性病变PG与TH以及相应的CMPE亚组中的PV与ET之间作比较观察时，则可 得出值得注意的结果。PG和TH患者与PV和ET组患者相比，均分别显示较低的HZI(P≤0.0 5)。在TH患者，这一结果显然系由于凋落率升高的缘故。另方面，在PV时可PCNA标记的增生 细胞所占成分明显较高，而凋落率却在正常范围，因而出现对造血过程具有重要意义的平衡 状态的相应偏移，并从而形成细胞密度的增高。与此相反的效应则见于CML。当此类患者的 骨髓PCNA指数尚在正常范围时，其凋落率则已显著升高，因而就可计算出较低的HZI。表1 列出了250例IMF和PV 患者的Ki-S1标记结果，可见此二亚型的骨髓增生活性均明 显升高。在IMF患者还可看出，在早期的尚无或仅有少量纤维化的病期与业已进展了的富于 胶原纤维及部分已发生骨硬化的病期之间，已出现差异。此外，通过对两个不同细胞周期所 表达的增生细胞核抗原(PCNA/Ki-S1)的分析，可以算出处于G2期及M期的细胞所占比率，于 此也可看出明显高于正常骨髓的数值(表1)。
, 百拇医药
表1 IMF及PV时的拓扑异构酶Ⅱα表达，依Ki-S1指数及
G2-/M 期中增生细胞所占成分(据对PCNA标记细胞的比较判断)
Ki-S1
G2-/M期
IMF
所有各期
497.6±222.0a
130.2±97.1a
早期类型
561.0±225.5ab
, 百拇医药
134.0±97.1a
晚期
442.3±204.7
127.0±97.6
PV
412.3±177.4b
125.7±111.3a
Mann-Whitne y U试验:
aP≤0.05，与正常值相比；
bP≤0.05，早期类型与晚期IMF相 比。
, 百拇医药
对相对存活率的计算可以看出，凋落率和增生率对于IMF及PV患者的预后均有显著的影响(表 2)。在两个亚型中，其预期寿命的缩短以及疾病特异性预期寿命下降率的上升均与凋落率的 降低相联系，而增生活性的升高则对存活有利。这一结果在Ki-S1和PCNA标记中均可见到。 同样，在细胞周期的G2及M 期中，较高的增生细胞比率也与较好的预后相关。
表2 根据算出的预期寿命及疾病特异性减寿情况，看250例IMF和PV患者之凋落率及
Ki-S1标记的增生细胞对预后的影响
IMF(150例)
PV(100例)
预期寿命(年)
损失(%)
, 百拇医药
预期寿命(年)
损失(%)
凋落
>6/mm2
11.5±4.1
25.1%
21.5±6.6
3.5%
≤6/mm2
8.7±3.6
46.8%
12.9±2.9
, 百拇医药
21.9%
Ki-S1
>460/mm2
11.9±4.3
26.4%
17.1±3.4
10.7%
≤460/mm2
7.6±3.4
50.6%
13.9±4.5
26.7%
, 百拇医药
讨 论
造血过程的正常平衡乃由骨髓中的增生与凋落加以调控。这是由于此两个参数的任何偏移或 者会导致造血的膨胀并从而造成细胞密度增加，或者在细胞死亡占优势时则形成不同程度的 再生不良。因而，造血动力学即造血细胞的更新代谢乃以此二参数的大小为特征。通过对与 细胞周期相关的特异性增生标记物的应用，可以继续对增生细胞部分作出进一步的说明。应 用Ki-S1证明的拓扑异构酶Ⅱα的表达以及与之相比的PCNA反应，可以对处于G2/M期的细胞 含量进行估测。
在PV，可见所有参与红细胞生成的3个细胞系均有肿瘤性转化现象，其中的恶性克隆及 红细胞集落形成单位(CFU-E)的增生，均与红细胞生成素的水平无关。由于反调控机制的缺 如，故细胞分化和生长的进行，均与正常情况下必需的细胞因子和骨髓间质之间复杂的相互 作用无关。在此情况下，凋落的调控主要由bcl蛋白家族及Fas抗原系统加以阻抑。由于bcl -x表达的失控，可导致红细胞生成细胞系中的细胞死亡下降，并因而引起转化细胞群的膨 胀。事实证明，与正常红细胞的生成和成熟增多的同时，也可见到Fas (CD95/APO-1)表达 的增强。本文支持这一观点，因为我们的PV患者也显示轻度降低的凋落率。与此相比，PG患 者的凋落则受正常调控机制的管辖，而其抗凋落蛋白如bcl-2，bcl-x水平则均较低。基于 此，在此类患者甚至可见到凋落率的上升，我们的资料对此也可予以佐证。因而在对HZI进 行计算时，可见其在反应性病变呈正常值，而在PV则由于体内稳定平衡的偏移可得出HZI 值明显升高的结果。
