胆囊结石及癌变过程中肿瘤坏死因子的变化
作者：周连锁 石景森 王作仁 王 林
单位：周连锁(汕头大学医学院附属肿瘤医院腹外科 广东省汕头市 515031) ;石景森 王作仁 王 林(西安医科大学第一附属医院肝胆外科 陕西省西安市 710061)
关键词：肿瘤坏死因子；胆囊肿瘤：胆结石；血浆：胆汁；放射免疫测定；生物学；致病力
摘 要摘 要：目的 探讨肿瘤坏死因子(TNF-a)在胆囊结石及癌变过程中的变化。方法 用放射免疫法对53例胆囊结石，9例胆囊癌血清及胆汁中TNF水平进行检测。结果 血清及胆汁中TNF水平(ng/mL)胆囊癌组(1.35±0.28，10.28±3.23)较胆石症组(0.93±0.23，3.38±1.11)及对照组(0.67±0.17，2.12±0.55)均显著升高(P<0.01).胆囊粘膜从典型增生、非典型增生到胆囊癌的发展过程中TNF水平在血清(0.85±0.14.1.09±0.28，1.35±0.28)及胆汁中(3.04±0.93，4.05±1.17，lO.28±3.23)逐级增高(各组间P<0.01).胆汁中TNF水平在胆囊癌I～Ⅲ期(8.66±0.22)与Ⅳ～V期(13.5±2.98)间差异显著(P<0.01)，肿瘤直径≥2cm组(12.26±2.34)与≤2cm组(7.80±1.86)间差异显著(P<0.05).胆汁中TNF水平明显高于其对应的血清水平，两者之间呈正直线相关(r=0.68，P<0.001).胆囊癌术后血清TNF水平显著下降。结论 TNF参与胆囊结石致癌的过程，与胆囊癌的临床生物学特点密切相关。
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Tumor necrosis factor-O in gallbladder and gallstone
Lian Suo Zhou
(Department of Abdominal Surgery,Shantou Tumour Hospital,Shantou University Medical College,Shantou 515031,Guangdong Provine,China)
Jing Sen Shi ,Zuo Ren Wang ,Lin Wang
(Department of Hepatobilliaey Surgery,First Affiliated Hospital,Xian Medical University,Xian 710061,Shaanxi Province,China)
, 百拇医药
Abstract：AIM TO reveal the role of trmor necrosis factor-a(TNF-a)in the developing course of gallbladder carcinoma withgallstone, and measure the levels of TNF-a in plasma andbile.METHODS The level of TNF-a was detected by RIA in 9patients with gallbladder carcinoma, 53 patients with gallstone and 11 normal subjects.RESULTS The levels(ng/mL) of TNF in plasma and bile of the cancer group (1.35±0.28, 10.28±3.23) were significantly higher than that of the gallstone (0.93±0.23,3.38±1.11) and normal groups (0.67±0.17,2.12±0.55)(P<0.01). The levels of TNF in the plasma (0.85±0.14,1.09±0.28,1.35±0.28) and bile (3.04±0.93,4.05±1.17,10.28±3.23) increased gradually in the course of the development of gallbladder mucosa from hyperplasia,dysplasia to carcinoma (P<0.001). The TNF levels in the bile of the Ⅳ-V stages cancer group (13.5±2.98) was significantly higher than that of the I-Ⅲ stages cancer group (8.66±0.22) (P<0.001). The TNF level in bile of the tumors above 2 cm (12.26±2.34 ) was markedly higher than that of tumors Iess 2cm in size (7.80±1.86) (P<0.05). Compared with the plasma, the TNF level in bile wan much higher, (r=0.68,P<0.001). The TMF level in plasma decreased greatly after operation. CONCLUSION TNF participated in the pathogenesis of gallbladder carcinoma induced by gallstone. The levels of TNF ware correlated wall with the clinical biology of the tumor.
