心房钠尿肽生理、生化及其临床意义
作者：杨俊 综述 徐如祥审校
单位：杨俊(第一军医大学珠江医院神经外科, 广东 广州 510282)；徐如祥(第一军医大学珠江医院神经外科, 广东 广州 510282)
关键词：心房钠尿肽；脑损伤
第一军医大学学报000446 摘要：本文分析心房钠尿肽的病理生理、生化以及在中枢神经系统的分布和作用，介绍颅脑损伤后ANP在中枢神经系统的变化、ANP研究状况和应用前景。
中图分类号：R651 文献标志码：A
文章编号：1000-2588(2000)04-0373-02
心房钠尿肽(Atrial natriuretic peptide ANP)是一种由心房合成并贮存的活性多肽，具有强大利钠、利尿、舒张血管、降低血压、抑制抗肾素血管紧张素系统和血管升压素作用。因此，在研究高血压、心功能不全、肾功能不全、肺水肿等以及中枢神经系统疾病的发病机制和防治上均有重要意义[1]。
, 百拇医药
1 ANP的生物化学
人ANP有α、β和γ三种形式，其相对分子质量分别为3 000、6 000和13 000。α-ANP是ANP中最基本的形式，β-ANP和γ- ANP可能是α-ANP的前体，但本身亦有生物活性。
α-ANP由28个氨基酸组成环状结构，分子内含1个二硫键。若二硫键断裂，或第12位蛋氨酸氧化，均可使其活性消失。N端的6个氨基酸残基，对维持其生物活性并无明显影响，但C端的氨基酸残基是维持其生物活性所必需的。
β-ANP是由两条相互平行，且C端和N端相互倒置的α-ANP所组成，两条肽链之间由两个二硫键连接而成。在心房和血浆中β-ANP的含量约占α-ANP的1/3～1/5。其生物活性约为α-ANP的1/4，但作用较α-ANP长。β-ANP可能是分解成α-ANP而起作用的。
γ-ANP由126个氨基酸组成，其C末端为α-ANP，它是α-ANP的直接前体。γ-ANP亦具有微弱的生物活性，约为α-ANP的1/5～1/10。
, 百拇医药
人体组织内的ANP可能有三种存在形式，即：γ-ANP、β-ANP和α、β、γ三种ANP混合形式存在。年龄不同，其存在形式亦可能不同。未成年者，主要以γ-ANP为主，以后随着年龄的增长β-ANP类型可逐渐增高。成人血浆ANP水平一般在50～150 μg/L之间，80% 为α-γANP，20% 为β-γANP[2]。
2 ANP在体内的分布
应用特异性放射免疫和免疫组织化学的方法证明，在体内的许多器官都含有ANP，但以心房的含量为最高[3]。Tanaka[4]等于1984年首先发现ANP亦存在于中枢神经系统，Kawata[5]研究表明，ANP于下背侧丘脑和隔区最多，主要密集于第三脑室前腹侧区，还分布于大脑皮质、中脑、脑桥延髓、海马和脊髓骶部等部位。
3 ANP释放的调节
, 百拇医药
ANP的分泌受物理因素、体液因素和神经因素的影响。高盐摄入、细胞外液渗透压升高，血容量增强，心房肌牵张，心率和血压增高以及低氧血症都可刺激ANP的释放，而容量负荷和心房肌张力是其主要的因素。
血管紧张素、抗利尿激素和肾上腺皮质激素等可以促进ANP释放，其作用并不一定依其本身的升压或扩容效应，而可能是直接作用。
目前脑内ANP的调节机制尚需进一步研究。脑切片进行体外灌流与孵化后显示，ANP的释放具有钙离子依赖性[6]。切除脑垂体可使血浆ANP水平降低，使扩容引起的ANP释放反应受到抑制。移植腺垂体可以恢复上述效应，但移植后叶无效。提示腺垂体参与容量负荷所引起的促ANP分泌效应。注射吗啡不仅可以使血浆ANP水平升高，也使心脏内ANP mRNA相应增加。说明吗啡样物质不仅可以促进ANP分泌，亦可增加它的合成[7]。
4 ANP的受体
, 百拇医药
ANP受体有两种类型的： B-ANP受体和C-ANP受体。B-ANP受体由一个亚单位组成，平均相对分子质量约为120 000；C-ANP受体由两个亚单位组成，每个亚单位的平均相对分子质量为65 000。
