肝豆状核变性首发症状与误诊相关性分析
作者：王共强 洪铭范 杨任民
单位：合肥市，安徽中医学院神经病学研究所 230031
关键词：
实用医学杂志000443 肝豆状核变性(hepatolenticular degeneration，HLD)是一种常染色体隐性遗传性铜代谢障碍性疾病。其发病机制是体内铜代谢异常引起大量铜在肝、脑等全身组织中沉积，导致沉积部位的功能与结构损害。由于遗传和个体的异质性，在临床上患者往往表现为不同的首发症状，而非典型的黄疸、腹水、肝硬变等肝脏损害表现同时伴有震颤、肌强直、舞蹈、扭转痉挛、吞咽困难等锥体外系症状。因此临床经常误诊，使患者失去最佳治疗时机。本文对我所1998年6月～1999年8月收治的134例HLD患者首发症状及误诊情况进行分析，以期探讨首发症状与误诊的相关性。
1 临床资料
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1.1 一般资料 134例HLD患者均经临床、铜生化及影像学检查而确诊，符合HLD诊断标准[1]。其中男78例，女56例。年龄7～39岁，平均(18.7±5.6)岁。误诊72例(53.73%)，误诊时间最短2个月，最长11年，平均(2.3±0.8)年，误诊病种达25种。
1.2 首发症状与误诊情况 (1)以锥体外系症状为首发症状者71例(52.98%)，其中四肢震颤34例，言语不清、动作笨拙32例，舞蹈样手足徐动5例；误诊19例，分别误诊为感染性舞蹈病2例，Huntington舞蹈病2例，少年性帕金森氏病6例，特发性肌张力障碍5例，亚急性硬化性全脑炎2例，甲状腺功能亢进1例，特发性震颤1例。(2)以肝脏损害为首发症状者32例(23.88%)，其中面目黄染、肝功能异常19例，肝硬化腹水11例，呕血、黑便2例；误诊24例，分别误诊为急性病毒性肝炎10例，慢性活动性肝炎5例，门静脉高压症及脾功能亢进6例，血吸虫性肝硬变3例。(3)以骨关节病变为首发症状者10例(7.46%)，其中骨折2例，四肢关节酸痛6例，骨关节畸形2例；10例均误诊，分别误诊为风湿性关节炎4例，类风湿性关节炎3例，佝偻病1例，病理性骨折2例。(4)以肾脏损害为首发症状者9例(6.71%)，其中血尿4例，双下肢及面部水肿3例，蛋白尿2例；9例均误诊，分别误诊为急性肾小球肾炎5例，肾病综合征2例，慢性肾小球肾炎2例。(5)以精神障碍为首发症状者7例(5.22%)，其中以欣快、自伤伤人、乱跑为主要表现者4例，情绪低落，哭笑无常3例；有5例误诊，分别误诊为精神分裂症3例，抑郁性神经症2例。(6)以妇科症状为首发症状者3例(2.23%)，其中月经失调2例，多次流产1例；3例均误诊，分别误诊为闭经、垂体瘤、习惯性流产各1例。(7)以癫痫发作为首发症状者2例(1.49%)，2例均误诊为原发性癫痫。
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1.3 首发症状与误诊机率的关系 见表1。
表1 首发症状与误诊机率的关系 首发症状
例数
误诊(%)
锥体外系症状
71
19(26.76)*△
非锥体外系症状
63
53(84.12)
肝脏损害
32
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24(75.00)
精神症状
7
5(71.42)
肾脏损害
9
9(100)
骨关节症状
10
10(100)
妇科症状
3
3(100)
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癫痫
2
2(100)
注：锥体外系首发者与肝脏损害首发者误诊率比较*χ2=15.69，P<0.01；与非锥体外系症状首发者误诊率比较△χ2=44.18，P<0.01
2 讨论
HLD是少数几种可以治疗的神经遗传病之一，若能早期诊断，早期治疗，可使大多数患者获得长期的缓解，保持正常的生活、学习和工作。HLD的发病形式通常分为急性和慢性两种，大多数患者起病隐袭，缓慢加重，部分患者在外伤、手术、严重感染等诱因下而致使病情急剧加重。HLD临床表现以锥体外系及肝脏损害为主要表现，但亦可单独表现为肾脏损害、肝脏损害、癫痫发作、精神异常、骨关节病变等长达数年而导致长期误诊。本组资料中以锥体外系症状为首发症状者误诊率最低，为26.76%；以肝脏损害及精神症状为首发者误诊率分别为75.00%、71.42%；而以肾脏损害、骨关节病变、癫痫、妇科症状为首发症状者虽然病例数较少，但误诊率均为100%。统计学处理表明以非锥体外系症状发病者误诊率明显高于以锥体外系症状为首发者(P<0.01)。
