医学文献使用指南：XIX.临床试验结果的应用A.怎样使用那些只测量替代终点疗效的论文
作者：Heiner C.Bucher，MD，MPH Gordon H.Guyatt，MD，MSc Deborah J.Cook，MD，MSc Anne Holbrook，MD，MSc Finlay A.McAlister，MD
单位：
关键词：
美国医学会杂志中文版000407 Users' Guides to the Medical Literature：XIX.Applying Clinical Trial Results A.How to Use an Article Measuring the Effect of an Intervention on Surrogate End Points
临床案例
你是一位医生，正在诊治1例62岁患绝经后骨质疏松的妇女。双能X线吸收测量法测定显示，其骨矿物质密度低于绝经前妇女平均值2.5个标准差。她无背痛，但脊柱X线片显示有陈旧性椎骨骨折。患者尚未感到椎骨骨折有什么问题，但她害怕会像她母亲那样因骨质疏松性骨折而引起长期严重的背痛。
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患者有返流性食道炎，既往胃镜检查证实有非特异性胃炎。医生曾给她开过阿兰屈酯(alendronate)，但数周后因消化不良而停用。她在网络检索发现一种新药那洛西芬(raloxifene)，她不知道能否服用。你知道此药已批准用于绝经后骨质疏松症。你答应查阅文献给她答复。
文献检索
你从MEDLINE找到一篇有关那洛西芬治疗骨质疏松的研究，研究表明该药对增加骨矿物质密度有效1。你想要了解的问题是服用此药是否可使患者发生骨质疏松骨折的危险降低。
引言
医生在决定治疗时，最好参考一些方法学得当的、检查治疗对临床重要结果影响的试验。所谓临床重要结果，是针对患者而言，即：与健康相关的生活质量以及诸如卒中或心肌梗死之类的疾病终点或死亡。然而，进行这样的试验常常要求很大的样本和长期随访，为此研究者或药品公司不得不另寻出路。用替代终点取代特定结果，可以在较短的时间、较小的规模进行试验，这为解决此难题提供了一种方法。
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替代终点可以是“一项化验或一种体征，其作用在于替代那些有临床意义的终点，后者直接观测患者的感觉、功能和生存情况。”2替代终点包括各种生理参数(例如以骨矿物质密度替代长骨骨折,以血压替代卒中,以低密度脂蛋白胆固醇浓度替代心肌梗死，以CD4细胞替代获得性免疫缺陷综合征[AIDS]和AIDS相关死亡率)以及有关亚临床疾病指标(例如冠状动脉造影显示之动脉粥样硬化程度)。
为了在二期和三期初步试验中确定药物的效益前景，采用替代终点进行药物评价是必不可少的。在许多国家，药品公司均可通过证明药物对替代终点的效果，获得药物的批准。替代终点的使用表明，管理者面临迫切的公众健康问题，必须作出批准决定。
依靠替代终点可能有益也可能有害。替代终点的使用可使新的治疗迅速普及。例如，感染人类免疫缺陷病毒(HIV)的患者亟需有效的治疗，为此食品与药物管理局根据替代终点试验决定批准新的抗逆转录病毒药。后来，在以临床重要结果为中心的随机试验中，证明这些药有几种是有效的3-6。
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另一方面，依靠替代终点亦可引起更多的并发症和死亡。例如，尽管研究证明影响心肌收缩力的药物能短期改善心力衰竭患者的血液动力学,但是随机临床试验证实有几种药物可造成更多的死亡7。特别是上市后广泛使用的氟司奎南(flosequinan),在试验显示其对生存率的不利作用后,不得不将其废除8。
医生如何辨别这两种情况？只有在替代指标的变化与临床重要结果变化有因果关系时，替代结果才是可靠的。因此，替代指标必须与疾病过程有因果关系，而且治疗对有关临床结果的影响可完全被替代终点的变动掌控。本指南在以往讨论(怎样确定因果关系)的基础上9，提出了一种严格评价替代终点研究并将其结果用于具体患者的方法。
我们的讨论将证明，为了判定替代终点是否恰当，临床医生需要评估的远远不止一篇研究。进行这种评价，需要对探讨有关替代终点与特定终点(target)关系的观察性研究进行全面复习；需要对部分或全部评估治疗对替代终点和特定终点两者影响的随机试验进行全面的复习。多数临床医生面临这样的调研都会踌躇不前。本指南可使他们能够对有关专家或医药公司的论点作出评价，从而根据药物对替代终点的效果，为患者提供相应的治疗。
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指南
本指南按照本系列前几篇文章10的框架，提出3个问题：结果可靠吗？什么结果？这些结果对治疗我的患者有帮助吗？(表1)。我们在考虑替代终点的可靠时，必须注意两个问题。第一，稳定可靠，即替代终点必须位于治疗与结果的因果通道上。 第二，在考虑一项特殊处理时，我们必须确定这种处理对替代终点介导或掌控的结果没有重要的影响。在是否合理可靠方面(表1)，这两点是本指南的直接依据。
表1 替代终点试验的使用指南
这些结果可靠吗？
.下述标准是必要的，但还不够：替代终点与临床终点是否存在显著、独立、稳定的关系？
.其他药物的随机试验是否证明替代终点的改善与特定结果的改善存在稳定的关系？*
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.同类药物的随机试验是否证明替代终点的改善与特定结果的改善存在稳定的关系？*
什么结果?
