三种双氯芬酸钠缓释制剂体外释放度考察
作者：杨威 卢秉忠 任斌 邝翠仪 凌冠
单位：(中山医科大学附属第一医院药学部 广州 510080)
关键词：
广东药学000421 双氯芬酸钠(Diclofenac Sodium,DS)为第三代灭酸类强效、非甾体抗炎药(NSAIDS)，临床广泛用于消炎、镇痛、解热及治疗风湿性或类风湿性关节炎，其优点是临床剂量小，用药后个体差异较少。但由于其生物半衰期短(t1/2为1.5h)，欲维持其有效血药浓度，需频繁给药，因而不少厂家将该药制成缓释剂型。本文对三种双氯芬酸钠缓释制剂的释放度进行了测定。
1 仪器与试药
1.1 仪器
岛津UV1601PC紫外分光光度计，ZRS-8智能溶出仪(天津大学无线电厂)。
, 百拇医药
1.2 药品与试剂
双氯芬酸钠标准品(中国药科大学制药厂提供，含量100.8%，批号960601)；市购A药(江苏某厂，50mg/胶囊，批号9912022)；市购B药(广州某厂，100mg/片，批号991101)；市购C药(德国某厂，75mg/胶囊，批号DFC00598)；磷酸二氢钾、磷酸氢二钾均为分析纯。
2 实验方法
2.1 标准曲线的制备
精密称取双氯芬酸钠标准品300mg，用蒸馏水溶解并稀释至50ml，制成浓度为6mg/ml的储备液。分别精密量取储备液适量，用pH7.2磷酸盐缓冲液配成浓度分别为6、12、24、48、72、96、120μg/ml的标准溶液。以pH7.2磷酸盐缓冲液为空白，在275.2nm波长处测定吸收度，以吸收度A对浓度C作线性回归。
, 百拇医药
2.2 加样回收率及精密度试验
精密称取已知含量的粉末适量(分别相当于双氯芬酸钠25、37.5、50mg)，分别精密加入双氯芬酸钠标准品25、37.5、50mg，加磷酸盐缓冲液35ml，置超声波浴中15min，用磷酸盐缓冲液稀释至50ml，摇匀，2000r/min离心10min，滤过，弃去初滤液，精密量取续滤液1ml，用磷酸盐缓冲液稀释至50ml，摇匀。以磷酸盐缓冲液为空白，在275.2nm波长处测定吸收度，代入标准曲线，测得回收率及精密度。
2.3 释放度测定
分别取双氯芬酸钠片(胶囊)6片，以pH7.2磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾0.88g，加3.89mg磷酸氢二钾，用蒸馏水溶解，并制成1000ml)900ml为溶剂，转篮转速为100r/min，依照中国药典(95版)溶出度测定法转篮法操作，于1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12h分别量取溶出液10ml滤过，并及时补充上述溶剂10ml，取续滤液8ml,在257.2nm波长处测定吸收度。
, http://www.100md.com
3 结果
3.1 标准曲线
在本实验条件下，双氯芬酸钠在6～120μg/ml范围内有良好的线性关系，其标准曲线回归方程为：C=32.23016A-0.10616，r=0.9997(n=6)。
3.2 加样回收率及精密度
样品A平均加样回收率为100.2%，RSD为1.5%；样品B平均加样回收率为98.6%，RSD为1.5%；样品C平均加样回收率为100.4%，RSD为1.6%(n=8)。
3.3 累积释放度
将各样品的吸收度代入标准曲线，测得药物浓度，根据以下公式计算累积释放量(Q)及累积释放百分率：
Q=VsCn-1+Cn Vt
, 百拇医药
式中：Vs为取样体积 Vt为介质体积 Cn为实测浓度
并用Weibull模型对以上数据进行处理，得到各样品释放参数，结果见表1，释放曲线见图1。
表1 三种双氯芬酸钠缓释制剂释放参数 样品
累积释放百分率%(n=6)
T50
(h)
Td
(h)
M
, 百拇医药
1h
2h
3h
4h
5h
6h
7h
8h
9h
10h
11h
12h
A
37.5
, http://www.100md.com
49.9
66.1
77.8
85.3
90.5
93.9
96.5
98.6
99.8
101.5
101.9
2.1
3.2
, http://www.100md.com
0.886
B
21.4
32.5
42.1
52.1
61.4
69.9
77.5
83.2
90.1
95.5
97.9
, http://www.100md.com
100.3
4.3
6.0
0.888
C
52.4
67.5
74.3
79.4
84.3
89.3
93.6
96.6
, http://www.100md.com
99.5
101.2
102.8
103.6
0.8
1.4
0.377
图1 三种双氯芬酸钠缓释制剂释放曲线
4 讨论
4.1 将T50、Td进行方差分析，结果表明三种缓释制剂的体外释放有显著性差异(P<0.05)，说明各厂家由于处方、生产工艺等的不同，对产品的释放度有一定影响。
4.2 按照C药的说明书，C药为双释放系统，有25mg速释部分及50mg的缓释部分，从释放数据可见，T50为0.84h，明显小于A、B两药。因此，将双氯芬酸钠制成双释放系统，可使其迅速吸收，血药浓度快速达到有效范围，达到既迅速起效，又能减少服药次数的目的。
4.3 在实验过程中，发现该药的释放受pH值的影响较大，而且双氯芬酸钠水溶性较差，因此考察该药在多pH下的释放情况将有助于进一步了解该药在体内的吸收情况。
凌冠 广东药学院实习生
(收稿：2000-04-12；修回：2000-05-17), 百拇医药
单位：(中山医科大学附属第一医院药学部 广州 510080)
关键词：
