心血管病危险因素治疗的替代终点、健康预后和药物批准过程
作者：Bruce M.Psaty,MD,PhD Noel S.Weiss,MD,DrPH Curt D.Furberg,MD,PhD Thomas D.Koepsell,MD,MPH David S.Siscovick,MD,MPH Frits
单位：
关键词：
美国医学会杂志中文版000408 Surrogate End Points,Health Outcomes,and the Drug-Approval Process for the Treatment of Risk Factors for Cardiovascular Disease
R.Rosendaal,MD,PhD Nicholas L.Smith,PhD,MPH Susan R.Heckbert,MD,PhD Robert C.Kaplan,MS Danyu Lin,PhD Thomas R.Fleming,PhD Edward H.Wagner,MD,MPH
, 百拇医药
替代终点(surrogate end points)资料(如血压或体重)经常用于新的治疗心血管危险因素药物的批准。在小样本、短期研究中，一种新药可降低危险因素水平，而这种危险因素水平的变化则被解释为预期的健康获益。一篇有关肥胖药物治疗的评述表明了如下观点1：在讨论食欲抑制药物与原发性肺动脉高压的关系时2，评论者使用了有关体重指数与死亡率关系的观察性证据，并将在小样本、短期右芬氟拉明3试验观察到的体重减轻转化为长期药物治疗肥胖可挽救之生命数。根据同样的有关替代终点的论证4，美国食品与药物管理局(FDA)批准了右芬氟拉明：“鉴于肥胖对健康的危害，食欲抑制药的潜在健康获益超过了它的危险性5”。药物被批准后，当人们发现其副作用大大高于批准前试验估计时6，7，该药被撤消。这是一个理想的药物批准过程的例子吗？这是否表明药物审批存在重大缺陷？
替代终点不能作为重要健康预后的可靠预测指标8。在批准新药用于治疗心血管危险因素前，需要某种补救措施，要对药物对重要疾病终点的作用进行大规模的长期临床试验。然而，由于接受替代终点已成为历史惯例，加之目前对最大限度缩短药物批准时间的兴趣，因此，这种方法可能是不切实际的。与之比较，对4期试验的常规要求则可能是一个切实可行的药物审批方案。后者对现行方案进行了改进，通常不需要使用替代终点以外的其他评估。
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作为替代终点的心血管危险因素
替代终点常常用于心血管危险因素治疗药物的批准。这些危险因素包括肥胖、高血压、高胆固醇血症和糖尿病。根据替代终点进行论证似乎是合乎逻辑的，而且还有正式的推理结构：一种危险因素可导致并发症和死亡，因为干预降低了危险因素的水平，所以这种干预可以降低并发症和死亡的风险9。然而，这种方法提供的是一种推论而不是经验证据。
绝大多数心血管危险因素都是无症状的。在发生心血管事件前，高血压和高胆固醇血症一般并不引起症状。II型糖尿病的症状常常如此轻微，以致难以估计其发病时间。这些危险因素均与严重并发症相关，其中脑卒中、心肌梗死、肾衰竭和充血性心力衰竭最为常见。尽管我们在治疗期间常规监测危险因素的水平，但是治疗的目的是降低这些经常致残的并发症的发生。
对这些危险因素进行药物治疗大多是长期的，有时甚至是终生的。然而，大多数患者发生血管疾病的绝对危险性均较低。例如，在老年收缩期高血压方案(Systolic Hypertension in the Elderly Program)10，安慰剂组和药物治疗组患者脑卒中或冠心病联合终点的发生率分别为2.71/100病人-年和1.87/100病人-年。0.84的风险差异意味着预防1次心血管事件需要治疗120例老年单纯收缩期高血压(治疗1年)。大多数患者的治疗获益极小。如果出现预料之外的副作用，即使是相对少见的副作用，亦可最大程度地削弱或消除预期的平均治疗获益。