.治疗效果的大小，精确性和持续时间？在根据替代试验结果考虑向患者提供某项治疗时，它的效果必须大、准确和持久
这些结果对治疗我的患者有帮助吗？
.可能的治疗好处与潜在的害处及费用相比,值得吗？只有在患者特定结果危险性很高，患者对特定后果非常重视，而且没有其他使人满意的治疗时，才可根据替代终点试验资料推荐这项治疗
.要把替代试验作为临床行动的恰当指导，对这些问题的回答，必须有一个为“是”或两个均为“是”
, 百拇医药 这些结果可靠吗？替代终点与临床终点
两者是否存在显著、独立、稳定的关系？
要为重要特定后果(target outcome)提供可靠的替代指标，该替代指标必须与特定的结果密切相关。一般而言，研究者选择替代终点是因为他们在观察性研究中发现替代指标与特定结果相关；而且他们的生物学知识亦认为替代指标的改变必然引起相应的重要结果的改变，因而这种替代是可取的。相关性越强，替代指标与特定结果之间存在因果关系的可能越大。相关的强度可用统计学方法加以反映，例如相对危险度(RR)或优势比等。反映相关强度的医学统计方法，我们在另一篇文章中已有充分论述11。很多在生物学上可取的替代终点与临床重要结果只有微弱相关关系。例如，在慢性肺疾患患者进行呼吸功能测定,或者在心肺疾患患者进行运动试验，与其日常生活活动能力仅有微弱的相关性12，13。在相关性很低时，这项替代终点对特定结果而言，就是一项很差的替代指标。
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除相关强度外，还需确定其正确性或可靠性，在不同研究中以及校正已知混淆因素后,其相关性是否不变。例如，七国研究14之类的生态学研究表明，即使校正了年龄、吸烟和收缩压等影响因素后，血清胆固醇浓度仍与冠心病死亡率强烈相关。后来的队列研究不但证实了这种相关性，而且还证明将血清胆固醇长期减低至0.6 mmol/L(23 mg/dL)可使发生冠心病的危险性降低30%。如果在校正了多种其他潜在预后因素后,替代终点仍与某种结果相关，我们就称这种相关性是独立的。同样,许多队列研究一致显示,血浆病毒载荷可预测HIV或感染AIDS后死亡的危险度15-20。例如，在一项研究中，病毒载荷最低四分位至最高四分位的患者，5年后发展为AIDS的比例，分别为8%、26%、49%和62%20。而且，在校正了CD4细胞计数等其他潜在预测因素后，仍保留其预测能力15-19。
关于前述临床案例，你在考虑是否建议使用那洛西芬时，需要了解骨矿物质密度能否替代骨折或与健康有关的生活质量。有一项大型队列研究调查了髋骨骨折的危险因素21。绝经后跟骨骨密度在最高1/3的妇女，髋骨骨折率为9.4/1000妇女-年,而跟骨骨密度在中间和最低1/3的妇女则分别为14.7/1000妇女-年和27.3/1000妇女-年。不仅如此，在考虑了骨质疏松性髋骨骨折的其他因素后，包括母亲的髋骨骨折史、任何部位既往骨折史、自评健康级别低、用长效苯二氮类药(benzodiazepines)、视觉差和体力活动少等因素，骨矿物质密度仍可预测髋骨骨折的危险度21。这种结果在各种观察骨密度与骨折危险相关性的研究中始终是一致的22，23。因此，骨矿物质密度是一个强度中等的、独立的骨折预测因子，符合前述可接受替代终点的第一条标准。
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虽然符合第一条标准是必需的，但是这并不足以支持对替代性结果的信赖。下面我们将强调(表1)，在根据替代指标提出一项治疗前，临床医生还应注意替代终点与特定结果两者的相关性在各个随机试验是否稳定；治疗对替代终点的影响必须够大、准确而持久，而且还需明确其获益与危险。
其他药物的随机试验是否证实替代
终点的改善与特定结果改善的关系？
对于治疗效果与替代终点无关的可能性，病理生理学研究、生态学研究以及队列研究均不足以证明替代终点与临床重要结果的关系是牢固的。只有在长期随机试验一致证明替代终点的改善与特定结果的改善相关时，我们才有把握信赖替代终点。例如，虽然室性异位搏动与心肌梗死患者预后不良相关24，并且一类抗心律失常药能有效抑制动物及人的室性心律失常25，但是随机试验证明这些药物可使患者死亡率增高26。这样，根据抑制非致死性心律失常替代终点选择治疗方法，就可能导致数以万计的患者死亡27。
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心衰的治疗是另一个教训深刻的例子。血管紧张素转化酶抑制剂心衰治疗试验证明，运动能力28-31增高与死亡减低平行32，提示运动能力为有效的替代终点。密利隆(Milrinone)33和前列环素(epoprostenol)34均被证明可改善症状性心衰患者的运动耐量。但是，当用随机对照试验对其进行评估时，两种药物均显示可增高心血管病患者的死亡率；其中一个试验结果具有统计学显著性35，另一个只好提前结束36。因此，采用运动耐量预测死亡率减少是前后矛盾的、不符合替代要求的。其他已提出的心衰的替代终点有射血分数、心率变化、自主功能标记37。拟多巴胺药异波帕明(ibopamine)对这三种替代终点都有正性效应，但是亦有一项随机试验证明，该药可增加心衰患者的死亡率38。
CD4细胞计数亦为一种替代终点，随机试验已证明了它的有效性。很多比较不同抗逆转录病毒治疗的试验均证明，随机采用效力更强药物治疗的患者，不但CD4细胞计数较高，而且发展为AIDS或死亡的可能性较小6，39。虽然不能保证下一次采用不同药物进行试验亦可获得同样结果，但是这些试验的结果大大加强了我们的推断：如果HIV感染的治疗能使CD4细胞计数增高，就可减低AIDS的死亡率。
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现在回到我们的案例。预防绝经后妇女骨质疏松性骨折的依替膦酸盐(etidronate)40，41和阿兰屈酯42试验证明，骨矿物质密度增高与椎骨新的骨折发生率减低平行。这表明：医生可以依靠骨密度对治疗骨质疏松的新药作出评价。只要骨密度增高，骨折就会随之减少，然而，另一项使用氟化钠在绝经后妇女进行的二级预防试验则出现了相反的结果43。虽然氟化钠在5年内使腰椎骨矿物质密度增高35%，但是与安慰剂组比较，治疗组发生了更多的椎骨和非椎骨骨折(氟化钠组101例妇女分别发生163次和72次骨折，安慰剂组101例妇女发生136次和24次骨折)。另一项随机试验，氟化物亦显示骨密度显著增高，但骨折率却无任何改变44。有关骨密度无改变的推论也不能成立。一项在老年人进行的有关钙和维生素D的研究显示，虽然骨密度实际上并无改变，但骨折危险率却降低约50%45。因此，作为一种替代终点，骨矿物质密度与骨质疏松性骨折并无稳定的关系。
同类药物的随机试验是否证实替代
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终点改善与特定结果改善的关系？