广东药学000421 双氯芬酸钠(Diclofenac Sodium,DS)为第三代灭酸类强效、非甾体抗炎药(NSAIDS)，临床广泛用于消炎、镇痛、解热及治疗风湿性或类风湿性关节炎，其优点是临床剂量小，用药后个体差异较少。但由于其生物半衰期短(t1/2为1.5h)，欲维持其有效血药浓度，需频繁给药，因而不少厂家将该药制成缓释剂型。本文对三种双氯芬酸钠缓释制剂的释放度进行了测定。
1 仪器与试药
1.1 仪器
岛津UV1601PC紫外分光光度计，ZRS-8智能溶出仪(天津大学无线电厂)。
, 百拇医药
1.2 药品与试剂
双氯芬酸钠标准品(中国药科大学制药厂提供，含量100.8%，批号960601)；市购A药(江苏某厂，50mg/胶囊，批号9912022)；市购B药(广州某厂，100mg/片，批号991101)；市购C药(德国某厂，75mg/胶囊，批号DFC00598)；磷酸二氢钾、磷酸氢二钾均为分析纯。
2 实验方法
2.1 标准曲线的制备
精密称取双氯芬酸钠标准品300mg，用蒸馏水溶解并稀释至50ml，制成浓度为6mg/ml的储备液。分别精密量取储备液适量，用pH7.2磷酸盐缓冲液配成浓度分别为6、12、24、48、72、96、120μg/ml的标准溶液。以pH7.2磷酸盐缓冲液为空白，在275.2nm波长处测定吸收度，以吸收度A对浓度C作线性回归。
, 百拇医药
2.2 加样回收率及精密度试验
精密称取已知含量的粉末适量(分别相当于双氯芬酸钠25、37.5、50mg)，分别精密加入双氯芬酸钠标准品25、37.5、50mg，加磷酸盐缓冲液35ml，置超声波浴中15min，用磷酸盐缓冲液稀释至50ml，摇匀，2000r/min离心10min，滤过，弃去初滤液，精密量取续滤液1ml，用磷酸盐缓冲液稀释至50ml，摇匀。以磷酸盐缓冲液为空白，在275.2nm波长处测定吸收度，代入标准曲线，测得回收率及精密度。
2.3 释放度测定
分别取双氯芬酸钠片(胶囊)6片，以pH7.2磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾0.88g，加3.89mg磷酸氢二钾，用蒸馏水溶解，并制成1000ml)900ml为溶剂，转篮转速为100r/min，依照中国药典(95版)溶出度测定法转篮法操作，于1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12h分别量取溶出液10ml滤过，并及时补充上述溶剂10ml，取续滤液8ml,在257.2nm波长处测定吸收度。
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3 结果
3.1 标准曲线
在本实验条件下，双氯芬酸钠在6～120μg/ml范围内有良好的线性关系，其标准曲线回归方程为：C=32.23016A-0.10616，r=0.9997(n=6)。
3.2 加样回收率及精密度
样品A平均加样回收率为100.2%，RSD为1.5%；样品B平均加样回收率为98.6%，RSD为1.5%；样品C平均加样回收率为100.4%，RSD为1.6%(n=8)。
3.3 累积释放度
将各样品的吸收度代入标准曲线，测得药物浓度，根据以下公式计算累积释放量(Q)及累积释放百分率：
Q=VsCn-1+Cn Vt
, 百拇医药
式中：Vs为取样体积 Vt为介质体积 Cn为实测浓度
并用Weibull模型对以上数据进行处理，得到各样品释放参数，结果见表1，释放曲线见图1。
表1 三种双氯芬酸钠缓释制剂释放参数 样品
累积释放百分率%(n=6)
T50
(h)
Td
(h)
M
, 百拇医药
1h
2h
3h
4h
5h
6h
7h
8h
9h
10h
11h
12h
A
37.5
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49.9
66.1
77.8
85.3
90.5
93.9
96.5
98.6
99.8
101.5
101.9
2.1
3.2
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0.886
B
21.4
32.5
42.1
52.1
61.4
69.9
77.5
83.2
90.1
95.5
97.9
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100.3
4.3
6.0
0.888
C
52.4
67.5
74.3
79.4
84.3
89.3
93.6
96.6
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99.5
101.2
102.8
103.6
0.8
1.4
0.377
图1 三种双氯芬酸钠缓释制剂释放曲线
4 讨论
4.1 将T50、Td进行方差分析，结果表明三种缓释制剂的体外释放有显著性差异(P<0.05)，说明各厂家由于处方、生产工艺等的不同，对产品的释放度有一定影响。
4.2 按照C药的说明书，C药为双释放系统，有25mg速释部分及50mg的缓释部分，从释放数据可见，T50为0.84h，明显小于A、B两药。因此，将双氯芬酸钠制成双释放系统，可使其迅速吸收，血药浓度快速达到有效范围，达到既迅速起效，又能减少服药次数的目的。
4.3 在实验过程中，发现该药的释放受pH值的影响较大，而且双氯芬酸钠水溶性较差，因此考察该药在多pH下的释放情况将有助于进一步了解该药在体内的吸收情况。
凌冠 广东药学院实习生
(收稿：2000-04-12；修回：2000-05-17), 百拇医药