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Keywords：tumor necrosis factor;gallbladder neoplasms; cholelithiasis; plasma; bile;radioimmtmoassay; biology; pathogencsis
0引言肿瘤坏死因子(tumorneerosisfactor，TNF)是细胞因子网络中重要的因子之一，与肿瘤、感染、创伤、自身免疫等多种疾病状态密切相关,为了解TNF胆囊结石致胆囊癌过程中的变化，探讨它们在胆囊结石致癌过程中的作用，我们对胆囊结石及胆囊癌患者血清及胆汁中的TNF进行检测。1材料和方法1.1材料胆囊结石53例和胆囊癌伴结石患者9例血清及胆汁均取自于我院，对照组11例血清及胆汁均取自致命性颅脑外伤.所有标本均经病理证实，其中典型增生35例，非典型增生18例；胆囊癌Nevin分期I～Ⅲ期6例，Ⅳ～V期3例；肿瘤直径≥2cm者5例，≤2Em的4例.TNF-a放免试剂盒(TNF-aRIAKit)：东亚免疫技术研究所生产，TNF浓度单位ng/Ml，灵敏度<0.3，批内和批间误差<5%和8%。1.2方法标本预处理血清：全组均于术前2h抽空腹静脉血3mL，胆囊癌术后d1，d10，d20分别抽静脉血3mL，4000r/min离心10min，取上清液，-20℃保存待检；胆汁：术中取胆汁1Ml～5mL，4000r/min离心10min，取上清液-20°C保存待检，检测前用PBS稀释5倍.TNF含量检测采用液相竞争法，操作按试剂盒说明进行。统计学处理实验数据均采用±s表示，各组间比较采用q检验或配t检验，相关分析采用直线相关分析法，以上统计数据均采用计数机SAS软件处理。2结果2.1胆囊良恶性疾病血清及胆汁中TNF在相邻两组间均有显著性差异(P<0.05，表1).2.2胆囊粘膜各组病变TNF水平，除胆囊癌血清TNF水千在胆囊癌I～Ⅲ期与Ⅳ～V期之间无显著差异(P>0.05)，其余每相邻两组间均有显著差异(P<0.05，表2).肿瘤大小以直径2cm为界，分为≥2cm组及<2cm组，两组TNF水平见表3.术后1d，血清TNF急剧增高(P<0.01)，以后逐渐降低(表4).全组病例血清TNF与胆汁TNF呈正直线相关(r=0.680，P<0.01)，胆囊癌组血清TNF与胆汁TNF无相关性(r=0.087，P>0.05).表1血清及胆汁中TN7在不同疾病的水平(ng/Ml)表2不同胆囊粘膜病变血清及胆汁TNF检测结果表3胆囊癌不同肿瘤大小血清及胆汁TNF水平表4胆囊癌手术前后血清TNF的变化Ap<0.001，vs术前;bp<0.05，vs术前。3讨论自1975年Feldmann[1]发现并命名肿瘤坏死因子(TNF)以后，大量的研究已证实TNF具有广泛的生物学活性，并与多种疾病状态有关，多种肿瘤，如胃癌、结肠癌、淋巴瘤等机体内TNF水平明显增高[2]，同时损饬亦可引起机体内TNF发生改变，且这种改变与机体损伤的程度呈正相关关系[3].我们研究发现，胆囊结石及胆囊癌患者血清TNF水平均高于正常对照组(P<0.05)，且这种增高随着结石引起的胆囊粘膜病变的加重而增高.魏莉etal[4]发现，胃癌及胃粘膜的非典型增生中TNF水平均高于正常对照组.表明在由癌前病变向癌发展过程中TNF发生显著变化，且这种变化持续存在，提示TNF参与了癌前病变向肿瘤发展这一过程.研究表明：血清TNF主要由单核巨噬细胞产生，其诱导物有LPS、细菌、肿瘤细胞等.某些肿瘤患者外周血单核巨噬细胞不经任何刺激就能产生TNF.肿瘤细胞除了可诱导单核细胞产生TNF外，某些肿瘤细胞还可自分泌TNF[5].同时，Jiangetal[3]研究还发现损伤可引起机体内免疫系统及细胞因子发生改变，使单核细胞产生TNF的能力增强.在本研究中胆囊结石作为一种刺激性损伤是引起结石患者血清TNF升高的原因，且随着结石存在时间的延长，对粘膜损伤的加重，TNF水平的变化更加显著，胆囊癌患者由于结石及肿瘤的双重负荷使其TNF的改变最为明显。TNF的改变不仅表现于血清中，而且在腹水、胸水、脑积液等组织液中亦有明显改变[6].我们对不同胆囊疾病的研究结果表明，胆汁中TNF水平在胆囊结石、胆囊癌中均明显高于对照组(P<0.01)，并分别高于各组血清中的水平.