, 百拇医药
由于PV及IMF时HZI值的明显大跨度，在考虑其预后时，可将患者分为不同的组别，因为在PV 患者，与细胞死亡增多相结合的是患者存活时间的显著延长。可以预期，在此显然是疾病的 早期阶段，这种凋落调节的失控以及造血过程的失衡状态，可由机体正常造血过程的再生 活力(至少部分地)加以抵消。与PV相同的情况也见于IMF。在正常凋落率时出现增生的增强 ，以致最终的结果是HZI的显著上升，反映了恶性细胞克隆的膨胀。在IMF患者，其骨髓的凋 落率和增生活性均升高，也显示明显较好的预后。我们必须设想，在此等病例，其较高的HZ I正意味造血系统的再生活性较强。这种效应也可解释本病早期和晚期即部分骨硬化期之间 ，何以在Ki-S1表达上有显著的差异。由于此两组患者的G2/M期细胞所占比例相似，相对而 言，其中早期型者在G1/S期呈较多的增生细胞。联系过去的研究,这种现象乃由于细胞广泛 地滞留于S期的缘故，这种滞留现象通常乃由于叶酸缺乏所致。
与PV及IMF相比，在CML时的情况则相反。此时与其余CMPE不同的是，在正常增生活性下可见 凋落率的明显升高。此时白血病性髓细胞生成的扩张可与bcr-abl的表达相联系。这样在CM L时，那些髓性后代细胞的存活时间就延长，其结果是在疾病晚期可以检见较多晚期的髓母 细胞、前髓细胞和髓细胞等成熟的髓性细胞。至于凋落率的显著上升则与MDS相同，可归因 于TNF-α水平的升高，因为后者可直接诱发程序性细胞死亡。根据细胞培养研究，ET的病 理机制可归因于CFU-MK(巨核细胞的克隆形成单位)克隆的增大，后者与TH相比则显著增多 。ET时纯粹的巨核细胞增生而无红细胞生成细胞以及CFU-E的增多，并不导致增生过程的明 显偏移，当然，凋落率则有轻度升高。因而，总之在骨髓内是正常的细胞更新代谢，这已由 其正常的HZI及我们的观察资料予以证实。
结 论
造血系统的细胞更新代谢，即造血过程动力学，乃由骨髓内细胞凋落率及增生活性决定。造 血过程的反应增生性或肿瘤性改变，基本上包括细胞对正常刺激的应答失调，或细胞增生与 细胞死亡之间的平衡丧失。在慢性髓增生性疾病如IMF和PV时，骨髓内凋落率的升高和增生 过程的增强，显然反映出造血的再生活性较强，并因而带来明显较好的预后。
Zentrum für Pathologie der Universität zu Köln,Joseph-Stelzmann-Straβe 9,D-50924 Köln,Germany, 百拇医药
单位：同济医科大学
关键词：
德国医学000423Apoptose und Proliferation im Knochenmark bei c hronischen myeloproliferativen Erkrankungen-biologische und prognostische Bed eutung
H.M.Kvasnicha, J.Thiele
凋落为造血过程功能调控的组成部分，对于保持其稳定性具有重要意义。在这方面，所谓微 环境，即由骨髓间质与产生细胞因子的细胞所组成的功能网，有着重要的作用，后者，即产 生细胞因子的细胞，能为造血干细胞的分化和增生提供正信号。如缺乏相应介体的刺激，通 常将导致程序性细胞死亡，而细胞因子水平的上升，则将促进造血细胞各系列的分化和成 熟。与此相关联，造血过程的反应增生性或肿瘤性变异则包括细胞对正常刺激的应答障碍， 或细胞增生与细胞死亡之间平衡关系的失衡。特别是在再生障碍性贫血以及髓发育不良综合 征(MDS)时可以发现，这种病理机制的激活可以成为血细胞产生不足和外周血细胞减少症的 原因。在急性髓性白血病时的同样研究也在多方面支持这种假说，因为这种病人的骨髓显示 ，在其增生活性显著增高的同时，其凋落率则是正常的。在骨髓中可检见的凋落频率对于患 者的预后具有重要影响。此外，在其他伴有肿瘤性转化的系统性血液病，如慢性髓性白血病 或特发性(原发性)髓纤维化症(IMF)时，也可对患者的存活时间作出决定性的推断。另 方面，造血过程的正常平衡，还在显著程度上由骨髓的增生活性来决定，后者在各个不同疾 病则呈现明显的差异。就此而言，凋落与增生就成为造血细胞更新代谢的动力学特征。然而 ，上述机制对理解肿瘤性过程虽为决定性因素，但依此所进行的进一步探索却只见于恶性淋 巴瘤以及个别关于骨髓的研究。