如果同类药物的随机试验证实替代终点与特定结果改变相关，那么医生就处于一种更有力的可以信赖替代终点的地位。例如，已证明噻嗪类利尿药和β-阻滞剂都能降低血压并减少卒中的发生。为此，与其他新型降压药比较，我们更乐于根据血压的降低判断一种新型β-阻滞剂或噻嗪类利尿剂的应用46。
例如，有研究证明一种双氢吡啶(dihydropyridine)钙通道阻滞剂可以改善高血压患者的临床预后47；然而，另外4项试验则显示，虽然这些药物的降压效果与噻嗪类和血管紧张素转化酶抑制剂相同，但是预防严重临床终点的效果却较差48-51。
我们将在本指南的B部对采用降低胆固醇代替心肌梗死和死亡等心血管病终点进行深入讨论52。简而言之，几项大型他汀类(statins)药物冠心病一级和二级预防试验一致表明，这些药物可改善心血管病患者的预后53。
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因此，我们可以假定：一种新的、可降低低密度脂蛋白胆固醇的他汀类药物，也能使心血管预后改善。然而，我们不能将该结论用于其他种类降脂药。在贝特类(fibrates)药物进行的试验证明，此类药虽然可降低心肌梗死的发病率，但却增高其他原因死亡率的危险度(对总死亡率无影响)53-55。
这些例子证明了我们早先的论点：替代后果的可信度取决于这样的假设，即该项治疗掌控着治疗与后果之间的一切关联56，57。有两种情况违反这一假设。第一，治疗具有一种不依靠其对替代终点作用的对后果有益的效应机制。例如，对血管紧张素转化酶抑制剂较钙拮抗剂优越的一个解释是，血管紧张素转化酶抑制剂还具有不依靠降低血压而减少卒中及死亡的生物效应，而钙拮抗剂则没有这种效应。
第二，治疗具有某些不经替代指标介导的对预后有害的效应。贝特类药对临床重要结果无效，其原因与其说是降低胆固醇不能减少患病率和死亡，不如说是贝特类药有增加死亡率的作用。这种额外效应很少跨越不同种类的药物，这使我们更倾向于信赖获自同类药物的证据。
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这条标准因药物分类定义的变化而复杂化。如果一种药物与某类制剂有关，而后者替代终点的改善又始终与特定终点的改善呈正相关关系(如β阻滞剂)，那么有关制造商自然会采用较宽的分类定义。反之，尽管一种制剂与某种药物有关，但是在已知后者存在不良效应的情况下(clofibrate或某些钙拮抗剂)，有关制剂的制造商则可能争辩说，两者在化学或生理学上的关系不很密切，不能认为新药与有害药物同属一类。我们将在B篇中更详细地讨论这些问题52。
现在回到前述临床案例，我们已经肯定，由于骨矿物质密度增高与骨折减少的关系并不稳定，因此我们不能仅根据新的抗骨质疏松药对替代终点有效就给患者使用这种药物。那洛西芬是一种非甾类苯并噻吩(benzothiophene)，属于选择性雌性激素受体调节剂， 是一类新的预防骨质疏松相关骨折的药物。因此，其作用机制可能与二碳磷酸盐大不相同，同等的骨密度丢失减少将导致临床骨折同等减少的结论也不能成立。在表2，我们已把我们的有效性标准用于一些有争议的采用替代终点的实例。
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什么结果？治疗效果的大小、精确性和持续时间？
我们不仅关心治疗能否改变替代终点，而且还关心其效应的大小、精确性和持久性。如果一项治疗显示其替代终点降低很大，其大幅度降低值周围的95%可信区间(CI)很窄，而且效应持续时间又足够长，那么我们对特定结果将受到有利影响的信心就会增强。反之，如果其正性效应较小、CI较宽，随访时间较短，则会使我们信心不足。
表2 严格评估替代终点研究可靠性标准的范例 治疗类型
标准
替代终点
终点
替代终点与临床
终点是否存在
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显著、独立、稳定的关系？
其他种类药物的随机试验
是否证明替代终点改
善与特定结果改善存在稳定的关系？
同类药物的随机试验是否证明
替代终点改善与特定结果改善存在稳定的关
系？
非甾类苯并噻吩
那洛西芬(Raloxifene)1
是21，23
否43，44
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否1，62 ]
骨矿物质密度
骨质疏松性骨折
蛋白酶抑制剂*
Nelfinavir63
是15-19
是64-66
是64，39 ]
人类免疫缺陷
病毒血浆载荷
获得性免疫缺陷
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综合征或死亡
逆转录酶抑制剂
Abacavir67
是15-19
是65，66，68
是6，39 ]
人类免疫缺陷
病毒血浆载荷
获得性免疫缺陷
综合征或死亡
蛋白酶抑制剂*
, 百拇医药
Nelfinavir63
是15-19
是64，66
是6，39 ]
CD4细胞计数
获得性免疫缺陷
综合征或死亡
逆转录酶抑制剂 Abacavir67
是15-19
是65，66，68
, 百拇医药
是64，68 ]
CD4细胞计数
获得性免疫缺陷
综合征或死亡
降血压药
双氢吡啶(Dihydropyridine)
钙拮抗剂
新型噻嗪类利尿药
是69，70
是66，70
是71
, 百拇医药
是71
否48-51
是71 ]
血压降低
卒中、心肌梗死、心血管
病死亡
降血脂药
Atorvastatin72，73
是14，74
否53
是53
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胆固醇或低密度
心肌梗死、心肌梗死
苯扎贝特(Bezafibrate)75，76
是14，74
否53
否53
脂蛋白胆固醇
致死
*用两种逆转录酶抑制剂联合治疗
我们已经提及，有证据表明CD4细胞计数可能是一个可接受的、替代HIV感染患者死亡率的观测终点。一项在无症状HIV感染者进行的立即与延迟叠氮胸苷(zidovudine)治疗的随机对照试验表明，立即治疗有正性结果。其依据主要是随访(中位数1.7年)显示，治疗组患者CD4细胞计数大于435×106/L者较多58 。后来，协和研究(Concorde study)在一项中位随访时间为3.3年的随机试验中也阐述了同样的问题59。研究人员发现治疗组和对照组CD4细胞计数均持续下降，但研究结束时治疗组患者CD4细胞计数较高，中位数差异30 ×106/L，有统计学显著性。然而，这项研究结果亦显示，叠氮胸苷在减少患者发展为AIDS或死亡方面无效，因为这种 CD4细胞差异还不足以对临床重要后果产生影响。该研究的作者做出下述结论：两组之间小但高度显著且稳定的CD4细胞计数差异没有转化为显著的临床效益，他们 “对不加区别地用CD4细胞计数作替代终点表示怀疑”。要不是协和分析显示对照组CD4细胞计数在显著较短的时间达到350×106/L,并且被当作基数，该试验可能早就以假阳性结果结束了。