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根据铜代谢及HLD的病理生理研究，HLD可分为肝铜蓄积期、肝铜饱和释放期、潜伏期、脑症状期、治疗后铜相对平衡期或终末期[2]。肝铜蓄积期临床可无任何症状。随着肝铜的蓄积患者进入肝铜饱和释放期，此期由于铜在肝细胞内大量沉积导致肝细胞坏死，临床可出现黄疸、转氨酶增高等类黄疸性肝炎或急性肝坏死症状。其后患者再逐步进入脑症状期。但部分患者由于遗传的异质性或铜离子蓄积的速度不同而直接进入脑症状期以脑症状发病，或以其他脏器、组织如肾脏、骨关节损害为首发症状[3]。铜离子对脑的损害部位以豆状核为最常见，因而多表现为锥体外系症状，但少数患者可以侵犯大脑皮质为主而出现精神症状或癫痫。本组以肝症状发病者32例；直接进入脑症状期者80例，其中锥体外系症状71例，精神症状7例，癫痫2例；其他损害发病21例，其中肾脏损害9例，妇科症状3例，骨关节症状10例。表明锥体外系发病者最多见，其次为肝损害症状。而以肝损害首发者较以锥体外系症状首发者更易误诊(P<0.01)。有研究认为以精神症状为首发者，锥体外系症状多在1年内出现，而以肝脏损害为首发者，神经系统症状则多于2～21年才出现[4]。因此，临床上往往导致长期的误诊误治。本资料以肝脏损害为首发者32例，误诊24例，其中直到神经系统症状出现才确诊者11例，从发病至确诊时间最短4年，最长17年。所以临床上对儿童出现肝损害症状者应特别注意排除HLD。
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通过上述资料分析，我们认为对HLD患者要及时作出正确诊断，应注意以下几点：(1)注意有无HLD或类似症状家族史；(2)行肝脏B超检查观察有无肝脏硬化表现；(3)眼科行角膜K-F环检查；(4)对已行头颅CT或MRI检查的患者应注意基底节区有无异常；(5)所有病例在怀疑HLD时均应及时行血清铜、铜氧化酶或铜蓝蛋白检查，以确诊是否为HLD。]
3 参考文献
1，杨任民. 肝豆状核变性. 合肥：安徽科技出版社，1995. 167.
2，Deiss A,Lee GR,Cartwright GE. Hemolytic anemia in Wilson's disease. Ann Intern Med,1970,73:413.
3，Bull PC,Thomas CR,Rommens JM,et al. The Wilson disease gene is a putative copper transporting P-type ATP asesimilarto the Menkes gene. Nat Genet,1993,5:327.
4，陈芷若，赵翕平，张贞浏，等. 肝豆状核变性的早期诊断和防治92例临床分析. 中华神经精神科杂志，1985，18(4)：226., http://www.100md.com
单位：合肥市，安徽中医学院神经病学研究所 230031
关键词：
实用医学杂志000443 肝豆状核变性(hepatolenticular degeneration，HLD)是一种常染色体隐性遗传性铜代谢障碍性疾病。其发病机制是体内铜代谢异常引起大量铜在肝、脑等全身组织中沉积，导致沉积部位的功能与结构损害。由于遗传和个体的异质性，在临床上患者往往表现为不同的首发症状，而非典型的黄疸、腹水、肝硬变等肝脏损害表现同时伴有震颤、肌强直、舞蹈、扭转痉挛、吞咽困难等锥体外系症状。因此临床经常误诊，使患者失去最佳治疗时机。本文对我所1998年6月～1999年8月收治的134例HLD患者首发症状及误诊情况进行分析，以期探讨首发症状与误诊的相关性。
1 临床资料
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1.1 一般资料 134例HLD患者均经临床、铜生化及影像学检查而确诊，符合HLD诊断标准[1]。其中男78例，女56例。年龄7～39岁，平均(18.7±5.6)岁。误诊72例(53.73%)，误诊时间最短2个月，最长11年，平均(2.3±0.8)年，误诊病种达25种。
1.2 首发症状与误诊情况 (1)以锥体外系症状为首发症状者71例(52.98%)，其中四肢震颤34例，言语不清、动作笨拙32例，舞蹈样手足徐动5例；误诊19例，分别误诊为感染性舞蹈病2例，Huntington舞蹈病2例，少年性帕金森氏病6例，特发性肌张力障碍5例，亚急性硬化性全脑炎2例，甲状腺功能亢进1例，特发性震颤1例。(2)以肝脏损害为首发症状者32例(23.88%)，其中面目黄染、肝功能异常19例，肝硬化腹水11例，呕血、黑便2例；误诊24例，分别误诊为急性病毒性肝炎10例，慢性活动性肝炎5例，门静脉高压症及脾功能亢进6例，血吸虫性肝硬变3例。(3)以骨关节病变为首发症状者10例(7.46%)，其中骨折2例，四肢关节酸痛6例，骨关节畸形2例；10例均误诊，分别误诊为风湿性关节炎4例，类风湿性关节炎3例，佝偻病1例，病理性骨折2例。(4)以肾脏损害为首发症状者9例(6.71%)，其中血尿4例，双下肢及面部水肿3例，蛋白尿2例；9例均误诊，分别误诊为急性肾小球肾炎5例，肾病综合征2例，慢性肾小球肾炎2例。(5)以精神障碍为首发症状者7例(5.22%)，其中以欣快、自伤伤人、乱跑为主要表现者4例，情绪低落，哭笑无常3例；有5例误诊，分别误诊为精神分裂症3例，抑郁性神经症2例。(6)以妇科症状为首发症状者3例(2.23%)，其中月经失调2例，多次流产1例；3例均误诊，分别误诊为闭经、垂体瘤、习惯性流产各1例。(7)以癫痫发作为首发症状者2例(1.49%)，2例均误诊为原发性癫痫。