按粘膜病变分组中，随着粘膜病变的加重，胆汁TNF水平逐级增高，且与血清TNF水平有较好的相关性，这一结果提示，胆汁中TNF的检测对胆囊良恶性疾病的判断有一定价值，且优于血清检测.胆汁中TNF水平增高的原因与血清TNF升高一样，主要是由于结石及肿瘤的负荷，使单核细胞及肿瘤的自分泌能力增强所引起，但胆汁水平高于血清水平，可能与以下原因有关：①血清水平的改变可通过机体的代谢使分泌到胆汁中的含量改变；②通过肝细胞分泌到胆囊内的胆汁，经过胆囊的浓缩作用，使其浓度更高；③胆汁TNF的增高与局部肿瘤细胞和(或)浸润的单核细胞的分泌有关。TNF水平与肿瘤临床生物学特性的关系.既往多数研究表明，血清TNF水平与肿瘤临床分级无明显关系.我们研究显示：血清TNF水平与肿瘤临床分期及肿瘤大小无明显关系，但胆汁中TNF水平随着肿瘤的进展及增大而明显增高，说明局部(胆汁)TNF水平与肿瘤临床进展关系密切.胡铭荣对结肠癌血清及肿瘤组织内TNF水平研究表明，虽然血清TNF与肿瘤的临床分期及大小无关，但癌及癌周组织内TNF水平明显高于正常组织及对应的血清水平，且与肿瘤的分期及大小明显相关[7]，肿瘤局部TNF的升高与肿瘤细胞的自分泌及周围浸润的单核细胞数目及活化态密切相关.随着肿瘤的增大，单核巨噬细胞浸润增多，相应产生TNF的含量升高.使肿瘤局部细胞因子发生紊乱.对于癌周细胞因子的失调，近年来提出了癌周免疫抑制微环境这—概念.认为这一微环境的存在有效地保护了癌细胞免受宿主免疫效应细胞的攻击，逃逸机体的免疫监视，因而局部TNF的增高可能是肿瘤进展的标志[8].对胆囊癌术后血清TNF的动态观察发现，术后d1，TNF水平明显增高，后逐渐下降，至术后d10稍低于术前水平，以后还有一个缓慢下降的过程，术后d20则明显低于术前水平。其他消化道肿瘤的研究亦得出了相似结论[9]，说明手术做为一种创伤可引起机体细胞因子的紊乱，TNF水平升高.术后TNF下降并低于术前水平，提示肿瘤的切除是TNF下降的主要原因，从另一个角度上说明了损伤和肿瘤负荷是机体TNF升高的原因.另外，有研究显示，肿瘤患者随着手术及其他治疗的进行，病情缓解，血清TNF明显下降，有的甚至可降至正常水平.但随着肿瘤的进展或复发，TNF则再度升高.说明TNF可做为肿瘤预后和再复发判断的一个指标。
, 百拇医药
基金项目：国家卫生部科学技术基金资助，No,96-1-249
作者简介：周连锁，男，1965年10月20日出生，1988年毕业于西安医科大学，1994年获硕士学位，1998年获博士学位。现工作于汕头大学医学院附属医院，主治医师，主要从事肝胆外科临床、教学及科研工作，发表论文10篇。
参考文献：
[1]Feldmann M.Cytokines.In:Roiff I,Brostoff J.Immunology 3rd ed.London:Mosby,1994:77-79
[2]Ballkwill FR.Tumor necrosis factor and cancer.Progress in Growth-factor Res,1992;49(PP):121-125
, 百拇医药
[3]Jiang JX,Bahrami S,Leichtfried G,Redl H,Ohlinger W,Schlag G.Kinetics of endotoxin and tumor necrosis factor appearance in portal and systemic circulation after hemorrhagic shock in rats.Ann Surg,1995;221:100-106
[4]Wei L, Ling ZQ,Xu ZL,Yao XX.Influencing factors on TNF-a level in patients with gastric cancer.Xin Xiaohuabingxue Zazhi,1997;5:709-710
[5]Miles dw,Happerfield LC,Naylor MS.Expression of TNF-a and its receptors in benign and maligant breast tissue.Int J Cancer,1994;56:777-781
, http://www.100md.com
