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编号:10214454
新型抗凝剂对长期血透患者脂质代谢及脂酶活力的影响
http://www.100md.com 《第二军医大学学报》 2000年第4期
     作者:袁伟杰 苏红 湛冯岚 张小瑛 高桂枝 张国兆 陆军 崔若兰

    单位:

    关键词:血液透析;低分子肝素;脂质代谢

    第二军医大学学报000414 【摘要】目的:探讨长期应用新型抗凝剂低分子肝素(LMWH)抗凝对血液透析患者脂质代谢及脂酶活力的影响。方法:选择35例无明显出血倾向的尿毒症患者,随机分成普通肝素(UFH)组(13例)及LMWH组(22例),于透析前分别按个体剂量给予UFH及Fragmin动脉血路端注射,并在治疗前、治疗后6个月及12个月检测血脂、脂蛋白、载脂蛋白水平及脂酶活性。结果:(1)两治疗组透析前血TG,LDL-c,VLDL-c,LP(a)和APO-B水平均升高,而HDL-c,APO-A1水平及LCAT,LPL活性较对照组低;(2)LMWH组随透析时间延长,LPL,LCAT逐渐升高,TG逐渐降低,而VLDL-C,LDL-C与治疗前相比无明显变化,但与UFH组相比相差显著。结论:LMWH不但可代替普通肝素抗凝,且不加重透析患者脂质代谢障碍,并能使脂酶活力升高,部分缓解已存在的脂质代谢异常。
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    【中图分类号】R 692.5 【文献标识码】A

    【文章编号】0258-879X(2000)04-0346-04

    Effects of low molecular weight heparin on lipid parameters in long-term hemodialysis patients

    YUAN Wei-Jie,SU Hong,ZHAN Feng-Lan,ZHANG Xiao-Ying,ZHANG Guo-Zhao,LU Jun,CUI Ruo-Lan

    (Department of Nephrology,Changhai Hospital,Second Military Medical University,Shanghai 200433,China)
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    GAO Gui-Zhi

    (Tongji University Hospital)

    【ABSTRACT】Objective:To investigate the effect of low molecular weight heparins (LMWH) on lipid parameters in one-year long hemodialysis patients.Methods:The trial was double blinded,open,controlled and randomized.Thirty-five pre-dialysis patients were divided into 2 groups:UFH(unfractionated heparin) group(n=13) and LMWH group(n=22),according to individual dosage,UFH or fragmin was injected into patients of 2 groups respectively.The level of serum lipid,lipoprotein,apolipoprotein and activity of lipase were measured at months 0,6 and 12.Results:Significant increase in serum concentrations of TG,LDL,VLDL,LP(a) and Apo-B were observed,whereas serum concentrations of HDL,Apo-A1 and activity of plasma LCAT or LDL were decreased in both groups before hemodialysis.As time of dialysis wenton,activity of plasma LPL and LCAT were also elevated and concentrations of TG was decreased in LMWH group,VLDL and LDL showed no significant changes compared to pre-dialysis,but there was statistical difference between LMWH group and UFH group.Conclusion:The long-term use of LMWH instead of conventional heparin for anticoagulation during dialysis has beneficial effects on the lipid profile,especially in patients with dyslipidemia.
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    【KEY WORDS】hemodialysis;low molecular weight heparins;lipid metabolism

    心血管并发症是尿毒症患者最常见的死亡原因之一,而脂质代谢异常又是其最主要的诱因。目前认为,血透患者的脂质代谢障碍部分与长期使用肝素有关。传统的肝素尽管其抗凝作用强、经济,但鉴于其能造成或加重透析患者的高脂血症及骨质疏松等[1、2],因此在临床使用上产生了争议。近年来低分子肝素(LMWH)已逐渐代替普通肝素(UFH)用于透析临床,然而LMWH长期使用能否诱发患者出现类似于UFH所致的脂质代谢紊乱,目前国内甚少报道。为此我们开展为期1年的研究,以探讨长期使用该药对脂质代谢的影响。