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为了阐明这一复杂问题的各个侧面，我们曾根据大量患者资料试作回顾性分析，以系统地确 定各种慢性髓增生性疾病(CMPE)以及相似的反应性病变时，骨髓造血细胞更新代谢的动力学 机制，特别是阐明各个患者组之间的差异所在。在直接观察骨髓活检中凋落改变的同时，我 们还通过分别选用与细胞周期相关的不同标记物，对这些疾病的细胞增生活性进行了观察。
患者与方法
患者 本研究系根据经科隆大学病理中心检查的400例患者的骨髓活检所进行的回顾性调查。除了 对每20例为一组的红细胞增多症(PG)及反应性血小板增多症(TH)的患者外，我们还对患有C MPE的340例患者进行了评价。其中有50例诊断为慢性髓性白血病，150例为特发性髓纤维化 ，100例为真性红细胞增多症(PV)，最后有40例为特发性血小板增多症(ET)。此外，我们还 以20例无血液病者作为对照组。对于所有患者，除了在诊断中及治疗前作了髂嵴活检外，还 收集了完整的临床血液学资料以及其存活状况。
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凋落和骨髓增生的显示 我们按照Schaefer的方法进行，其中按常规诊断首先将切片用一系列标准染色及酶组 化染色加以处理。骨髓中凋落现象的显示乃用改良的原位末端标记法(ISEL)进行。以未经dU TP标记的或以无DNA多聚酶I温育的标本作为对照。此外，我们还对此方法的特异性与TUNEL 技术进行了对比检测。我们还采用了针对36kD增生细胞核抗原(PCNA)的单克隆抗体PC10，对 骨髓的增生活性进行了标记，PCNA是DNA多聚酶δ的辅助蛋白，并可对细胞周期中的G1晚期 和S期细胞显示最强的可染性。虽然PCNA标记尚有一系列大多为技术性的缺点，但在骨髓活 检方面的独立对比研究中却表现出，在仔细的及标准化的操作中与增生标记物Ki67 (MIBI) 相比并无明显的差异。除这一过去已详述的方法外，我们还用了第2个增生标记物即单克隆 抗体Ki-S1。170kD的Ki-S1抗原可将细胞周期中的G1至G2和M期的细胞予以表达 ，并可显示人拓扑异构酶Ⅱα的羟基表位物。此核酶仅由增生中的细胞产生，并在DNA复制 中起重要作用。就此而言，则与PCNA相反，在附加标记时还可获得较高比率的G2和M 期的标 记细胞。对于福尔马林固定具有耐受性的Ki-S1可在常规制作未经微波处理的骨髓组 织时加以应用，并特别适用于序列免疫染色。通过对此两种单克隆抗体方法的选用，则基于 上述对细胞周期特异性的表达模式，可较易估算出G2期及M期的细胞含量，因为后者可从Ki -S1与PCNA标记的细胞核数间的差异而较易加以计算。至于骨髓中的凋落率和增生率， 则可用形态测量方法加以测定，并按每平方毫米造血面积中的阳性细胞数予以表示。在一项 对50例患者的预测试验中，我们已对此方法的有效性进行了检验。
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为了显示骨髓造血细胞更新代谢的动力学特征，我们提出了“造血细胞更新指数(HZI)”的 定义，后者乃根据用PCNA标记测出的增生活性与凋亡率之间的比率来加以计算。因此，超出 正常值的HZI即反映出骨髓细胞密度的增加，这或者归因于细胞增生的过度，和/或归因于 凋落率的降低。统计分析的内容包括Mann-Whitney-U-检验，以及在250例IMF和PV患者所 进行的存活率和各不同特异性疾病患者预期寿命的缩短率，以便检测此动力学影响的大小对 预后影响的可能程度。