[6]Yin DL, Zhang XY,Eeng YJ,Cao BR, Li WJ, Qian HN, Fu TY,Wu ZJ,Gao QR.Effects of recombinant human tumor necrosis factor on the development of ascitic tumor and expression of c-erbB2 in the nude mouse models of ovarian cancer.Zhonghua Fuchanke Zazhi,199;31:291-293
[7]Hu MR,Xu NY,Chen YR.The level of endogenous TNF related to colorectal cancer.Shiyong Zhongliu Zazhi,1997;12:160-162
[8]Pardoll DM.A new look for the 1990s.Nature,1994;369:357-359
[9]Nakazaki H.Preoperative and postoperative cytokines in patients with cancer.Cancer,1992;70:709-713
收稿日期：1999-11-25, 百拇医药
单位：周连锁(汕头大学医学院附属肿瘤医院腹外科 广东省汕头市 515031) ;石景森 王作仁 王 林(西安医科大学第一附属医院肝胆外科 陕西省西安市 710061)
关键词：肿瘤坏死因子；胆囊肿瘤：胆结石；血浆：胆汁；放射免疫测定；生物学；致病力
摘 要摘 要：目的 探讨肿瘤坏死因子(TNF-a)在胆囊结石及癌变过程中的变化。方法 用放射免疫法对53例胆囊结石，9例胆囊癌血清及胆汁中TNF水平进行检测。结果 血清及胆汁中TNF水平(ng/mL)胆囊癌组(1.35±0.28，10.28±3.23)较胆石症组(0.93±0.23，3.38±1.11)及对照组(0.67±0.17，2.12±0.55)均显著升高(P<0.01).胆囊粘膜从典型增生、非典型增生到胆囊癌的发展过程中TNF水平在血清(0.85±0.14.1.09±0.28，1.35±0.28)及胆汁中(3.04±0.93，4.05±1.17，lO.28±3.23)逐级增高(各组间P<0.01).胆汁中TNF水平在胆囊癌I～Ⅲ期(8.66±0.22)与Ⅳ～V期(13.5±2.98)间差异显著(P<0.01)，肿瘤直径≥2cm组(12.26±2.34)与≤2cm组(7.80±1.86)间差异显著(P<0.05).胆汁中TNF水平明显高于其对应的血清水平，两者之间呈正直线相关(r=0.68，P<0.001).胆囊癌术后血清TNF水平显著下降。结论 TNF参与胆囊结石致癌的过程，与胆囊癌的临床生物学特点密切相关。
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Tumor necrosis factor-O in gallbladder and gallstone
Lian Suo Zhou
(Department of Abdominal Surgery,Shantou Tumour Hospital,Shantou University Medical College,Shantou 515031,Guangdong Provine,China)
Jing Sen Shi ,Zuo Ren Wang ,Lin Wang
(Department of Hepatobilliaey Surgery,First Affiliated Hospital,Xian Medical University,Xian 710061,Shaanxi Province,China)