ANP的受体广泛分布于肾、心血管系统、肺、肾上腺、神经系统、胎盘和免疫器官等多种结构，其中以肾和肾上腺皮质最为密集 。ANP受体在神经系统中以穹窿下器官、最后区、孤束核和嗅球分布最多。穹窿下器官为一无血脑屏障器官，血液中ANP由此进入脑内与该部位的血管紧张素II作用，并参与血压、渗透压调节作用。分布于脑内的主要是B-ANP受体；C-ANP受体主要分布于血管，也分布于脑 [8]。
B-ANP受体与颗粒性鸟苷酸环化酶偶联，通过cGMP发挥生理效应。它可以与完整的ANP分子结合，产生利钠、利尿、舒张血管的作用。C-ANP受体与cGMP系统无偶联作用，亦不能通过cGMP作为第二信使发挥作用，但它可与ANP及其代谢片段结合，可以延缓ANP的降解，调节血浆ANP的水平。
, 百拇医药
目前两种受体的cDNA均已克隆成功。ANP受体与ANP结合后，对受体的生成具有降调作用。与ANP结合的受体可以内陷，而被溶酶体降解。
5 ANP作用机制
ANP的作用机制主要是与细胞内钙离子通道、肌醇磷脂代谢和G蛋白激酶的活性有关。ANP与受体结合后，可以激活鸟苷酸环化酶，促进细胞内cGMP水平的升高，进而激活G蛋白激酶。G蛋白激酶不但可以增进Ca泵和抑制Na泵的活动，促进细胞内Ca2+外流和抑制细胞外Ca2+内流，而且还抑制三磷酸肌醇(IP3)和甘油二酯(DG)的产生，间接抑制肌浆网内Ca2+释放，使细胞内游离Ca2+浓度降低，从而发挥其生物学作用[9]。
6 ANP在神经系统的临床意义
, 百拇医药
ANP对中枢有饮水抑制、嗜盐性抑制、血压下降以及精氨酸加压素和促肾上腺皮质激素分泌抑制的作用，对外周有抑制醛固酮分泌及血管舒张的作用。ANP与肾素-血管紧张素对抗关系不仅存在于外周组织，而且也存在于中枢神经系统，并参与调节体液、电解质的平衡和维持血压的恒定。
外伤性脑水肿的研究是当今神经外科领域中最活跃的课题之一，近年对脑外伤的研究多集中于脑水肿发生、发展、防治以及脑损伤后激素水平的变化及其对脑水肿的影响上。因ANP作用时间短，价格昂贵，实际应用受到一定限制。目前，在神经系统临床应用ANP只能作为一个观察指标。关于ANP浓度在急性脑外伤后的变化，有研究认为血浆中ANP与脑脊液中ANP增高不相关。在颅内压增高时脑脊液中ANP亦增高，但与脑脊液其它参数不相关。脑损伤后脑脊液中ANP均下降，伤情越重下降越明显[10]。可见ANP在调节颅内压方面起重要作用。
实验证明ANP具有改善脑水肿，降低脑损伤后血脑屏障通透性的作用[1]。其作用机制不清，可能与其对抗精氨酸加压素、血管紧张素有关[11]。Rosenberg 等[12]报道脑外伤后4 h使用ANP可降低继发性的脑水肿，并认为应用ANP治疗颅内出血继发脑水肿在临床上很有意义。并指出ANP用于临床前必须有一个好的剂量-效应曲线。目前ANP使用剂量范围混乱，对其副作用和颅内的病理学等了解不够，临床应用仍然需进一步研究。脑损伤时脑脊液中和血液中ANP水平下降，被认为与脑水肿的发生以及继发性脑损伤有关，且与伤情的严重程度及预后相关[13]。提示我们在脑外伤早期如及时补充外源性ANP，对脑水肿的防治将有重要意义。
, 百拇医药
作者简介：杨 俊(1963-)，男，湖南衡阳人，1986年毕业于第一军医大学，硕士，讲师，电话：85143622
参考文献：
[1] Diringer MN, Kirsch JR, Ladenson PW, et al. Cerebrospinal fluid atrial natriuretic factor in intracranial disease[J]. Stroke, 1990, 21(11): 1550-4.
[2] Nakamura S. Effect of chronic central alpha-hANP administration on blood pressure, water and electrolyte balance in rats[J]. Nippon Jinzo Gakkai Shi, 1993, 35(4):343-7.