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回到我们的临床案例。骨质疏松妇女的那洛西芬试验证明，治疗2年后，接受最高剂量那洛西芬治疗的患者，腰椎骨密度增高2.2%(SE，0.3%)，而对照组患者则有0.8%(SE，0.3%)的轻度降低。在时间方面，骨密度改变的这一差异具有统计学显著性(P<0.03)。研究人员最好能为我们提供治疗组与对照组骨矿物质密度改变差异3%的可信区间。这样，在权衡效益与危险时，我们就可进一步说明，治疗对替代终点的效果可以帮助我们估计其对特定结果潜在影响的力度。
这些结果对治疗我的患者有帮助吗？
医生在应用这些结果时，应向自己提出同样的问题。这些问题我们已在发表的有关治疗60和预防的书刊中提出，并在我们的有关使用指南中对其进行了详细论述61。这三个必须研究的问题是：这些结果能否用于你的患者的治疗？是否考虑了所有重要后果？潜在好处与不利影响相比，治疗是否值得？
, http://www.100md.com “这些结果能否用于我的患者？”是指你的患者与已发表研究之参加者比较,两者的相似程度，以及这项治疗和并发症的监测处理技术在你们单位可利用的程度。“是否考虑了所有重要结果”则与本指南的重点和所有已提出的问题有关：主要结果真的就是患者关心的结果吗？
第二条标准还提醒我们要注意治疗的不良反应。第三条标准，即治疗的好处与不利方面相比，是否值得，是研究人员考虑替代终点时面临的特殊挑战。
可能的治疗好处与潜在的
害处及费用相比，值得吗？
为了确定是否应给患者做某种治疗，临床医生需对治疗可能有多大好处做出估计。但是在可用资料局限于对替代终点的效应时，治疗效果(即减少临床重要结果的程度)的估计则是一个复杂的问题。
一个方法就是根据在相似患者进行的既有替代终点数据又有临床结果数据的相关随机试验进行推断。例如，目前有关洛伐他汀(lovastatin)改善临床预后的长期观察资料很少。但是，人们可以根据以胆固醇降低低作为替代终点的短期效果研究对其加以推断。因为CURVES研究77显示，洛伐他汀(40 mg) 降低低密度脂蛋白的程度与普伐他汀(pravastatin，40 mg)相似(降低31%比34%)，这样我们就可以推断洛伐他汀的长期获益可能与普伐他汀相似。后来，AFCAPS/TexCAPS试验(一项为期5年的评估洛伐他汀对缺血性心脏病一级预防效能的试验)78证实，此药的效益曲线与普伐他汀相似(已被为期5年的一级预防WOSCOPS试验确定)79：心肌梗死的相对危险度(及95%可信区间)分别为40%(17%～57%)和31%(17%～43%)。然而，对于不同种类的药物，此法可能是行不通的。
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对于我们的临床案例，为了估计那洛西芬(此药我们只有替代终点的数据)能减少多少骨折，鉴于上述缺陷，我们可以查阅有关阿兰屈酯(对于这种不同种类的药物，我们亦有同样的替代终点和临床终点数据)的随机对照试验。采用阿兰屈酯治疗2年可使椎骨密度增加7.5%(与对照组比)42，而那洛西芬则仅增加3.0%。一篇有关阿兰屈酯试验的系统综述80报道，2年内非椎骨骨折相对危险度减少29%。只有一项试验在骨密度减低(原有椎骨骨折)妇女观察了症状性椎骨骨折的发生情况81。研究证明服用阿兰屈酯后，发生非椎骨骨折的相对危险性降低55%，研究显示我们的病例3年内发生非椎骨骨折的危险性约为15%，发生症状性椎骨骨折危险性约为5%。根据这些数据，我们需要治疗约25例妇女，才可在3年内避免一次非椎骨骨折，需要治疗约40例妇女，才可3年内避免一次症状性椎骨骨折。
因为那洛西芬增加骨矿物质密度的效果仅为阿兰屈酯的50%，所以我们预计，服用那洛西芬后骨折危险的减少很小。然而，一篇正在进行的那洛西芬试验中期分析62报道，该药治疗可使相对危险度减低46%(尽管骨矿物质密度增加比阿兰屈酯少)。这一结果强调了在不同药物推断效果的危险性，因为我们不能肯定两种药是通过相同的方式对临床重要后果产生效应的。
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医生在根据治疗效应大小，决定有无必要向患者提供这一治疗时，不仅要考虑这种不确定性，而且，还需权衡治疗的潜在毒性作用和费用。此外，医生还需考虑不治疗的后果以及可行的替换处理方法。HIV感染的进展可致人死命，而且没有其他治疗，因此在开展新治疗时，患者、医生和管理机构都愿意以替代终点作为根据。但是在骨质疏松症，由于其破坏性较小，又有许多药物可用，所以对替代终点的依赖并不紧迫。
临床案例的解答
我们发现骨矿物质密度与椎骨及非椎骨骨折存在一种强大、稳定、独立且合乎生物学道理的相关性。然而，随机试验未能在不同种药物间证明，骨密度增高与骨折减少两者存在稳定一致的关系。
由于我们的病例短期内发生骨折的危险相当大，避免(1例)椎骨和非椎骨骨折所需要治疗例数中等，所以她可期望的绝对效益亦属中等。此外，她关心的是长期防止骨折，而且其危险性将随时间的延长而增长。我们还可为给她提供其他治疗，包括激素替代疗法、钙剂和维生素D、二碳磷酸盐类和降钙素。
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尽管随机试验有强大证据支持用二碳磷酸盐减少骨质疏松性骨折，但是在本文病例人群，证明其他药品可减少骨折的随机试验资料有限。我们的病例关心的是她的长期危险性。那洛西芬在2年试验中耐受良好，但是没有长期不良反应的资料可供参考，包括心血管病、静脉血栓栓塞、乳腺癌、子宫内膜癌以及绝经期症状。既然有许多治疗选择(包括试用依替磷酸盐[etidronate]，给予激素替代治疗、钙和维生素D、降钙素或者仅仅建议采用平衡膳食加运动)可能都是合理的，那么医生就应像考虑那洛西芬那样认真考虑一下这些选择。
资料表明骨折率降低可大大强化将那洛西芬作为较好选择的理由。在你准备会见那位患者时(恰好在本文付印之前)，你从办公室角落的书堆中拿起几本最新的JAMA杂志，发现 2个高度有关的试验82，83。试验结果显示，在像你的患者那样的有一般椎骨骨折的妇女中，那洛西芬虽可降低X线椎骨骨折的危险性(60 mg：需要治疗例数=16[RR，0.7；95%CI，0.4～0.7]；120 mg:需要治疗例数=10[RR，0.5；95%CI，0.4～0.7])，但未能降低非椎骨骨折的发生率。你意识到，为了帮助你的患者决定正确的行动方向，你还需考虑那洛西芬的其他作用：JAMA的论文还显示，乳腺造影证实之乳腺癌的RR减少76%(需要治疗例数为126)，发生静脉血栓栓塞的危险性增加3倍，而且热潮、小腿痉挛、流感样综合征、外周水肿的发生率增高。