    1 材料和方法

    1.1 研究对象 15例无心、脑、肾疾病的体健者作对照,年龄(43.1±15.3)岁。尿毒症血透患者35例,年龄(39.4±12.1)岁,体质量(53.9±14.3)kg,均无明显出血倾向。原发疾病为慢性肾小球肾炎18例,良性肾小动脉硬化及狼疮性肾炎各4例,糖尿病肾病及慢性肾盂肾炎各3例,多囊肾病2例,紫癜性肾炎1例。观察期间所有患者均常规接受EPO、骨化三醇等治疗,不服用降脂药物。志愿健康受试者均填写知情志愿书,并上报备案。
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    1.2 研究方法

    1.2.1 透析方式 选用醋酸纤维素膜中空纤维透析器(1.1及1.5 m2)及碳酸氢盐透析液,透析液流量为500 ml/min,透析开始后血流量保持在200~250 ml/min,患者每周透析2~3次,4~5 h/次。

    1.2.2 分组及给药方式 入选患者随机分为2组。UFH组:13例,UFH(上海生物制品厂生产)按常规个体化抗凝剂量,分别给予首剂和追加剂量,并于透析结束前1 h停药。LMWH组:22例,Fragmin(法玛西亚普强公司生产)于血透前动脉血路端一次注入5 000~7 500 U,整个透析期间不再追加剂量。

    1.2.3 观察时间及指标 临床共观察12个月,分别于透析前,透析第6,12个月检测血脂、脂蛋白及载脂蛋白水平,并观察脂蛋白脂酶(LPL)及卵磷脂胆固醇酰基转移酶(LCAT)活性变化。LPL活性以单位时间LPL分解三酰甘油所产生的脂肪酸量表示,LCAT活性以单位时间胆固醇酯化的摩尔数(摩尔酯化率,MER)表示,分别按Nagaski法 及 Krauss法来测定LPL及LCAT活性。血液标本均采自禁食12 h以上。
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    1.3 统计学处理 所有数据均以±s表示,采用析因方法分析行统计学处理。

    2 结 果

    2.1 对脂蛋白及载脂蛋白影响

    2.1.1 脂蛋白的变化 两治疗组透析前 HDL-c水平虽较正常组低,但无显著差异。UFH组HDL-c透析12个月后较透析前降低,(P<0.05)。LMWH组随透析时间延长,HDL-c虽升高,但透析前、后相差不显著。两治疗组透前血LDL-c及VLD,L-c均高于对照组,但仅LP(a)有统计学意义。随透析时间延长UFH组LP(a),LDL-c 及VLDL-c升高更显著,而LMWH组除LP(a)继续升高外,VLDL-c 及LDL-c无明显变化,LDL-c及VLDL-c透析后12个月两组间相比差异显著(P<0.05,表1)。
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    2.1.2 载脂蛋白变化 两组透前Apo-A1均低于正常值,而Apo-B却高于正常组(P<0.05),且随透析时间延长变化更显著,尤以UFH组中Apo-A1降低、Apo-B升高趋势更明显。然而两治疗组Lp(a)均随透析时间延长而升高(P<0.05),透后12个月两组相比无显著意义(表1)。

    2.1.3 对脂酶活性的影响 两治疗组透析前LCAT 及LPL活性均低于正常组。UFH组随透析时间延长两酶活性进一步降低,以LCAT降低更为显著(P<0.05),而LMWH 组两酶活性随透析时间延长而升高,透后12个月分别与UFH组相比相差非常显著(P<0.01,表2)。

    表 1 长期使用低分子肝素对透析患者脂蛋白及载脂蛋白水平的影响

    Tab 1 The effect of long term use of LMWH on lipid profile in hemodialysis patients with CRF
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    Control

    (n=15)

    UFH (n=13)

    LMWH (n=22)

    Pre

    6 month

    12 month

    Pre

    6 month

    12 month

    HDL-c (cB/mmol.L-1)
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    1.78±0.31

    1.72±0.29

    1.69±0.23

    1.48±0.19

    1.74±0.27

    1.79±0.25

    1.83±0.31

    LDL-c (cB/mmol.L-1)