, 百拇医药
[3] Mckay MK, Huxley VH. ANP increases capillary permeability to protein independent of perfusate protein composition[J]. Am J Physiol, 1995, 268(3):1139-48.
[4] Tanaka I. Atrial natriuretic factor in rat hypothalamus,atria and plasma: Determination by specific radioimmunoassay[J]. Biochem Biophys Res Commun, 1984, 124:663-6.
[5] Kawata M. Atrial natriuretic polypeptide: Topographical distribution in the rat brain by radioimmunoassay and immunohistochemistry[J]. Neuroscince, 1985, 16:521-3.
, 百拇医药
[6] Sheets MF, Hanck DA. Atrionatriuretic peptide and calcium-Conducting sodium channel[J]. Science, 1991, 252(5004):449-52.
[7] de Bold AJ, Kuroski de Bold ML, Boer PH, et al. A decade of atrial natriuretic factor research[J]. Can J Physiol Pharmacol, 1991, 69(10): 1480-5.
[8] Ermisch A. Peptide receptors of the blood-brain barrier and substrate transport into the brian[J]. Prog Brain Res, 1992, 91:155-61.
, http://www.100md.com
[9] Olivera W, Ridge K, Wood LD, et al. ANF decreases active sodium transport and increases alveolar epithelial permeability in rats[J]. J Appl Physiol, 1993, 75(4):1581-6.
[10] Yamasak H, Sugino M, Ohsawa N. Possible regulation of intracranial pressure by human atrial natriuretec peptide in cerebrospinal fluid[J]. Eur Neurol, 1997, 38(2):88-93.
[11] Rosenberg GA, Scremin O, Estrada E, et al. Arginine vasopression v1-antagonist and atrial natriuretic peptide reduce hemorrhagic brain edema in rats[J]. Stroke, 1992, 23(12):1767-73.
[12] Rosenberg GA, Estrada EY. Atrial natriuretic peptide blocks hemorr- hagic brain edema after 4-hour delay in rats[J]. Stroke, 1995, 26(5): 874-7.
[13] 张志文，易声禹，章 翔. 重型颅脑损伤后ANP、ANGII的变化及其临床意义[J]. 第四军医大学学报, 1995, 16(1):10-2.
收稿日期：1999-12-15, 百拇医药
单位：杨俊(第一军医大学珠江医院神经外科, 广东 广州 510282)；徐如祥(第一军医大学珠江医院神经外科, 广东 广州 510282)
关键词：心房钠尿肽；脑损伤
第一军医大学学报000446 摘要：本文分析心房钠尿肽的病理生理、生化以及在中枢神经系统的分布和作用，介绍颅脑损伤后ANP在中枢神经系统的变化、ANP研究状况和应用前景。
中图分类号：R651 文献标志码：A
文章编号：1000-2588(2000)04-0373-02
心房钠尿肽(Atrial natriuretic peptide ANP)是一种由心房合成并贮存的活性多肽，具有强大利钠、利尿、舒张血管、降低血压、抑制抗肾素血管紧张素系统和血管升压素作用。因此，在研究高血压、心功能不全、肾功能不全、肺水肿等以及中枢神经系统疾病的发病机制和防治上均有重要意义[1]。
, 百拇医药
1 ANP的生物化学
人ANP有α、β和γ三种形式，其相对分子质量分别为3 000、6 000和13 000。α-ANP是ANP中最基本的形式，β-ANP和γ- ANP可能是α-ANP的前体，但本身亦有生物活性。
α-ANP由28个氨基酸组成环状结构，分子内含1个二硫键。若二硫键断裂，或第12位蛋氨酸氧化，均可使其活性消失。N端的6个氨基酸残基，对维持其生物活性并无明显影响，但C端的氨基酸残基是维持其生物活性所必需的。