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我们采用替代终点推断预期效益，实际上就是对替代终点与特定结果的关系作一个假定。我们已列出了医生可以用来判定这些假定是否合适的标准。即使替代终点完全符合这些标准,对治疗效益的推断仍有可能被证明是误导。因此，根据替代后果效应提出的治疗建议，不可能是有力可靠的。此外，在估计临床重要终点效应方面的困难，对选择治疗方案、检查成本效益的经济分析亦有一定影响。
这些强调了一点，即：解决替代终点难题的唯一可靠的办法是等待随机试验证实治疗对患者重要结果的效果。当医生必须对两种治疗作出选择时，他应对两种治疗进行彻底的(head-to-head)比较，而不只是治疗组与对照组或安慰剂组进行有限的比较。我们将在本指南的B篇进一步阐述这个问题。然而，在患者患重病或死亡危险度很高时，这种“等着瞧”的办法会给许多患者及他们的医生带来问题。
我们鼓励临床医生对那些仅有替代终点结果的资料进行严格的剖析。只有在替代终点完全符合我们的适用性标准，治疗对替代终点的效应很大，患者发生特定结果的危险性很高，患者对这种特定结果非常重视，而且又没有其他使人满意的治疗时，临床医生才可根据替代终点随机试验，推荐这项治疗。换言之，临床医生在根据替代终点数据推荐一项治疗之前，必须仔细考虑已知的治疗不良反应、治疗费用以及可能的难以预料的不良反应。
何春黎 译 欧阳烨 校
JAMA.1999；282：771～778
(参考文献从略), http://www.100md.com
单位：
关键词：
美国医学会杂志中文版000407 Users' Guides to the Medical Literature：XIX.Applying Clinical Trial Results A.How to Use an Article Measuring the Effect of an Intervention on Surrogate End Points
临床案例
你是一位医生，正在诊治1例62岁患绝经后骨质疏松的妇女。双能X线吸收测量法测定显示，其骨矿物质密度低于绝经前妇女平均值2.5个标准差。她无背痛，但脊柱X线片显示有陈旧性椎骨骨折。患者尚未感到椎骨骨折有什么问题，但她害怕会像她母亲那样因骨质疏松性骨折而引起长期严重的背痛。
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患者有返流性食道炎，既往胃镜检查证实有非特异性胃炎。医生曾给她开过阿兰屈酯(alendronate)，但数周后因消化不良而停用。她在网络检索发现一种新药那洛西芬(raloxifene)，她不知道能否服用。你知道此药已批准用于绝经后骨质疏松症。你答应查阅文献给她答复。
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你从MEDLINE找到一篇有关那洛西芬治疗骨质疏松的研究，研究表明该药对增加骨矿物质密度有效1。你想要了解的问题是服用此药是否可使患者发生骨质疏松骨折的危险降低。
引言
医生在决定治疗时，最好参考一些方法学得当的、检查治疗对临床重要结果影响的试验。所谓临床重要结果，是针对患者而言，即：与健康相关的生活质量以及诸如卒中或心肌梗死之类的疾病终点或死亡。然而，进行这样的试验常常要求很大的样本和长期随访，为此研究者或药品公司不得不另寻出路。用替代终点取代特定结果，可以在较短的时间、较小的规模进行试验，这为解决此难题提供了一种方法。
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替代终点可以是“一项化验或一种体征，其作用在于替代那些有临床意义的终点，后者直接观测患者的感觉、功能和生存情况。”2替代终点包括各种生理参数(例如以骨矿物质密度替代长骨骨折,以血压替代卒中,以低密度脂蛋白胆固醇浓度替代心肌梗死，以CD4细胞替代获得性免疫缺陷综合征[AIDS]和AIDS相关死亡率)以及有关亚临床疾病指标(例如冠状动脉造影显示之动脉粥样硬化程度)。
为了在二期和三期初步试验中确定药物的效益前景，采用替代终点进行药物评价是必不可少的。在许多国家，药品公司均可通过证明药物对替代终点的效果，获得药物的批准。替代终点的使用表明，管理者面临迫切的公众健康问题，必须作出批准决定。
依靠替代终点可能有益也可能有害。替代终点的使用可使新的治疗迅速普及。例如，感染人类免疫缺陷病毒(HIV)的患者亟需有效的治疗，为此食品与药物管理局根据替代终点试验决定批准新的抗逆转录病毒药。后来，在以临床重要结果为中心的随机试验中，证明这些药有几种是有效的3-6。
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另一方面，依靠替代终点亦可引起更多的并发症和死亡。例如，尽管研究证明影响心肌收缩力的药物能短期改善心力衰竭患者的血液动力学,但是随机临床试验证实有几种药物可造成更多的死亡7。特别是上市后广泛使用的氟司奎南(flosequinan),在试验显示其对生存率的不利作用后,不得不将其废除8。
医生如何辨别这两种情况？只有在替代指标的变化与临床重要结果变化有因果关系时，替代结果才是可靠的。因此，替代指标必须与疾病过程有因果关系，而且治疗对有关临床结果的影响可完全被替代终点的变动掌控。本指南在以往讨论(怎样确定因果关系)的基础上9，提出了一种严格评价替代终点研究并将其结果用于具体患者的方法。
我们的讨论将证明，为了判定替代终点是否恰当，临床医生需要评估的远远不止一篇研究。进行这种评价，需要对探讨有关替代终点与特定终点(target)关系的观察性研究进行全面复习；需要对部分或全部评估治疗对替代终点和特定终点两者影响的随机试验进行全面的复习。多数临床医生面临这样的调研都会踌躇不前。本指南可使他们能够对有关专家或医药公司的论点作出评价，从而根据药物对替代终点的效果，为患者提供相应的治疗。
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指南
本指南按照本系列前几篇文章10的框架，提出3个问题：结果可靠吗？什么结果？这些结果对治疗我的患者有帮助吗？(表1)。我们在考虑替代终点的可靠时，必须注意两个问题。第一，稳定可靠，即替代终点必须位于治疗与结果的因果通道上。 第二，在考虑一项特殊处理时，我们必须确定这种处理对替代终点介导或掌控的结果没有重要的影响。在是否合理可靠方面(表1)，这两点是本指南的直接依据。
表1 替代终点试验的使用指南
这些结果可靠吗？
.下述标准是必要的，但还不够：替代终点与临床终点是否存在显著、独立、稳定的关系？
.其他药物的随机试验是否证明替代终点的改善与特定结果的改善存在稳定的关系？*
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.同类药物的随机试验是否证明替代终点的改善与特定结果的改善存在稳定的关系？*
什么结果?