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替代终点也有一些潜在的优点。评估替代终点的临床试验所需样本较小，并且常常可在数周或数月(而不是数年)内完成。如果终点为血脂水平，降脂治疗试验通常入选100例患者，观察时间3～12个月。如果终点为心血管事件发生率，则需对数千例患者观察4～5年11，12。替代终点可快速为临床提供可能有效的治疗而且花费不大，这使其在药物批准过程中富于吸引力。
应用替代终点评估某种治疗的重要不足是存在不完全、不适当或误导判断的可能性8，13，14。仅仅使用替代终点实际上就是把从未检验过的有关健康获益的假设当作临床实践的经验证据。一种药物通常有多种效应，采用一个排他性的、仅仅关注1个中间效应的替代终点，常常妨碍其他预期或非预期效应的评估。即使是大规模临床试验，有时亦不能对罕见不良事件的安全性进行全面的评估。因此，替代终点研究所需之小样本短期试验很难对长期安全性提供多少保证。
心血管危险因素药物治疗的临床试验
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血脂水平降低的长期试验结果一直存在矛盾。在高胆固醇血症男性，虽然氯贝特(Clofibrate)可使患者发生缺血性心脏病的危险降低20%，但是总死亡率增高44%15，16。对胆固醇降低试验进行汇总分析显示17，贝特类降脂药可使非冠状动脉疾病死亡率增加30%(95%可信区间[CI] ，8%～56%)，使总死亡率增加19%(95% CI，3%～33%)。在一定程度上，此结果为氯贝特的副作用所致。FDA鼓励制药公司多进行长期试验并对3-羟-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂进行评估。评估辛伐他汀和普伐他汀的大型试验最近证明，在伴有和不伴有先在冠心病的患者，这两种药物可使心血管事件的发生显著减少11，12，18。因此，降胆固醇试验的某些重要健康预后似乎取决于降胆固醇药物的种类。
同样，来自大型高血压治疗试验的证据亦表明，血压降低这一替代终点或许不能反映冠心病的发生率。汇总分析显示19，小剂量利尿剂治疗可使患者发生冠心病的危险性降低(相对危险降低[RRR],28%; 95%CI,15%～39%),但是这种效果并未见于大剂量利尿剂(RRR，10%；95%CI，-18%～17%)或β-阻滞剂(RRR，7%；95%CI，-9%～20%)。尽管所有3个方案均可降低血压，但是大剂量利尿剂治疗或β-阻滞剂治疗不能预防冠心病。对大剂量利尿剂何以无益已有综述20。血压降低的预后作用不仅取决于药物的种类，而且亦取决于药物的剂量。
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最大的证实治疗II型糖尿病健康效应的美国试验依然为大学组糖尿病方案(University Group Diabetes Program)21。在这项安慰剂-对照试验中，甲苯磺丁脲伴有两倍的心血管死亡率(相对危险性[RR],2.61; 95%CI,1.29～5.27)。与I型糖尿病不同22，与常规治疗比较，II型糖尿病的强化治疗结果并不肯定。尽管有一项试验显示强化治疗组患者微血管疾病的发生延迟23，但是另外一项试验却表明24，接受强化治疗的II型糖尿病患者心血管死亡率增高(与常规治疗相比：RR，1.67; 95%CI,0.88～3.13)。近期在英国进行的II型糖尿病临床试验显示，强化血糖控制(用胰岛素或磺脲类降糖药)与微血管疾病风险下降相关，但是大血管并发症未见降低25。然而，解释这项大规模、复杂试验是很困难的26。
药物治疗对葡萄糖和糖化血红蛋白水平的影响，或者甚至是对微血管疾病发生和进展的影响，可能并不预示其对大血管疾病的总体影响27。在II型糖尿病患者，大血管疾病的发生2倍于微血管疾病，而致命大血管疾病则为致命微血管疾病的70倍28。有些新药不久可望投入使用，包括Troglitazone以及糖原异生或脂肪分解抑制剂29。然而，即使这些药物可长期用于千百万糖尿病患者，但是FDA批准这些药物仍有赖于药物在小样本、短期试验中降低血糖和糖化血红蛋白的能力。Troglitazone可致肝损害即为一个批准后发现药物存在严重毒性的例子。这不但导致该药在英国的撤消30，并且也可能削弱其在美国的热情31。