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Abstract：AIM TO reveal the role of trmor necrosis factor-a(TNF-a)in the developing course of gallbladder carcinoma withgallstone, and measure the levels of TNF-a in plasma andbile.METHODS The level of TNF-a was detected by RIA in 9patients with gallbladder carcinoma, 53 patients with gallstone and 11 normal subjects.RESULTS The levels(ng/mL) of TNF in plasma and bile of the cancer group (1.35±0.28, 10.28±3.23) were significantly higher than that of the gallstone (0.93±0.23,3.38±1.11) and normal groups (0.67±0.17,2.12±0.55)(P<0.01). The levels of TNF in the plasma (0.85±0.14,1.09±0.28,1.35±0.28) and bile (3.04±0.93,4.05±1.17,10.28±3.23) increased gradually in the course of the development of gallbladder mucosa from hyperplasia,dysplasia to carcinoma (P<0.001). The TNF levels in the bile of the Ⅳ-V stages cancer group (13.5±2.98) was significantly higher than that of the I-Ⅲ stages cancer group (8.66±0.22) (P<0.001). The TNF level in bile of the tumors above 2 cm (12.26±2.34 ) was markedly higher than that of tumors Iess 2cm in size (7.80±1.86) (P<0.05). Compared with the plasma, the TNF level in bile wan much higher, (r=0.68,P<0.001). The TMF level in plasma decreased greatly after operation. CONCLUSION TNF participated in the pathogenesis of gallbladder carcinoma induced by gallstone. The levels of TNF ware correlated wall with the clinical biology of the tumor.
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Keywords：tumor necrosis factor;gallbladder neoplasms; cholelithiasis; plasma; bile;radioimmtmoassay; biology; pathogencsis
0引言肿瘤坏死因子(tumorneerosisfactor，TNF)是细胞因子网络中重要的因子之一，与肿瘤、感染、创伤、自身免疫等多种疾病状态密切相关,为了解TNF胆囊结石致胆囊癌过程中的变化，探讨它们在胆囊结石致癌过程中的作用，我们对胆囊结石及胆囊癌患者血清及胆汁中的TNF进行检测。1材料和方法1.1材料胆囊结石53例和胆囊癌伴结石患者9例血清及胆汁均取自于我院，对照组11例血清及胆汁均取自致命性颅脑外伤.所有标本均经病理证实，其中典型增生35例，非典型增生18例；胆囊癌Nevin分期I～Ⅲ期6例，Ⅳ～V期3例；肿瘤直径≥2cm者5例，≤2Em的4例.TNF-a放免试剂盒(TNF-aRIAKit)：东亚免疫技术研究所生产，TNF浓度单位ng/Ml，灵敏度<0.3，批内和批间误差<5%和8%。1.2方法标本预处理血清：全组均于术前2h抽空腹静脉血3mL，胆囊癌术后d1，d10，d20分别抽静脉血3mL，4000r/min离心10min，取上清液，-20℃保存待检；胆汁：术中取胆汁1Ml～5mL，4000r/min离心10min，取上清液-20°C保存待检，检测前用PBS稀释5倍.TNF含量检测采用液相竞争法，操作按试剂盒说明进行。