.治疗效果的大小，精确性和持续时间？在根据替代试验结果考虑向患者提供某项治疗时，它的效果必须大、准确和持久
这些结果对治疗我的患者有帮助吗？
.可能的治疗好处与潜在的害处及费用相比,值得吗？只有在患者特定结果危险性很高，患者对特定后果非常重视，而且没有其他使人满意的治疗时，才可根据替代终点试验资料推荐这项治疗
.要把替代试验作为临床行动的恰当指导，对这些问题的回答，必须有一个为“是”或两个均为“是”
, 百拇医药 这些结果可靠吗？替代终点与临床终点
两者是否存在显著、独立、稳定的关系？
要为重要特定后果(target outcome)提供可靠的替代指标，该替代指标必须与特定的结果密切相关。一般而言，研究者选择替代终点是因为他们在观察性研究中发现替代指标与特定结果相关；而且他们的生物学知识亦认为替代指标的改变必然引起相应的重要结果的改变，因而这种替代是可取的。相关性越强，替代指标与特定结果之间存在因果关系的可能越大。相关的强度可用统计学方法加以反映，例如相对危险度(RR)或优势比等。反映相关强度的医学统计方法，我们在另一篇文章中已有充分论述11。很多在生物学上可取的替代终点与临床重要结果只有微弱相关关系。例如，在慢性肺疾患患者进行呼吸功能测定,或者在心肺疾患患者进行运动试验，与其日常生活活动能力仅有微弱的相关性12，13。在相关性很低时，这项替代终点对特定结果而言，就是一项很差的替代指标。
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除相关强度外，还需确定其正确性或可靠性，在不同研究中以及校正已知混淆因素后,其相关性是否不变。例如，七国研究14之类的生态学研究表明，即使校正了年龄、吸烟和收缩压等影响因素后，血清胆固醇浓度仍与冠心病死亡率强烈相关。后来的队列研究不但证实了这种相关性，而且还证明将血清胆固醇长期减低至0.6 mmol/L(23 mg/dL)可使发生冠心病的危险性降低30%。如果在校正了多种其他潜在预后因素后,替代终点仍与某种结果相关，我们就称这种相关性是独立的。同样,许多队列研究一致显示,血浆病毒载荷可预测HIV或感染AIDS后死亡的危险度15-20。例如，在一项研究中，病毒载荷最低四分位至最高四分位的患者，5年后发展为AIDS的比例，分别为8%、26%、49%和62%20。而且，在校正了CD4细胞计数等其他潜在预测因素后，仍保留其预测能力15-19。
关于前述临床案例，你在考虑是否建议使用那洛西芬时，需要了解骨矿物质密度能否替代骨折或与健康有关的生活质量。有一项大型队列研究调查了髋骨骨折的危险因素21。绝经后跟骨骨密度在最高1/3的妇女，髋骨骨折率为9.4/1000妇女-年,而跟骨骨密度在中间和最低1/3的妇女则分别为14.7/1000妇女-年和27.3/1000妇女-年。不仅如此，在考虑了骨质疏松性髋骨骨折的其他因素后，包括母亲的髋骨骨折史、任何部位既往骨折史、自评健康级别低、用长效苯二氮类药(benzodiazepines)、视觉差和体力活动少等因素，骨矿物质密度仍可预测髋骨骨折的危险度21。这种结果在各种观察骨密度与骨折危险相关性的研究中始终是一致的22，23。因此，骨矿物质密度是一个强度中等的、独立的骨折预测因子，符合前述可接受替代终点的第一条标准。
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虽然符合第一条标准是必需的，但是这并不足以支持对替代性结果的信赖。下面我们将强调(表1)，在根据替代指标提出一项治疗前，临床医生还应注意替代终点与特定结果两者的相关性在各个随机试验是否稳定；治疗对替代终点的影响必须够大、准确而持久，而且还需明确其获益与危险。
其他药物的随机试验是否证实替代
终点的改善与特定结果改善的关系？
对于治疗效果与替代终点无关的可能性，病理生理学研究、生态学研究以及队列研究均不足以证明替代终点与临床重要结果的关系是牢固的。只有在长期随机试验一致证明替代终点的改善与特定结果的改善相关时，我们才有把握信赖替代终点。例如，虽然室性异位搏动与心肌梗死患者预后不良相关24，并且一类抗心律失常药能有效抑制动物及人的室性心律失常25，但是随机试验证明这些药物可使患者死亡率增高26。这样，根据抑制非致死性心律失常替代终点选择治疗方法，就可能导致数以万计的患者死亡27。
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心衰的治疗是另一个教训深刻的例子。血管紧张素转化酶抑制剂心衰治疗试验证明，运动能力28-31增高与死亡减低平行32，提示运动能力为有效的替代终点。密利隆(Milrinone)33和前列环素(epoprostenol)34均被证明可改善症状性心衰患者的运动耐量。但是，当用随机对照试验对其进行评估时，两种药物均显示可增高心血管病患者的死亡率；其中一个试验结果具有统计学显著性35，另一个只好提前结束36。因此，采用运动耐量预测死亡率减少是前后矛盾的、不符合替代要求的。其他已提出的心衰的替代终点有射血分数、心率变化、自主功能标记37。拟多巴胺药异波帕明(ibopamine)对这三种替代终点都有正性效应，但是亦有一项随机试验证明，该药可增加心衰患者的死亡率38。
CD4细胞计数亦为一种替代终点，随机试验已证明了它的有效性。很多比较不同抗逆转录病毒治疗的试验均证明，随机采用效力更强药物治疗的患者，不但CD4细胞计数较高，而且发展为AIDS或死亡的可能性较小6，39。虽然不能保证下一次采用不同药物进行试验亦可获得同样结果，但是这些试验的结果大大加强了我们的推断：如果HIV感染的治疗能使CD4细胞计数增高，就可减低AIDS的死亡率。
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现在回到我们的案例。预防绝经后妇女骨质疏松性骨折的依替膦酸盐(etidronate)40，41和阿兰屈酯42试验证明，骨矿物质密度增高与椎骨新的骨折发生率减低平行。这表明：医生可以依靠骨密度对治疗骨质疏松的新药作出评价。只要骨密度增高，骨折就会随之减少，然而，另一项使用氟化钠在绝经后妇女进行的二级预防试验则出现了相反的结果43。虽然氟化钠在5年内使腰椎骨矿物质密度增高35%，但是与安慰剂组比较，治疗组发生了更多的椎骨和非椎骨骨折(氟化钠组101例妇女分别发生163次和72次骨折，安慰剂组101例妇女发生136次和24次骨折)。另一项随机试验，氟化物亦显示骨密度显著增高，但骨折率却无任何改变44。有关骨密度无改变的推论也不能成立。一项在老年人进行的有关钙和维生素D的研究显示，虽然骨密度实际上并无改变，但骨折危险率却降低约50%45。因此，作为一种替代终点，骨矿物质密度与骨质疏松性骨折并无稳定的关系。
同类药物的随机试验是否证实替代
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终点改善与特定结果改善的关系？
如果同类药物的随机试验证实替代终点与特定结果改变相关，那么医生就处于一种更有力的可以信赖替代终点的地位。例如，已证明噻嗪类利尿药和β-阻滞剂都能降低血压并减少卒中的发生。为此，与其他新型降压药比较，我们更乐于根据血压的降低判断一种新型β-阻滞剂或噻嗪类利尿剂的应用46。
例如，有研究证明一种双氢吡啶(dihydropyridine)钙通道阻滞剂可以改善高血压患者的临床预后47；然而，另外4项试验则显示，虽然这些药物的降压效果与噻嗪类和血管紧张素转化酶抑制剂相同，但是预防严重临床终点的效果却较差48-51。