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确定替代终点为一种危险因素以及
使用替代终点评估一种新疗法
有关替代终点的文献常常未能将确定替代终点为一种危险因素与使用替代终点评估一种新疗法两者区别开来。前者，即替代终点的确定，与证明一种危险因素可能为疾病的原因类似。在观察性研究中，显著、一致、独立的关联有助于确立一个因素为预后“危险因素”。显示治疗即可降低危险因素水平又可降低有关预后发生的随机试验，可为两者间存在因果关系提供良好的证据。遗憾的是，随机试验并非特殊危险因素或治疗机制的试验。它们一般均为特殊干预试验，常常为特定药物的特殊剂量试验。对一种药物进行一项试验并不能为替代终点的可靠性提供多少信息，因为被评估的治疗有可能通过一种与替代终点完全无关的机制发挥作用。换言之，最好像危险因素那样，通过多个采用不同种类药物的试验确定替代终点。这种证据可使我们对替代终点即为疾病病因的结论更具信心。
后者，即使用替代终点评估一种新疗法的安全性和有效性。这涉及从一种或一类药物推论另一种或另一类药物。根据替代终点批准新药的论据如下：(1) 在大规模、长期临床试验中，药物A可同时降低替代终点以及有关疾病的发生率；(2) 在短期试验中，药物B可降低替代终点的水平；(3) 在临床实践中，药物B将像药物A一样对疾病的发生率发挥作用。在这个推论中，待检药物的净健康效应被简单地设定为与已检药物相同。然而，在此过程中，并无经验性证据证实这些假设的获益未被其他因素抵销。后者包括新药的已知危险性、已显示的不良作用，或者未预计、未认识、未证实的作用。
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如果两种药物类似，用已检药物推论新药，其结果很可能是可靠的。如果两者的药物类别不同，它们完全不同的作用机制或不良作用，则可使上述推论不确切并缺乏说服力。换言之，当两种治疗药物类似(最好属于同类)时，应用替代终点评估新疗法，其结论大多是可靠的。自相矛盾的是，替代终点在最少需要它的地方最为可靠。当然，对于这种论证替代终点或评估治疗的标准而言，存在例外也是可能的。 例如，大剂量利尿剂和小剂量利尿剂治疗即可对冠心病患者的预后造成不同影响，即使两者采用的是同类药物19。
因为已有几类抗高血压药物(包括小剂量利尿剂和β-阻滞剂)与发生心肌梗死、心力衰竭或脑卒中危险性降低相关，所以我们可将高血压视为已明确的心血管疾病危险因素。然而，应用高血压作为评估新疗法的替代终点仍然存在问题，特别是对某些新药。由于不同抗高血压药物——利尿剂、β-阻滞剂、钙通道阻滞剂、α-阻滞剂和血管紧张素转换酶抑制剂——具有不同的作用机制，因此所有抗高血压药均具同等净健康效应的结论是很有问题的。例如，尽管对血压及其他危险因素的作用相似，但是在伴有II型糖尿病的高血压患者，长效钙通道阻滞剂比血管紧张素转换酶抑制剂伴有更高的心血管事件的危险性32-34。即使我们已在大规模、长期试验对所有可利用的抗高血压药物均进行了检验并证实可以降低心血管疾病的发生率，已检药物的健康获益是否可推广至不同类型的新药(在短期试验可降低血压)依然是一个有待回答的问题。
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关注替代终点(就象我们能直接干预危险因素本身一样)忽视了药物间的重大差异。将“替代终点”问题概念化——药物对危险因素水平的影响——是令人遗憾的，它容易鼓励人们用一种药物推论另一种药物，即使两者的作用机理、副作用以及对临床终点的影响明显不同。对于贝特类药物，胆固醇降低似乎并不足以抵消其增加死亡率的作用15-17。对于他汀类药物，斑块稳定性35、类异戊二烯类降低36以及其对血小板、凝血、内皮功能和炎症反应的影响37，38，均可能为其具有独立于降胆固醇作用的健康获益的重要机制。