    2.14±0.27

    2.51±0.34
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    2.67±0.41

    2.93±0.49

    2.53±0.32

    2.51±0.29

    2.55±0.37

    VLDL-c(cB/mmol.L-1)

    0.99±0.11

    1.18±0.14

    1.25±0.33

    1.30±0.31
, 百拇医药
    1.14±0.19

    1.16±0.17

    1.19±0.21

    Lp(a) (ρB/g.L-1)

    0.15±0.09

    0.38±0.10*

    0.43±0.13

    0.49±0.15

    0.39±0.13*

    0.45±0.17
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    0.51±0.16

    Apo-A1 (ρB/g.L-1)

    1.16±0.14

    1.01±0.11

    0.93±0.12

    0.85±0.07

    1.04±0.10

    1.01±0.13

    0.98±0.08

    Apo-B (ρB/g.L-1)
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    0.78±0.12

    0.92±0.18*

    1.13±0.21

    1.26±0.25

    0.95±0.18

    1.02±0.19

    1.09±0.20

    *P<0.05 vs control group; P< 0.05 vs pre-dialysis;P<0.05 vs UFH group表 2 不同种类肝素对透析患者脂酶活性的影响

, 百拇医药     Tab 2 The effect of long team using of different heparin on activity of lipase in hemodialysis patients with CRF

    Control

    (n=15)

    UFH (n=13)

    LMWH (n=22)

    Pre

    6 month

    12 month

    Pre

    6 month
, 百拇医药
    12 month

    LCAT (z/μmol.L-1.h-1)

    31.8±9.6

    21.9±7.4*

    16.3±5.8

    11.4±6.7△△

    22.3±8.8

    25.1±9.3

    27.1±11.6△▲▲

, 百拇医药     LPL (z/μmol.L-1.h-1)

    23.5±8.5

    16.2±5.4*

    14.8±3.7

    12.2±3.1△△

    15.8±4.2

    17.7±5.6

    19.3±7.8△▲▲

    *P<0.0 vs control group ; P<0.05 vs pre-dialysis;▲▲P<0.01 vs UFH group2.2 对血脂成分的影响 两治疗组透前及透析6,12个月后血清Ch均高于对照组,无统计意义。两组透析前TG升高(P<0.05),且随透析时间延长,UFH组TG升高更明显,透析12个月与透前相比有显著差异(P<0.05),而LMWH组随透析时间延长TG却逐渐降低,透前与透析后12个月相比相差显著(P<0.05,表3)。
, 百拇医药
    表 3 长期使用低分子肝素对透析患者血脂成分的影响

    Tab 3 Long-term effects of LMWH on serum lipid in hemodialysis patients with CRF

    (±s,cB/mmol.L-1)

    Control(n=15)

    UFH (n=13)

    LMWH (n=22)

    Pre

    6 month
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    12 month

    Pre

    6 month

    12 month

    CH

    4.55±1.16

    4.67±1.12

    4.79±1.23

    4.63±1.19

    4.71±1.16

    4.68±1.05

    4.59±1.11
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    TG

    1.48±0.21

    1.73±0.35*

    1.84±0.39

    2.26±0.41

    1.77±0.34*

    1.64±0.31

    1.55±0.28

    *P<0.05 vs control group ; P<0.05 vs pre-dialysis.3 讨 论
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    现已明确,脂质代谢异常是血液透析患者并发心脑血管疾病(CCVD)的关键因素,直接影响血透患者长期生存质量[1]。有报道,血透中发生的脂质代谢异常有肝素因素的参与[2],因此探讨肝素与脂质代谢的关系及其可能机制,有着重要的临床意义。本研究发现普通肝素组随透析时间延长,表现出以TG,LDL,VLDL升高,HDL- c降低为特征的脂质代谢改变,这与国外资料基本相符[3]