我们将在本指南的B部对采用降低胆固醇代替心肌梗死和死亡等心血管病终点进行深入讨论52。简而言之，几项大型他汀类(statins)药物冠心病一级和二级预防试验一致表明，这些药物可改善心血管病患者的预后53。
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因此，我们可以假定：一种新的、可降低低密度脂蛋白胆固醇的他汀类药物，也能使心血管预后改善。然而，我们不能将该结论用于其他种类降脂药。在贝特类(fibrates)药物进行的试验证明，此类药虽然可降低心肌梗死的发病率，但却增高其他原因死亡率的危险度(对总死亡率无影响)53-55。
这些例子证明了我们早先的论点：替代后果的可信度取决于这样的假设，即该项治疗掌控着治疗与后果之间的一切关联56，57。有两种情况违反这一假设。第一，治疗具有一种不依靠其对替代终点作用的对后果有益的效应机制。例如，对血管紧张素转化酶抑制剂较钙拮抗剂优越的一个解释是，血管紧张素转化酶抑制剂还具有不依靠降低血压而减少卒中及死亡的生物效应，而钙拮抗剂则没有这种效应。
第二，治疗具有某些不经替代指标介导的对预后有害的效应。贝特类药对临床重要结果无效，其原因与其说是降低胆固醇不能减少患病率和死亡，不如说是贝特类药有增加死亡率的作用。这种额外效应很少跨越不同种类的药物，这使我们更倾向于信赖获自同类药物的证据。
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这条标准因药物分类定义的变化而复杂化。如果一种药物与某类制剂有关，而后者替代终点的改善又始终与特定终点的改善呈正相关关系(如β阻滞剂)，那么有关制造商自然会采用较宽的分类定义。反之，尽管一种制剂与某种药物有关，但是在已知后者存在不良效应的情况下(clofibrate或某些钙拮抗剂)，有关制剂的制造商则可能争辩说，两者在化学或生理学上的关系不很密切，不能认为新药与有害药物同属一类。我们将在B篇中更详细地讨论这些问题52。
现在回到前述临床案例，我们已经肯定，由于骨矿物质密度增高与骨折减少的关系并不稳定，因此我们不能仅根据新的抗骨质疏松药对替代终点有效就给患者使用这种药物。那洛西芬是一种非甾类苯并噻吩(benzothiophene)，属于选择性雌性激素受体调节剂， 是一类新的预防骨质疏松相关骨折的药物。因此，其作用机制可能与二碳磷酸盐大不相同，同等的骨密度丢失减少将导致临床骨折同等减少的结论也不能成立。在表2，我们已把我们的有效性标准用于一些有争议的采用替代终点的实例。
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什么结果？治疗效果的大小、精确性和持续时间？
我们不仅关心治疗能否改变替代终点，而且还关心其效应的大小、精确性和持久性。如果一项治疗显示其替代终点降低很大，其大幅度降低值周围的95%可信区间(CI)很窄，而且效应持续时间又足够长，那么我们对特定结果将受到有利影响的信心就会增强。反之，如果其正性效应较小、CI较宽，随访时间较短，则会使我们信心不足。
表2 严格评估替代终点研究可靠性标准的范例 治疗类型
标准
替代终点
终点
替代终点与临床
终点是否存在
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显著、独立、稳定的关系？
其他种类药物的随机试验
是否证明替代终点改
善与特定结果改善存在稳定的关系？
同类药物的随机试验是否证明
替代终点改善与特定结果改善存在稳定的关
系？
非甾类苯并噻吩
那洛西芬(Raloxifene)1
是21，23
否43，44
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否1，62 ]
骨矿物质密度
骨质疏松性骨折
蛋白酶抑制剂*
Nelfinavir63
是15-19
是64-66
是64，39 ]
人类免疫缺陷
病毒血浆载荷
获得性免疫缺陷
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综合征或死亡
逆转录酶抑制剂
Abacavir67
是15-19
是65，66，68
是6，39 ]
人类免疫缺陷
病毒血浆载荷
获得性免疫缺陷
综合征或死亡
蛋白酶抑制剂*
, 百拇医药
Nelfinavir63
是15-19
是64，66
是6，39 ]
CD4细胞计数
获得性免疫缺陷
综合征或死亡
逆转录酶抑制剂 Abacavir67
是15-19
是65，66，68
, 百拇医药
是64，68 ]
CD4细胞计数
获得性免疫缺陷
综合征或死亡
降血压药
双氢吡啶(Dihydropyridine)
钙拮抗剂
新型噻嗪类利尿药
是69，70
是66，70
是71
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是71
否48-51
是71 ]
血压降低
卒中、心肌梗死、心血管
病死亡
降血脂药
Atorvastatin72，73
是14，74
否53
是53
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胆固醇或低密度
心肌梗死、心肌梗死
苯扎贝特(Bezafibrate)75，76
是14，74
否53
否53
脂蛋白胆固醇
致死
*用两种逆转录酶抑制剂联合治疗
我们已经提及，有证据表明CD4细胞计数可能是一个可接受的、替代HIV感染患者死亡率的观测终点。一项在无症状HIV感染者进行的立即与延迟叠氮胸苷(zidovudine)治疗的随机对照试验表明，立即治疗有正性结果。其依据主要是随访(中位数1.7年)显示，治疗组患者CD4细胞计数大于435×106/L者较多58 。后来，协和研究(Concorde study)在一项中位随访时间为3.3年的随机试验中也阐述了同样的问题59。研究人员发现治疗组和对照组CD4细胞计数均持续下降，但研究结束时治疗组患者CD4细胞计数较高，中位数差异30 ×106/L，有统计学显著性。然而，这项研究结果亦显示，叠氮胸苷在减少患者发展为AIDS或死亡方面无效，因为这种 CD4细胞差异还不足以对临床重要后果产生影响。该研究的作者做出下述结论：两组之间小但高度显著且稳定的CD4细胞计数差异没有转化为显著的临床效益，他们 “对不加区别地用CD4细胞计数作替代终点表示怀疑”。要不是协和分析显示对照组CD4细胞计数在显著较短的时间达到350×106/L,并且被当作基数，该试验可能早就以假阳性结果结束了。
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回到我们的临床案例。骨质疏松妇女的那洛西芬试验证明，治疗2年后，接受最高剂量那洛西芬治疗的患者，腰椎骨密度增高2.2%(SE，0.3%)，而对照组患者则有0.8%(SE，0.3%)的轻度降低。在时间方面，骨密度改变的这一差异具有统计学显著性(P<0.03)。研究人员最好能为我们提供治疗组与对照组骨矿物质密度改变差异3%的可信区间。这样，在权衡效益与危险时，我们就可进一步说明，治疗对替代终点的效果可以帮助我们估计其对特定结果潜在影响的力度。
这些结果对治疗我的患者有帮助吗？