对药物批准过程进行修正的建议
在美国，对药物批准过程进行重要修改(在历史上)为药物悲剧所致。1938年，在大约107名儿童因服用磺胺配剂有毒成分死亡后，FDA获得了新的、管理药物安全性的权力39。1962年，thalidomide的悲剧再次激起人们对药物管理方面的兴趣并导致Kefauver-Harris药物修正案(Kefauver-Harris Drug Amendments)的出台。该修正案要求药品公司在它们的药物进入市场前，不仅要证明药物的安全性而且要在预期应用中证明其有效性39。
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1962年对充分和良好对照研究的要求，在心血管危险因素药物治疗方面，目前已为替代终点试验满足。虽然替代终点在药物开发早期评估中是重要的，但是它们治疗的是无症状的危险因素，因此在药物批准过程中，替代终点的应用并不能对临床效果提供有意义的评估，并且允许在较小人群进行的短期观察亦使其评估、判断药物安全性的能力受限。在90年代后期，数百万美国人接受了未经大规模、长期临床试验充分评估的抗高血压和抗糖尿病药物治疗。所用药物包括钙通道阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、α-阻滞剂、磺脲类降糖药、二甲双胍和Troglitazone。尽管这些药物已获广泛应用，但是人们并不清楚它们在治疗高血压和II型糖尿病中(根据临床试验)的最佳作用。根据公众健康的观点，对已被数百万人应用多年的药物，应当进行充分的评估40。
正如Califf和Kramer41指出的那样，“对于高血压等常见慢性疾病，评估有关治疗的大型随机试验应该在新药开发中尽早(而不是晚期)开始，并且需要相同类型的试验确定真正获益的较老的治疗”。他们建议，“在指出足够预后资料必要性方面，医生和卫生保健工作者应发挥带头作用”41。虽然这一策略在少数情况下可能运行良好，但是医生对临床试验的要求并不能为药物治疗(老药或新药)安全性和有效性评估提供可靠、系统的方法。
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系统的方法要求，在被批准以前，对治疗心血管危险因素的新药应该进行大规模、长期临床试验，以便评估判定其对主要疾病终点的影响。应避免使用替代终点，而且在新药进入市场前应了解其对主要健康预后的影响。但是，这种方法可减慢药物批准时间，可能会遭受药物生产商的阻力。
另一可供选择的系统方法是要求新药审批中常规应用4期试验。这种策略可使现行方法不断改善，该法所需评估通常较小(但非小样本、短期替代终点研究)。这些4期研究应该就药物治疗对主要疾病终点的影响进行大规模、长期临床试验，一般为期3～5年。HMG-CoA还原酶抑制剂评估即为一个极好的模型。最初根据小样本、短期研究所示降胆醇能力批准的HMG-CoA还原酶抑制剂，在大规模、长期试验中显示，该药可使患者发生心脏疾病和脑卒中的危险性显著降低11，12，18。遗憾的是，对于大多数治疗高血压、糖尿病和肥胖的药物，我们还缺乏相应的资料。
即使是这样一种常规要求大规模、长期4期试验的简单建议，也存在许多问题。尽管是有条件的，但是该法含蓄地承认了替代终点的可靠性。同时，为一个已获批准的药物征集试验人群可能是很困难的。是否应对一类药物的每种新药均进行评估健康预后的大规模、长期4期试验？进行健康预后试验的时间和费用需要与其可能提供的信息相称。然而，由于在大比例人群进行长期治疗费用巨大，因此，证明费用为不进行大规模、长期心血管危险因素药物治疗试验的原因是很困难的。
尽管对有关新疗法进行健康预后3期或4期试验的建议仍有缺陷，但是值得注意的是，现行体系对临床实践最为重要的临床试验并无鼓励的作用42。在20世纪后期，FDA药物批准过程有可能从修正中获益，因为这些修正反映了我们对心血管危险因素药物治疗进展和局限性的认识。