结 果
用ISEL法染成深黑色的骨髓内凋落细胞核的出现率显示，在反应性病变与正常值之间并无明 显差异。但另方面，常集中见于风湿性关节炎、慢性炎性肠疾病(如克隆氏病)和转移性癌的 TH，与反应性PG相比，则应倾向于被视为较高凋落率的表现。这通常被定为所谓吸烟者红细 胞增多症伴复发性支气管肺感染的特征。在CMPE方面，IMF、PV以及ET等的凋落率均在正常 范围内。相反，在CML时则可见此指标的显著升高(P≤0.01)。在造血细胞更新代谢动力 学方面，特别是IMF和PV显示较大的跨度。然而，就此二疾病而言，与正常值相比并无显著 性差异。但在对反应性病变PG与TH以及相应的CMPE亚组中的PV与ET之间作比较观察时，则可 得出值得注意的结果。PG和TH患者与PV和ET组患者相比，均分别显示较低的HZI(P≤0.0 5)。在TH患者，这一结果显然系由于凋落率升高的缘故。另方面，在PV时可PCNA标记的增生 细胞所占成分明显较高，而凋落率却在正常范围，因而出现对造血过程具有重要意义的平衡 状态的相应偏移，并从而形成细胞密度的增高。与此相反的效应则见于CML。当此类患者的 骨髓PCNA指数尚在正常范围时，其凋落率则已显著升高，因而就可计算出较低的HZI。表1 列出了250例IMF和PV 患者的Ki-S1标记结果，可见此二亚型的骨髓增生活性均明 显升高。在IMF患者还可看出，在早期的尚无或仅有少量纤维化的病期与业已进展了的富于 胶原纤维及部分已发生骨硬化的病期之间，已出现差异。此外，通过对两个不同细胞周期所 表达的增生细胞核抗原(PCNA/Ki-S1)的分析，可以算出处于G2期及M期的细胞所占比率，于 此也可看出明显高于正常骨髓的数值(表1)。
, 百拇医药
表1 IMF及PV时的拓扑异构酶Ⅱα表达，依Ki-S1指数及
G2-/M 期中增生细胞所占成分(据对PCNA标记细胞的比较判断)
Ki-S1
G2-/M期
IMF
所有各期
497.6±222.0a
130.2±97.1a
早期类型
561.0±225.5ab
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134.0±97.1a
晚期
442.3±204.7
127.0±97.6
PV
412.3±177.4b
125.7±111.3a
Mann-Whitne y U试验:
aP≤0.05，与正常值相比；
bP≤0.05，早期类型与晚期IMF相 比。
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对相对存活率的计算可以看出，凋落率和增生率对于IMF及PV患者的预后均有显著的影响(表 2)。在两个亚型中，其预期寿命的缩短以及疾病特异性预期寿命下降率的上升均与凋落率的 降低相联系，而增生活性的升高则对存活有利。这一结果在Ki-S1和PCNA标记中均可见到。 同样，在细胞周期的G2及M 期中，较高的增生细胞比率也与较好的预后相关。
表2 根据算出的预期寿命及疾病特异性减寿情况，看250例IMF和PV患者之凋落率及
Ki-S1标记的增生细胞对预后的影响
IMF(150例)
PV(100例)
预期寿命(年)
损失(%)
, 百拇医药
预期寿命(年)
损失(%)
凋落
>6/mm2
11.5±4.1
25.1%
21.5±6.6
3.5%
≤6/mm2
8.7±3.6
46.8%
12.9±2.9
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21.9%
Ki-S1
>460/mm2
11.9±4.3
26.4%
17.1±3.4
10.7%
≤460/mm2
7.6±3.4
50.6%
13.9±4.5
26.7%
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讨 论