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1.3 首发症状与误诊机率的关系 见表1。
表1 首发症状与误诊机率的关系 首发症状
例数
误诊(%)
锥体外系症状
71
19(26.76)*△
非锥体外系症状
63
53(84.12)
肝脏损害
32
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24(75.00)
精神症状
7
5(71.42)
肾脏损害
9
9(100)
骨关节症状
10
10(100)
妇科症状
3
3(100)
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癫痫
2
2(100)
注：锥体外系首发者与肝脏损害首发者误诊率比较*χ2=15.69，P<0.01；与非锥体外系症状首发者误诊率比较△χ2=44.18，P<0.01
2 讨论
HLD是少数几种可以治疗的神经遗传病之一，若能早期诊断，早期治疗，可使大多数患者获得长期的缓解，保持正常的生活、学习和工作。HLD的发病形式通常分为急性和慢性两种，大多数患者起病隐袭，缓慢加重，部分患者在外伤、手术、严重感染等诱因下而致使病情急剧加重。HLD临床表现以锥体外系及肝脏损害为主要表现，但亦可单独表现为肾脏损害、肝脏损害、癫痫发作、精神异常、骨关节病变等长达数年而导致长期误诊。本组资料中以锥体外系症状为首发症状者误诊率最低，为26.76%；以肝脏损害及精神症状为首发者误诊率分别为75.00%、71.42%；而以肾脏损害、骨关节病变、癫痫、妇科症状为首发症状者虽然病例数较少，但误诊率均为100%。统计学处理表明以非锥体外系症状发病者误诊率明显高于以锥体外系症状为首发者(P<0.01)。
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根据铜代谢及HLD的病理生理研究，HLD可分为肝铜蓄积期、肝铜饱和释放期、潜伏期、脑症状期、治疗后铜相对平衡期或终末期[2]。肝铜蓄积期临床可无任何症状。随着肝铜的蓄积患者进入肝铜饱和释放期，此期由于铜在肝细胞内大量沉积导致肝细胞坏死，临床可出现黄疸、转氨酶增高等类黄疸性肝炎或急性肝坏死症状。其后患者再逐步进入脑症状期。但部分患者由于遗传的异质性或铜离子蓄积的速度不同而直接进入脑症状期以脑症状发病，或以其他脏器、组织如肾脏、骨关节损害为首发症状[3]。铜离子对脑的损害部位以豆状核为最常见，因而多表现为锥体外系症状，但少数患者可以侵犯大脑皮质为主而出现精神症状或癫痫。本组以肝症状发病者32例；直接进入脑症状期者80例，其中锥体外系症状71例，精神症状7例，癫痫2例；其他损害发病21例，其中肾脏损害9例，妇科症状3例，骨关节症状10例。表明锥体外系发病者最多见，其次为肝损害症状。而以肝损害首发者较以锥体外系症状首发者更易误诊(P<0.01)。有研究认为以精神症状为首发者，锥体外系症状多在1年内出现，而以肝脏损害为首发者，神经系统症状则多于2～21年才出现[4]。因此，临床上往往导致长期的误诊误治。本资料以肝脏损害为首发者32例，误诊24例，其中直到神经系统症状出现才确诊者11例，从发病至确诊时间最短4年，最长17年。所以临床上对儿童出现肝损害症状者应特别注意排除HLD。
, http://www.100md.com
通过上述资料分析，我们认为对HLD患者要及时作出正确诊断，应注意以下几点：(1)注意有无HLD或类似症状家族史；(2)行肝脏B超检查观察有无肝脏硬化表现；(3)眼科行角膜K-F环检查；(4)对已行头颅CT或MRI检查的患者应注意基底节区有无异常；(5)所有病例在怀疑HLD时均应及时行血清铜、铜氧化酶或铜蓝蛋白检查，以确诊是否为HLD。]
3 参考文献
1，杨任民. 肝豆状核变性. 合肥：安徽科技出版社，1995. 167.
2，Deiss A,Lee GR,Cartwright GE. Hemolytic anemia in Wilson's disease. Ann Intern Med,1970,73:413.
3，Bull PC,Thomas CR,Rommens JM,et al. The Wilson disease gene is a putative copper transporting P-type ATP asesimilarto the Menkes gene. Nat Genet,1993,5:327.
4，陈芷若，赵翕平，张贞浏，等. 肝豆状核变性的早期诊断和防治92例临床分析. 中华神经精神科杂志，1985，18(4)：226., http://www.100md.com