李瑞杰 译 胡大一 校
JAMA 1999；282：786～790
(参考文献从略), 百拇医药
单位：
关键词：
美国医学会杂志中文版000408 Surrogate End Points,Health Outcomes,and the Drug-Approval Process for the Treatment of Risk Factors for Cardiovascular Disease
R.Rosendaal,MD,PhD Nicholas L.Smith,PhD,MPH Susan R.Heckbert,MD,PhD Robert C.Kaplan,MS Danyu Lin,PhD Thomas R.Fleming,PhD Edward H.Wagner,MD,MPH
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替代终点(surrogate end points)资料(如血压或体重)经常用于新的治疗心血管危险因素药物的批准。在小样本、短期研究中，一种新药可降低危险因素水平，而这种危险因素水平的变化则被解释为预期的健康获益。一篇有关肥胖药物治疗的评述表明了如下观点1：在讨论食欲抑制药物与原发性肺动脉高压的关系时2，评论者使用了有关体重指数与死亡率关系的观察性证据，并将在小样本、短期右芬氟拉明3试验观察到的体重减轻转化为长期药物治疗肥胖可挽救之生命数。根据同样的有关替代终点的论证4，美国食品与药物管理局(FDA)批准了右芬氟拉明：“鉴于肥胖对健康的危害，食欲抑制药的潜在健康获益超过了它的危险性5”。药物被批准后，当人们发现其副作用大大高于批准前试验估计时6，7，该药被撤消。这是一个理想的药物批准过程的例子吗？这是否表明药物审批存在重大缺陷？
替代终点不能作为重要健康预后的可靠预测指标8。在批准新药用于治疗心血管危险因素前，需要某种补救措施，要对药物对重要疾病终点的作用进行大规模的长期临床试验。然而，由于接受替代终点已成为历史惯例，加之目前对最大限度缩短药物批准时间的兴趣，因此，这种方法可能是不切实际的。与之比较，对4期试验的常规要求则可能是一个切实可行的药物审批方案。后者对现行方案进行了改进，通常不需要使用替代终点以外的其他评估。
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作为替代终点的心血管危险因素
替代终点常常用于心血管危险因素治疗药物的批准。这些危险因素包括肥胖、高血压、高胆固醇血症和糖尿病。根据替代终点进行论证似乎是合乎逻辑的，而且还有正式的推理结构：一种危险因素可导致并发症和死亡，因为干预降低了危险因素的水平，所以这种干预可以降低并发症和死亡的风险9。然而，这种方法提供的是一种推论而不是经验证据。
绝大多数心血管危险因素都是无症状的。在发生心血管事件前，高血压和高胆固醇血症一般并不引起症状。II型糖尿病的症状常常如此轻微，以致难以估计其发病时间。这些危险因素均与严重并发症相关，其中脑卒中、心肌梗死、肾衰竭和充血性心力衰竭最为常见。尽管我们在治疗期间常规监测危险因素的水平，但是治疗的目的是降低这些经常致残的并发症的发生。
对这些危险因素进行药物治疗大多是长期的，有时甚至是终生的。然而，大多数患者发生血管疾病的绝对危险性均较低。例如，在老年收缩期高血压方案(Systolic Hypertension in the Elderly Program)10，安慰剂组和药物治疗组患者脑卒中或冠心病联合终点的发生率分别为2.71/100病人-年和1.87/100病人-年。0.84的风险差异意味着预防1次心血管事件需要治疗120例老年单纯收缩期高血压(治疗1年)。大多数患者的治疗获益极小。如果出现预料之外的副作用，即使是相对少见的副作用，亦可最大程度地削弱或消除预期的平均治疗获益。