造血过程的正常平衡乃由骨髓中的增生与凋落加以调控。这是由于此两个参数的任何偏移或 者会导致造血的膨胀并从而造成细胞密度增加，或者在细胞死亡占优势时则形成不同程度的 再生不良。因而，造血动力学即造血细胞的更新代谢乃以此二参数的大小为特征。通过对与 细胞周期相关的特异性增生标记物的应用，可以继续对增生细胞部分作出进一步的说明。应 用Ki-S1证明的拓扑异构酶Ⅱα的表达以及与之相比的PCNA反应，可以对处于G2/M期的细胞 含量进行估测。
在PV，可见所有参与红细胞生成的3个细胞系均有肿瘤性转化现象，其中的恶性克隆及 红细胞集落形成单位(CFU-E)的增生，均与红细胞生成素的水平无关。由于反调控机制的缺 如，故细胞分化和生长的进行，均与正常情况下必需的细胞因子和骨髓间质之间复杂的相互 作用无关。在此情况下，凋落的调控主要由bcl蛋白家族及Fas抗原系统加以阻抑。由于bcl -x表达的失控，可导致红细胞生成细胞系中的细胞死亡下降，并因而引起转化细胞群的膨 胀。事实证明，与正常红细胞的生成和成熟增多的同时，也可见到Fas (CD95/APO-1)表达 的增强。本文支持这一观点，因为我们的PV患者也显示轻度降低的凋落率。与此相比，PG患 者的凋落则受正常调控机制的管辖，而其抗凋落蛋白如bcl-2，bcl-x水平则均较低。基于 此，在此类患者甚至可见到凋落率的上升，我们的资料对此也可予以佐证。因而在对HZI进 行计算时，可见其在反应性病变呈正常值，而在PV则由于体内稳定平衡的偏移可得出HZI 值明显升高的结果。
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由于PV及IMF时HZI值的明显大跨度，在考虑其预后时，可将患者分为不同的组别，因为在PV 患者，与细胞死亡增多相结合的是患者存活时间的显著延长。可以预期，在此显然是疾病的 早期阶段，这种凋落调节的失控以及造血过程的失衡状态，可由机体正常造血过程的再生 活力(至少部分地)加以抵消。与PV相同的情况也见于IMF。在正常凋落率时出现增生的增强 ，以致最终的结果是HZI的显著上升，反映了恶性细胞克隆的膨胀。在IMF患者，其骨髓的凋 落率和增生活性均升高，也显示明显较好的预后。我们必须设想，在此等病例，其较高的HZ I正意味造血系统的再生活性较强。这种效应也可解释本病早期和晚期即部分骨硬化期之间 ，何以在Ki-S1表达上有显著的差异。由于此两组患者的G2/M期细胞所占比例相似，相对而 言，其中早期型者在G1/S期呈较多的增生细胞。联系过去的研究,这种现象乃由于细胞广泛 地滞留于S期的缘故，这种滞留现象通常乃由于叶酸缺乏所致。
与PV及IMF相比，在CML时的情况则相反。此时与其余CMPE不同的是，在正常增生活性下可见 凋落率的明显升高。此时白血病性髓细胞生成的扩张可与bcr-abl的表达相联系。这样在CM L时，那些髓性后代细胞的存活时间就延长，其结果是在疾病晚期可以检见较多晚期的髓母 细胞、前髓细胞和髓细胞等成熟的髓性细胞。至于凋落率的显著上升则与MDS相同，可归因 于TNF-α水平的升高，因为后者可直接诱发程序性细胞死亡。根据细胞培养研究，ET的病 理机制可归因于CFU-MK(巨核细胞的克隆形成单位)克隆的增大，后者与TH相比则显著增多 。ET时纯粹的巨核细胞增生而无红细胞生成细胞以及CFU-E的增多，并不导致增生过程的明 显偏移，当然，凋落率则有轻度升高。因而，总之在骨髓内是正常的细胞更新代谢，这已由 其正常的HZI及我们的观察资料予以证实。
结 论
造血系统的细胞更新代谢，即造血过程动力学，乃由骨髓内细胞凋落率及增生活性决定。造 血过程的反应增生性或肿瘤性改变，基本上包括细胞对正常刺激的应答失调，或细胞增生与 细胞死亡之间的平衡丧失。在慢性髓增生性疾病如IMF和PV时，骨髓内凋落率的升高和增生 过程的增强，显然反映出造血的再生活性较强，并因而带来明显较好的预后。
Zentrum für Pathologie der Universität zu Köln,Joseph-Stelzmann-Straβe 9,D-50924 Köln,Germany, 百拇医药