β-ANP是由两条相互平行，且C端和N端相互倒置的α-ANP所组成，两条肽链之间由两个二硫键连接而成。在心房和血浆中β-ANP的含量约占α-ANP的1/3～1/5。其生物活性约为α-ANP的1/4，但作用较α-ANP长。β-ANP可能是分解成α-ANP而起作用的。
γ-ANP由126个氨基酸组成，其C末端为α-ANP，它是α-ANP的直接前体。γ-ANP亦具有微弱的生物活性，约为α-ANP的1/5～1/10。
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人体组织内的ANP可能有三种存在形式，即：γ-ANP、β-ANP和α、β、γ三种ANP混合形式存在。年龄不同，其存在形式亦可能不同。未成年者，主要以γ-ANP为主，以后随着年龄的增长β-ANP类型可逐渐增高。成人血浆ANP水平一般在50～150 μg/L之间，80% 为α-γANP，20% 为β-γANP[2]。
2 ANP在体内的分布
应用特异性放射免疫和免疫组织化学的方法证明，在体内的许多器官都含有ANP，但以心房的含量为最高[3]。Tanaka[4]等于1984年首先发现ANP亦存在于中枢神经系统，Kawata[5]研究表明，ANP于下背侧丘脑和隔区最多，主要密集于第三脑室前腹侧区，还分布于大脑皮质、中脑、脑桥延髓、海马和脊髓骶部等部位。
3 ANP释放的调节
, 百拇医药
ANP的分泌受物理因素、体液因素和神经因素的影响。高盐摄入、细胞外液渗透压升高，血容量增强，心房肌牵张，心率和血压增高以及低氧血症都可刺激ANP的释放，而容量负荷和心房肌张力是其主要的因素。
血管紧张素、抗利尿激素和肾上腺皮质激素等可以促进ANP释放，其作用并不一定依其本身的升压或扩容效应，而可能是直接作用。
目前脑内ANP的调节机制尚需进一步研究。脑切片进行体外灌流与孵化后显示，ANP的释放具有钙离子依赖性[6]。切除脑垂体可使血浆ANP水平降低，使扩容引起的ANP释放反应受到抑制。移植腺垂体可以恢复上述效应，但移植后叶无效。提示腺垂体参与容量负荷所引起的促ANP分泌效应。注射吗啡不仅可以使血浆ANP水平升高，也使心脏内ANP mRNA相应增加。说明吗啡样物质不仅可以促进ANP分泌，亦可增加它的合成[7]。
4 ANP的受体
, 百拇医药
ANP受体有两种类型的： B-ANP受体和C-ANP受体。B-ANP受体由一个亚单位组成，平均相对分子质量约为120 000；C-ANP受体由两个亚单位组成，每个亚单位的平均相对分子质量为65 000。
ANP的受体广泛分布于肾、心血管系统、肺、肾上腺、神经系统、胎盘和免疫器官等多种结构，其中以肾和肾上腺皮质最为密集 。ANP受体在神经系统中以穹窿下器官、最后区、孤束核和嗅球分布最多。穹窿下器官为一无血脑屏障器官，血液中ANP由此进入脑内与该部位的血管紧张素II作用，并参与血压、渗透压调节作用。分布于脑内的主要是B-ANP受体；C-ANP受体主要分布于血管，也分布于脑 [8]。
B-ANP受体与颗粒性鸟苷酸环化酶偶联，通过cGMP发挥生理效应。它可以与完整的ANP分子结合，产生利钠、利尿、舒张血管的作用。C-ANP受体与cGMP系统无偶联作用，亦不能通过cGMP作为第二信使发挥作用，但它可与ANP及其代谢片段结合，可以延缓ANP的降解，调节血浆ANP的水平。
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目前两种受体的cDNA均已克隆成功。ANP受体与ANP结合后，对受体的生成具有降调作用。与ANP结合的受体可以内陷，而被溶酶体降解。
5 ANP作用机制
ANP的作用机制主要是与细胞内钙离子通道、肌醇磷脂代谢和G蛋白激酶的活性有关。ANP与受体结合后，可以激活鸟苷酸环化酶，促进细胞内cGMP水平的升高，进而激活G蛋白激酶。G蛋白激酶不但可以增进Ca泵和抑制Na泵的活动，促进细胞内Ca2+外流和抑制细胞外Ca2+内流，而且还抑制三磷酸肌醇(IP3)和甘油二酯(DG)的产生，间接抑制肌浆网内Ca2+释放，使细胞内游离Ca2+浓度降低，从而发挥其生物学作用[9]。
6 ANP在神经系统的临床意义
, 百拇医药
ANP对中枢有饮水抑制、嗜盐性抑制、血压下降以及精氨酸加压素和促肾上腺皮质激素分泌抑制的作用，对外周有抑制醛固酮分泌及血管舒张的作用。ANP与肾素-血管紧张素对抗关系不仅存在于外周组织，而且也存在于中枢神经系统，并参与调节体液、电解质的平衡和维持血压的恒定。
外伤性脑水肿的研究是当今神经外科领域中最活跃的课题之一，近年对脑外伤的研究多集中于脑水肿发生、发展、防治以及脑损伤后激素水平的变化及其对脑水肿的影响上。因ANP作用时间短，价格昂贵，实际应用受到一定限制。目前，在神经系统临床应用ANP只能作为一个观察指标。关于ANP浓度在急性脑外伤后的变化，有研究认为血浆中ANP与脑脊液中ANP增高不相关。在颅内压增高时脑脊液中ANP亦增高，但与脑脊液其它参数不相关。脑损伤后脑脊液中ANP均下降，伤情越重下降越明显[10]。可见ANP在调节颅内压方面起重要作用。