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替代终点也有一些潜在的优点。评估替代终点的临床试验所需样本较小，并且常常可在数周或数月(而不是数年)内完成。如果终点为血脂水平，降脂治疗试验通常入选100例患者，观察时间3～12个月。如果终点为心血管事件发生率，则需对数千例患者观察4～5年11，12。替代终点可快速为临床提供可能有效的治疗而且花费不大，这使其在药物批准过程中富于吸引力。
应用替代终点评估某种治疗的重要不足是存在不完全、不适当或误导判断的可能性8，13，14。仅仅使用替代终点实际上就是把从未检验过的有关健康获益的假设当作临床实践的经验证据。一种药物通常有多种效应，采用一个排他性的、仅仅关注1个中间效应的替代终点，常常妨碍其他预期或非预期效应的评估。即使是大规模临床试验，有时亦不能对罕见不良事件的安全性进行全面的评估。因此，替代终点研究所需之小样本短期试验很难对长期安全性提供多少保证。
心血管危险因素药物治疗的临床试验
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血脂水平降低的长期试验结果一直存在矛盾。在高胆固醇血症男性，虽然氯贝特(Clofibrate)可使患者发生缺血性心脏病的危险降低20%，但是总死亡率增高44%15，16。对胆固醇降低试验进行汇总分析显示17，贝特类降脂药可使非冠状动脉疾病死亡率增加30%(95%可信区间[CI] ，8%～56%)，使总死亡率增加19%(95% CI，3%～33%)。在一定程度上，此结果为氯贝特的副作用所致。FDA鼓励制药公司多进行长期试验并对3-羟-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂进行评估。评估辛伐他汀和普伐他汀的大型试验最近证明，在伴有和不伴有先在冠心病的患者，这两种药物可使心血管事件的发生显著减少11，12，18。因此，降胆固醇试验的某些重要健康预后似乎取决于降胆固醇药物的种类。
同样，来自大型高血压治疗试验的证据亦表明，血压降低这一替代终点或许不能反映冠心病的发生率。汇总分析显示19，小剂量利尿剂治疗可使患者发生冠心病的危险性降低(相对危险降低[RRR],28%; 95%CI,15%～39%),但是这种效果并未见于大剂量利尿剂(RRR，10%；95%CI，-18%～17%)或β-阻滞剂(RRR，7%；95%CI，-9%～20%)。尽管所有3个方案均可降低血压，但是大剂量利尿剂治疗或β-阻滞剂治疗不能预防冠心病。对大剂量利尿剂何以无益已有综述20。血压降低的预后作用不仅取决于药物的种类，而且亦取决于药物的剂量。
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最大的证实治疗II型糖尿病健康效应的美国试验依然为大学组糖尿病方案(University Group Diabetes Program)21。在这项安慰剂-对照试验中，甲苯磺丁脲伴有两倍的心血管死亡率(相对危险性[RR],2.61; 95%CI,1.29～5.27)。与I型糖尿病不同22，与常规治疗比较，II型糖尿病的强化治疗结果并不肯定。尽管有一项试验显示强化治疗组患者微血管疾病的发生延迟23，但是另外一项试验却表明24，接受强化治疗的II型糖尿病患者心血管死亡率增高(与常规治疗相比：RR，1.67; 95%CI,0.88～3.13)。近期在英国进行的II型糖尿病临床试验显示，强化血糖控制(用胰岛素或磺脲类降糖药)与微血管疾病风险下降相关，但是大血管并发症未见降低25。然而，解释这项大规模、复杂试验是很困难的26。
药物治疗对葡萄糖和糖化血红蛋白水平的影响，或者甚至是对微血管疾病发生和进展的影响，可能并不预示其对大血管疾病的总体影响27。在II型糖尿病患者，大血管疾病的发生2倍于微血管疾病，而致命大血管疾病则为致命微血管疾病的70倍28。有些新药不久可望投入使用，包括Troglitazone以及糖原异生或脂肪分解抑制剂29。然而，即使这些药物可长期用于千百万糖尿病患者，但是FDA批准这些药物仍有赖于药物在小样本、短期试验中降低血糖和糖化血红蛋白的能力。Troglitazone可致肝损害即为一个批准后发现药物存在严重毒性的例子。这不但导致该药在英国的撤消30，并且也可能削弱其在美国的热情31。