    低分子肝素由于其抗栓作用强、出血危险性小、生物利用度高、使用方便等特点,近年来日益受到人们重视,尤其在高危出血倾向患者透析中已逐渐被广泛应用[4]。然而,国内外在其对血脂方面的影响研究较少。本研究结果表明,与传统肝素相比,长期使用Fragmin并不加重血脂紊乱,相反随透析时间延长,可使部分已升高的血脂成分降低,尤其对TG效果更好,提示LMWHs在影响血脂代谢上较普通肝素优越。 LPL,LCAT分别是TG,TC分解代谢的关键酶,当LPL活性降低时,TG分解减少,而当LCAT活性受到抑制,则HDL- c合成不足,TC水平升高[5]。然而,长期使用肝素可抑制外周血管内皮细胞合成LPL,LCAT,并降低其活性[2]。本研究也发现治疗前两组LPL,LCAT活性虽然受抑制,但UFH组随透析时间延长,二种脂酶活性进一步降低,其中以LCAT降低显著,而Fragmin组二种脂酶活性有升高趋势,且与透析时间呈正相关,提示肝素与二种脂酶确有直接效应关系,从而影响血脂代谢。除此之外,作为 LPL的激活剂apo-C2 及LCAT的激活剂apo-A1这类小分子物质(2.6万~2.8万)在透析中持续丢失,也影响二脂酶的活性变化,加剧脂质代谢异常[6]
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    HDL-c合成过程中产生的大量溶血卵磷脂需与清蛋白结合才被清除,否则将影响HDL-c合成[7]。事实上,血液透析患者常合并低清蛋白血症,因此临床上易出现HDL-c降低及由于低清蛋白而促进肝脏合成apo-B等物质的现象。值得注意的是,随透析时间延长,尽管两治疗组apo-A1及apo-B分别有降低及升高趋势,但以UFH组变化更为明显,提示LMWHs在影响脂蛋白代谢上优于普通肝素,并不加剧脂蛋白代谢紊乱。鉴于apo-B及apo-A1分别是LDL及HDL的结构蛋白[8],因此更能解释上述二种脂蛋白在Fragmin组的变化与UFH组不同的原因。

    Lp(a)是通过双硫键将apo-B100及apo(a)结合,由肝脏合成的大分子复合物,起转运胆固醇的作用。目前认为,Lp(a)是CCVD的独立危险因子,它可损害血管内皮细胞功能,使一氧化氮失活,增加血管张力,诱发心脑血管意外。但其毒性作用可被HDL抑制,当HDL水平降低时,其毒性作用加强[9]。尿毒症及透析患者通常Lp(a)增加,本结果也表明,两治疗组血Lp(a)水平较对照组高,且随透析时间延长,有进一步升高趋势。然而,两治疗组间无显著性差异,考虑其升高机制为肝素以外的因素所致。Kronenberg等[10]研究发现,Lp(a)的升高与透析中蛋白丢失量呈正相关,营养不良是促进肝脏合成Lp(a),导致高Lp(a)血症的主要原因。
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    综上所述,血液透析患者发生脂质代谢异常的机制是复杂的,肝素仅起部分作用。LMWHs在一定程度上恢复脂酶活性,缓解高脂血症及脂蛋白代谢紊乱,且更适用于已存在着脂质代谢异常的血透患者。

    【参考文献】

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, http://www.100md.com
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    [8]Clee SM,Zhang H,Bissada N,et al.Relationship between lipoprotein lipase and high density lipoprotein cholesterol in mice:modulation by cholesteryl ester transfer protein and dietary status[J].J Lipid Res,1997,38(10):2079-2089.

    [9]Cressman MD,Heyka RJ,Paganini EP,et al.Lipoprotein(a) is and indipendent risk factor of cardiovascular disease in hemodialysis patients[J].Circulation,1992,86(2):475-482.

    [10]Kronenberg F,Konig P,Neyer U,et al.Multicenter study of lipoprotein(a) and apo(a) phenotypes in patients with end-stage renal disease treated by hemodialysis or continuous ambulatory peritoneal dialysis[J].J Am Soc Nephrol,1995,6(1):110-120.

    【收稿日期】1999-11-05

    【修回日期】2000-01-20, 百拇医药