统计学处理实验数据均采用±s表示，各组间比较采用q检验或配t检验，相关分析采用直线相关分析法，以上统计数据均采用计数机SAS软件处理。2结果2.1胆囊良恶性疾病血清及胆汁中TNF在相邻两组间均有显著性差异(P<0.05，表1).2.2胆囊粘膜各组病变TNF水平，除胆囊癌血清TNF水千在胆囊癌I～Ⅲ期与Ⅳ～V期之间无显著差异(P>0.05)，其余每相邻两组间均有显著差异(P<0.05，表2).肿瘤大小以直径2cm为界，分为≥2cm组及<2cm组，两组TNF水平见表3.术后1d，血清TNF急剧增高(P<0.01)，以后逐渐降低(表4).全组病例血清TNF与胆汁TNF呈正直线相关(r=0.680，P<0.01)，胆囊癌组血清TNF与胆汁TNF无相关性(r=0.087，P>0.05).表1血清及胆汁中TN7在不同疾病的水平(ng/Ml)表2不同胆囊粘膜病变血清及胆汁TNF检测结果表3胆囊癌不同肿瘤大小血清及胆汁TNF水平表4胆囊癌手术前后血清TNF的变化Ap<0.001，vs术前;bp<0.05，vs术前。3讨论自1975年Feldmann[1]发现并命名肿瘤坏死因子(TNF)以后，大量的研究已证实TNF具有广泛的生物学活性，并与多种疾病状态有关，多种肿瘤，如胃癌、结肠癌、淋巴瘤等机体内TNF水平明显增高[2]，同时损饬亦可引起机体内TNF发生改变，且这种改变与机体损伤的程度呈正相关关系[3].我们研究发现，胆囊结石及胆囊癌患者血清TNF水平均高于正常对照组(P<0.05)，且这种增高随着结石引起的胆囊粘膜病变的加重而增高.魏莉etal[4]发现，胃癌及胃粘膜的非典型增生中TNF水平均高于正常对照组.表明在由癌前病变向癌发展过程中TNF发生显著变化，且这种变化持续存在，提示TNF参与了癌前病变向肿瘤发展这一过程.研究表明：血清TNF主要由单核巨噬细胞产生，其诱导物有LPS、细菌、肿瘤细胞等.某些肿瘤患者外周血单核巨噬细胞不经任何刺激就能产生TNF.肿瘤细胞除了可诱导单核细胞产生TNF外，某些肿瘤细胞还可自分泌TNF[5].同时，Jiangetal[3]研究还发现损伤可引起机体内免疫系统及细胞因子发生改变，使单核细胞产生TNF的能力增强.在本研究中胆囊结石作为一种刺激性损伤是引起结石患者血清TNF升高的原因，且随着结石存在时间的延长，对粘膜损伤的加重，TNF水平的变化更加显著，胆囊癌患者由于结石及肿瘤的双重负荷使其TNF的改变最为明显。TNF的改变不仅表现于血清中，而且在腹水、胸水、脑积液等组织液中亦有明显改变[6].我们对不同胆囊疾病的研究结果表明，胆汁中TNF水平在胆囊结石、胆囊癌中均明显高于对照组(P<0.01)，并分别高于各组血清中的水平.按粘膜病变分组中，随着粘膜病变的加重，胆汁TNF水平逐级增高，且与血清TNF水平有较好的相关性，这一结果提示，胆汁中TNF的检测对胆囊良恶性疾病的判断有一定价值，且优于血清检测.胆汁中TNF水平增高的原因与血清TNF升高一样，主要是由于结石及肿瘤的负荷，使单核细胞及肿瘤的自分泌能力增强所引起，但胆汁水平高于血清水平，可能与以下原因有关：①血清水平的改变可通过机体的代谢使分泌到胆汁中的含量改变；②通过肝细胞分泌到胆囊内的胆汁，经过胆囊的浓缩作用，使其浓度更高；③胆汁TNF的增高与局部肿瘤细胞和(或)浸润的单核细胞的分泌有关。TNF水平与肿瘤临床生物学特性的关系.既往多数研究表明，血清TNF水平与肿瘤临床分级无明显关系.我们研究显示：血清TNF水平与肿瘤临床分期及肿瘤大小无明显关系，但胆汁中TNF水平随着肿瘤的进展及增大而明显增高，说明局部(胆汁)TNF水平与肿瘤临床进展关系密切.胡铭荣对结肠癌血清及肿瘤组织内TNF水平研究表明，虽然血清TNF与肿瘤的临床分期及大小无关，但癌及癌周组织内TNF水平明显高于正常组织及对应的血清水平，且与肿瘤的分期及大小明显相关[7]，肿瘤局部TNF的升高与肿瘤细胞的自分泌及周围浸润的单核细胞数目及活化态密切相关.随着肿瘤的增大，单核巨噬细胞浸润增多，相应产生TNF的含量升高.使肿瘤局部细胞因子发生紊乱.对于癌周细胞因子的失调，近年来提出了癌周免疫抑制微环境这—概念.认为这一微环境的存在有效地保护了癌细胞免受宿主免疫效应细胞的攻击，逃逸机体的免疫监视，因而局部TNF的增高可能是肿瘤进展的标志[8].