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确定替代终点为一种危险因素以及
使用替代终点评估一种新疗法
有关替代终点的文献常常未能将确定替代终点为一种危险因素与使用替代终点评估一种新疗法两者区别开来。前者，即替代终点的确定，与证明一种危险因素可能为疾病的原因类似。在观察性研究中，显著、一致、独立的关联有助于确立一个因素为预后“危险因素”。显示治疗即可降低危险因素水平又可降低有关预后发生的随机试验，可为两者间存在因果关系提供良好的证据。遗憾的是，随机试验并非特殊危险因素或治疗机制的试验。它们一般均为特殊干预试验，常常为特定药物的特殊剂量试验。对一种药物进行一项试验并不能为替代终点的可靠性提供多少信息，因为被评估的治疗有可能通过一种与替代终点完全无关的机制发挥作用。换言之，最好像危险因素那样，通过多个采用不同种类药物的试验确定替代终点。这种证据可使我们对替代终点即为疾病病因的结论更具信心。
后者，即使用替代终点评估一种新疗法的安全性和有效性。这涉及从一种或一类药物推论另一种或另一类药物。根据替代终点批准新药的论据如下：(1) 在大规模、长期临床试验中，药物A可同时降低替代终点以及有关疾病的发生率；(2) 在短期试验中，药物B可降低替代终点的水平；(3) 在临床实践中，药物B将像药物A一样对疾病的发生率发挥作用。在这个推论中，待检药物的净健康效应被简单地设定为与已检药物相同。然而，在此过程中，并无经验性证据证实这些假设的获益未被其他因素抵销。后者包括新药的已知危险性、已显示的不良作用，或者未预计、未认识、未证实的作用。
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如果两种药物类似，用已检药物推论新药，其结果很可能是可靠的。如果两者的药物类别不同，它们完全不同的作用机制或不良作用，则可使上述推论不确切并缺乏说服力。换言之，当两种治疗药物类似(最好属于同类)时，应用替代终点评估新疗法，其结论大多是可靠的。自相矛盾的是，替代终点在最少需要它的地方最为可靠。当然，对于这种论证替代终点或评估治疗的标准而言，存在例外也是可能的。 例如，大剂量利尿剂和小剂量利尿剂治疗即可对冠心病患者的预后造成不同影响，即使两者采用的是同类药物19。
因为已有几类抗高血压药物(包括小剂量利尿剂和β-阻滞剂)与发生心肌梗死、心力衰竭或脑卒中危险性降低相关，所以我们可将高血压视为已明确的心血管疾病危险因素。然而，应用高血压作为评估新疗法的替代终点仍然存在问题，特别是对某些新药。由于不同抗高血压药物——利尿剂、β-阻滞剂、钙通道阻滞剂、α-阻滞剂和血管紧张素转换酶抑制剂——具有不同的作用机制，因此所有抗高血压药均具同等净健康效应的结论是很有问题的。例如，尽管对血压及其他危险因素的作用相似，但是在伴有II型糖尿病的高血压患者，长效钙通道阻滞剂比血管紧张素转换酶抑制剂伴有更高的心血管事件的危险性32-34。即使我们已在大规模、长期试验对所有可利用的抗高血压药物均进行了检验并证实可以降低心血管疾病的发生率，已检药物的健康获益是否可推广至不同类型的新药(在短期试验可降低血压)依然是一个有待回答的问题。
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关注替代终点(就象我们能直接干预危险因素本身一样)忽视了药物间的重大差异。将“替代终点”问题概念化——药物对危险因素水平的影响——是令人遗憾的，它容易鼓励人们用一种药物推论另一种药物，即使两者的作用机理、副作用以及对临床终点的影响明显不同。对于贝特类药物，胆固醇降低似乎并不足以抵消其增加死亡率的作用15-17。对于他汀类药物，斑块稳定性35、类异戊二烯类降低36以及其对血小板、凝血、内皮功能和炎症反应的影响37，38，均可能为其具有独立于降胆固醇作用的健康获益的重要机制。