医生在应用这些结果时，应向自己提出同样的问题。这些问题我们已在发表的有关治疗60和预防的书刊中提出，并在我们的有关使用指南中对其进行了详细论述61。这三个必须研究的问题是：这些结果能否用于你的患者的治疗？是否考虑了所有重要后果？潜在好处与不利影响相比，治疗是否值得？
, http://www.100md.com “这些结果能否用于我的患者？”是指你的患者与已发表研究之参加者比较,两者的相似程度，以及这项治疗和并发症的监测处理技术在你们单位可利用的程度。“是否考虑了所有重要结果”则与本指南的重点和所有已提出的问题有关：主要结果真的就是患者关心的结果吗？
第二条标准还提醒我们要注意治疗的不良反应。第三条标准，即治疗的好处与不利方面相比，是否值得，是研究人员考虑替代终点时面临的特殊挑战。
可能的治疗好处与潜在的
害处及费用相比，值得吗？
为了确定是否应给患者做某种治疗，临床医生需对治疗可能有多大好处做出估计。但是在可用资料局限于对替代终点的效应时，治疗效果(即减少临床重要结果的程度)的估计则是一个复杂的问题。
一个方法就是根据在相似患者进行的既有替代终点数据又有临床结果数据的相关随机试验进行推断。例如，目前有关洛伐他汀(lovastatin)改善临床预后的长期观察资料很少。但是，人们可以根据以胆固醇降低低作为替代终点的短期效果研究对其加以推断。因为CURVES研究77显示，洛伐他汀(40 mg) 降低低密度脂蛋白的程度与普伐他汀(pravastatin，40 mg)相似(降低31%比34%)，这样我们就可以推断洛伐他汀的长期获益可能与普伐他汀相似。后来，AFCAPS/TexCAPS试验(一项为期5年的评估洛伐他汀对缺血性心脏病一级预防效能的试验)78证实，此药的效益曲线与普伐他汀相似(已被为期5年的一级预防WOSCOPS试验确定)79：心肌梗死的相对危险度(及95%可信区间)分别为40%(17%～57%)和31%(17%～43%)。然而，对于不同种类的药物，此法可能是行不通的。
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对于我们的临床案例，为了估计那洛西芬(此药我们只有替代终点的数据)能减少多少骨折，鉴于上述缺陷，我们可以查阅有关阿兰屈酯(对于这种不同种类的药物，我们亦有同样的替代终点和临床终点数据)的随机对照试验。采用阿兰屈酯治疗2年可使椎骨密度增加7.5%(与对照组比)42，而那洛西芬则仅增加3.0%。一篇有关阿兰屈酯试验的系统综述80报道，2年内非椎骨骨折相对危险度减少29%。只有一项试验在骨密度减低(原有椎骨骨折)妇女观察了症状性椎骨骨折的发生情况81。研究证明服用阿兰屈酯后，发生非椎骨骨折的相对危险性降低55%，研究显示我们的病例3年内发生非椎骨骨折的危险性约为15%，发生症状性椎骨骨折危险性约为5%。根据这些数据，我们需要治疗约25例妇女，才可在3年内避免一次非椎骨骨折，需要治疗约40例妇女，才可3年内避免一次症状性椎骨骨折。
因为那洛西芬增加骨矿物质密度的效果仅为阿兰屈酯的50%，所以我们预计，服用那洛西芬后骨折危险的减少很小。然而，一篇正在进行的那洛西芬试验中期分析62报道，该药治疗可使相对危险度减低46%(尽管骨矿物质密度增加比阿兰屈酯少)。这一结果强调了在不同药物推断效果的危险性，因为我们不能肯定两种药是通过相同的方式对临床重要后果产生效应的。
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医生在根据治疗效应大小，决定有无必要向患者提供这一治疗时，不仅要考虑这种不确定性，而且，还需权衡治疗的潜在毒性作用和费用。此外，医生还需考虑不治疗的后果以及可行的替换处理方法。HIV感染的进展可致人死命，而且没有其他治疗，因此在开展新治疗时，患者、医生和管理机构都愿意以替代终点作为根据。但是在骨质疏松症，由于其破坏性较小，又有许多药物可用，所以对替代终点的依赖并不紧迫。
临床案例的解答
我们发现骨矿物质密度与椎骨及非椎骨骨折存在一种强大、稳定、独立且合乎生物学道理的相关性。然而，随机试验未能在不同种药物间证明，骨密度增高与骨折减少两者存在稳定一致的关系。
由于我们的病例短期内发生骨折的危险相当大，避免(1例)椎骨和非椎骨骨折所需要治疗例数中等，所以她可期望的绝对效益亦属中等。此外，她关心的是长期防止骨折，而且其危险性将随时间的延长而增长。我们还可为给她提供其他治疗，包括激素替代疗法、钙剂和维生素D、二碳磷酸盐类和降钙素。
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尽管随机试验有强大证据支持用二碳磷酸盐减少骨质疏松性骨折，但是在本文病例人群，证明其他药品可减少骨折的随机试验资料有限。我们的病例关心的是她的长期危险性。那洛西芬在2年试验中耐受良好，但是没有长期不良反应的资料可供参考，包括心血管病、静脉血栓栓塞、乳腺癌、子宫内膜癌以及绝经期症状。既然有许多治疗选择(包括试用依替磷酸盐[etidronate]，给予激素替代治疗、钙和维生素D、降钙素或者仅仅建议采用平衡膳食加运动)可能都是合理的，那么医生就应像考虑那洛西芬那样认真考虑一下这些选择。
资料表明骨折率降低可大大强化将那洛西芬作为较好选择的理由。在你准备会见那位患者时(恰好在本文付印之前)，你从办公室角落的书堆中拿起几本最新的JAMA杂志，发现 2个高度有关的试验82，83。试验结果显示，在像你的患者那样的有一般椎骨骨折的妇女中，那洛西芬虽可降低X线椎骨骨折的危险性(60 mg：需要治疗例数=16[RR，0.7；95%CI，0.4～0.7]；120 mg:需要治疗例数=10[RR，0.5；95%CI，0.4～0.7])，但未能降低非椎骨骨折的发生率。你意识到，为了帮助你的患者决定正确的行动方向，你还需考虑那洛西芬的其他作用：JAMA的论文还显示，乳腺造影证实之乳腺癌的RR减少76%(需要治疗例数为126)，发生静脉血栓栓塞的危险性增加3倍，而且热潮、小腿痉挛、流感样综合征、外周水肿的发生率增高。
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我们采用替代终点推断预期效益，实际上就是对替代终点与特定结果的关系作一个假定。我们已列出了医生可以用来判定这些假定是否合适的标准。即使替代终点完全符合这些标准,对治疗效益的推断仍有可能被证明是误导。因此，根据替代后果效应提出的治疗建议，不可能是有力可靠的。此外，在估计临床重要终点效应方面的困难，对选择治疗方案、检查成本效益的经济分析亦有一定影响。
这些强调了一点，即：解决替代终点难题的唯一可靠的办法是等待随机试验证实治疗对患者重要结果的效果。当医生必须对两种治疗作出选择时，他应对两种治疗进行彻底的(head-to-head)比较，而不只是治疗组与对照组或安慰剂组进行有限的比较。我们将在本指南的B篇进一步阐述这个问题。然而，在患者患重病或死亡危险度很高时，这种“等着瞧”的办法会给许多患者及他们的医生带来问题。
我们鼓励临床医生对那些仅有替代终点结果的资料进行严格的剖析。只有在替代终点完全符合我们的适用性标准，治疗对替代终点的效应很大，患者发生特定结果的危险性很高，患者对这种特定结果非常重视，而且又没有其他使人满意的治疗时，临床医生才可根据替代终点随机试验，推荐这项治疗。换言之，临床医生在根据替代终点数据推荐一项治疗之前，必须仔细考虑已知的治疗不良反应、治疗费用以及可能的难以预料的不良反应。
何春黎 译 欧阳烨 校
JAMA.1999；282：771～778
(参考文献从略), http://www.100md.com