实验证明ANP具有改善脑水肿，降低脑损伤后血脑屏障通透性的作用[1]。其作用机制不清，可能与其对抗精氨酸加压素、血管紧张素有关[11]。Rosenberg 等[12]报道脑外伤后4 h使用ANP可降低继发性的脑水肿，并认为应用ANP治疗颅内出血继发脑水肿在临床上很有意义。并指出ANP用于临床前必须有一个好的剂量-效应曲线。目前ANP使用剂量范围混乱，对其副作用和颅内的病理学等了解不够，临床应用仍然需进一步研究。脑损伤时脑脊液中和血液中ANP水平下降，被认为与脑水肿的发生以及继发性脑损伤有关，且与伤情的严重程度及预后相关[13]。提示我们在脑外伤早期如及时补充外源性ANP，对脑水肿的防治将有重要意义。
, 百拇医药
作者简介：杨 俊(1963-)，男，湖南衡阳人，1986年毕业于第一军医大学，硕士，讲师，电话：85143622
参考文献：
[1] Diringer MN, Kirsch JR, Ladenson PW, et al. Cerebrospinal fluid atrial natriuretic factor in intracranial disease[J]. Stroke, 1990, 21(11): 1550-4.
[2] Nakamura S. Effect of chronic central alpha-hANP administration on blood pressure, water and electrolyte balance in rats[J]. Nippon Jinzo Gakkai Shi, 1993, 35(4):343-7.
, 百拇医药
[3] Mckay MK, Huxley VH. ANP increases capillary permeability to protein independent of perfusate protein composition[J]. Am J Physiol, 1995, 268(3):1139-48.
[4] Tanaka I. Atrial natriuretic factor in rat hypothalamus,atria and plasma: Determination by specific radioimmunoassay[J]. Biochem Biophys Res Commun, 1984, 124:663-6.
[5] Kawata M. Atrial natriuretic polypeptide: Topographical distribution in the rat brain by radioimmunoassay and immunohistochemistry[J]. Neuroscince, 1985, 16:521-3.
, 百拇医药
[6] Sheets MF, Hanck DA. Atrionatriuretic peptide and calcium-Conducting sodium channel[J]. Science, 1991, 252(5004):449-52.
[7] de Bold AJ, Kuroski de Bold ML, Boer PH, et al. A decade of atrial natriuretic factor research[J]. Can J Physiol Pharmacol, 1991, 69(10): 1480-5.
[8] Ermisch A. Peptide receptors of the blood-brain barrier and substrate transport into the brian[J]. Prog Brain Res, 1992, 91:155-61.
, http://www.100md.com
[9] Olivera W, Ridge K, Wood LD, et al. ANF decreases active sodium transport and increases alveolar epithelial permeability in rats[J]. J Appl Physiol, 1993, 75(4):1581-6.
[10] Yamasak H, Sugino M, Ohsawa N. Possible regulation of intracranial pressure by human atrial natriuretec peptide in cerebrospinal fluid[J]. Eur Neurol, 1997, 38(2):88-93.
[11] Rosenberg GA, Scremin O, Estrada E, et al. Arginine vasopression v1-antagonist and atrial natriuretic peptide reduce hemorrhagic brain edema in rats[J]. Stroke, 1992, 23(12):1767-73.
[12] Rosenberg GA, Estrada EY. Atrial natriuretic peptide blocks hemorr- hagic brain edema after 4-hour delay in rats[J]. Stroke, 1995, 26(5): 874-7.
[13] 张志文，易声禹，章 翔. 重型颅脑损伤后ANP、ANGII的变化及其临床意义[J]. 第四军医大学学报, 1995, 16(1):10-2.
收稿日期：1999-12-15, 百拇医药