对药物批准过程进行修正的建议
在美国，对药物批准过程进行重要修改(在历史上)为药物悲剧所致。1938年，在大约107名儿童因服用磺胺配剂有毒成分死亡后，FDA获得了新的、管理药物安全性的权力39。1962年，thalidomide的悲剧再次激起人们对药物管理方面的兴趣并导致Kefauver-Harris药物修正案(Kefauver-Harris Drug Amendments)的出台。该修正案要求药品公司在它们的药物进入市场前，不仅要证明药物的安全性而且要在预期应用中证明其有效性39。
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1962年对充分和良好对照研究的要求，在心血管危险因素药物治疗方面，目前已为替代终点试验满足。虽然替代终点在药物开发早期评估中是重要的，但是它们治疗的是无症状的危险因素，因此在药物批准过程中，替代终点的应用并不能对临床效果提供有意义的评估，并且允许在较小人群进行的短期观察亦使其评估、判断药物安全性的能力受限。在90年代后期，数百万美国人接受了未经大规模、长期临床试验充分评估的抗高血压和抗糖尿病药物治疗。所用药物包括钙通道阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、α-阻滞剂、磺脲类降糖药、二甲双胍和Troglitazone。尽管这些药物已获广泛应用，但是人们并不清楚它们在治疗高血压和II型糖尿病中(根据临床试验)的最佳作用。根据公众健康的观点，对已被数百万人应用多年的药物，应当进行充分的评估40。
正如Califf和Kramer41指出的那样，“对于高血压等常见慢性疾病，评估有关治疗的大型随机试验应该在新药开发中尽早(而不是晚期)开始，并且需要相同类型的试验确定真正获益的较老的治疗”。他们建议，“在指出足够预后资料必要性方面，医生和卫生保健工作者应发挥带头作用”41。虽然这一策略在少数情况下可能运行良好，但是医生对临床试验的要求并不能为药物治疗(老药或新药)安全性和有效性评估提供可靠、系统的方法。
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系统的方法要求，在被批准以前，对治疗心血管危险因素的新药应该进行大规模、长期临床试验，以便评估判定其对主要疾病终点的影响。应避免使用替代终点，而且在新药进入市场前应了解其对主要健康预后的影响。但是，这种方法可减慢药物批准时间，可能会遭受药物生产商的阻力。
另一可供选择的系统方法是要求新药审批中常规应用4期试验。这种策略可使现行方法不断改善，该法所需评估通常较小(但非小样本、短期替代终点研究)。这些4期研究应该就药物治疗对主要疾病终点的影响进行大规模、长期临床试验，一般为期3～5年。HMG-CoA还原酶抑制剂评估即为一个极好的模型。最初根据小样本、短期研究所示降胆醇能力批准的HMG-CoA还原酶抑制剂，在大规模、长期试验中显示，该药可使患者发生心脏疾病和脑卒中的危险性显著降低11，12，18。遗憾的是，对于大多数治疗高血压、糖尿病和肥胖的药物，我们还缺乏相应的资料。
即使是这样一种常规要求大规模、长期4期试验的简单建议，也存在许多问题。尽管是有条件的，但是该法含蓄地承认了替代终点的可靠性。同时，为一个已获批准的药物征集试验人群可能是很困难的。是否应对一类药物的每种新药均进行评估健康预后的大规模、长期4期试验？进行健康预后试验的时间和费用需要与其可能提供的信息相称。然而，由于在大比例人群进行长期治疗费用巨大，因此，证明费用为不进行大规模、长期心血管危险因素药物治疗试验的原因是很困难的。
尽管对有关新疗法进行健康预后3期或4期试验的建议仍有缺陷，但是值得注意的是，现行体系对临床实践最为重要的临床试验并无鼓励的作用42。在20世纪后期，FDA药物批准过程有可能从修正中获益，因为这些修正反映了我们对心血管危险因素药物治疗进展和局限性的认识。
李瑞杰 译 胡大一 校
JAMA 1999；282：786～790
(参考文献从略), 百拇医药