对胆囊癌术后血清TNF的动态观察发现，术后d1，TNF水平明显增高，后逐渐下降，至术后d10稍低于术前水平，以后还有一个缓慢下降的过程，术后d20则明显低于术前水平。其他消化道肿瘤的研究亦得出了相似结论[9]，说明手术做为一种创伤可引起机体细胞因子的紊乱，TNF水平升高.术后TNF下降并低于术前水平，提示肿瘤的切除是TNF下降的主要原因，从另一个角度上说明了损伤和肿瘤负荷是机体TNF升高的原因.另外，有研究显示，肿瘤患者随着手术及其他治疗的进行，病情缓解，血清TNF明显下降，有的甚至可降至正常水平.但随着肿瘤的进展或复发，TNF则再度升高.说明TNF可做为肿瘤预后和再复发判断的一个指标。
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基金项目：国家卫生部科学技术基金资助，No,96-1-249
作者简介：周连锁，男，1965年10月20日出生，1988年毕业于西安医科大学，1994年获硕士学位，1998年获博士学位。现工作于汕头大学医学院附属医院，主治医师，主要从事肝胆外科临床、教学及科研工作，发表论文10篇。
参考文献：
[1]Feldmann M.Cytokines.In:Roiff I,Brostoff J.Immunology 3rd ed.London:Mosby,1994:77-79
[2]Ballkwill FR.Tumor necrosis factor and cancer.Progress in Growth-factor Res,1992;49(PP):121-125
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[3]Jiang JX,Bahrami S,Leichtfried G,Redl H,Ohlinger W,Schlag G.Kinetics of endotoxin and tumor necrosis factor appearance in portal and systemic circulation after hemorrhagic shock in rats.Ann Surg,1995;221:100-106
[4]Wei L, Ling ZQ,Xu ZL,Yao XX.Influencing factors on TNF-a level in patients with gastric cancer.Xin Xiaohuabingxue Zazhi,1997;5:709-710
[5]Miles dw,Happerfield LC,Naylor MS.Expression of TNF-a and its receptors in benign and maligant breast tissue.Int J Cancer,1994;56:777-781
, http://www.100md.com
[6]Yin DL, Zhang XY,Eeng YJ,Cao BR, Li WJ, Qian HN, Fu TY,Wu ZJ,Gao QR.Effects of recombinant human tumor necrosis factor on the development of ascitic tumor and expression of c-erbB2 in the nude mouse models of ovarian cancer.Zhonghua Fuchanke Zazhi,199;31:291-293
[7]Hu MR,Xu NY,Chen YR.The level of endogenous TNF related to colorectal cancer.Shiyong Zhongliu Zazhi,1997;12:160-162
[8]Pardoll DM.A new look for the 1990s.Nature,1994;369:357-359
[9]Nakazaki H.Preoperative and postoperative cytokines in patients with cancer.Cancer,1992;70:709-713
收稿日期：1999-11-25, 百拇医药