原发性高血压相关基因研究进展
作者：侯嵘 刘治全
单位：侯嵘 刘治全(710061 陕西省西安市，西安医科大学第一附属医院 心内科)；侯嵘(现在北京医科大学第三医院血管医学研究所博士后流动站 100083)
关键词：高血压；基因
中国循环杂志000439 摘要 原发性高血压是一种遗传与环境因素相互作用所致的多基因遗传性疾病，其相关基因研究在近年来非常活跃。采用候选基因策略迄今已鉴定了数十种原发性高血压的相关基因。本文对其中研究最为深入的8种基因在近期的研究进展作一综述。
中图分类号：R541.3 文献标识码：A
文章编号：1000—3614(2000)04—0252—02
原发性高血压(EH)作为一种严重危害人类健康且发病率呈逐年上升趋势的常见、多发的多基因遗传性疾病，其相关基因研究在近年来非常活跃。以往EH的相关基因研究一般采用候选基因策略，即任何基因如果其编码的蛋白质参与了血压调节机制，该基因就可作为EH的候选基因[1]。以下将对其中研究最为深入的8种EH的相关基因在近期的研究进展作一综述。
, 百拇医药
1 血管紧张素原基因
人血管紧张素原基因定位于1q42-43。研究表明，过度表达该基因的转基因小鼠血浆血管紧张素原和血管紧张素Ⅱ水平升高，并诱发高血压，而敲除该基因则出现低血压。1992年Jeuanemaitre等最先报道该基因与EH相连锁。此后他们对该基因的15处变异进行了深入研究，发现位于第2外显子的两处突变(M235T和T174M)的检出率在白人EH组高于对照组，其中M235T与血浆血管紧张素原水平相关，并与该基因转录起始点上游启动子的-6bp(G-6A)突变呈连锁不平衡。迄今已有不同人群的多篇报道显示该基因与EH相连锁或相关[2]，因此该基因被认为最有可能成为EH的相关基因。但目前仍有不一致的研究报道。在中国汉族EH研究中亦为阴性结果[3]。该基因在EH发病中起多大作用尚需进一步证实。
2 血管紧张素转换酶基因
人血管紧张素转换酶基因定位于17q23，其第16内含子中有一段287bp的插入/缺失(Ⅰ/D)多态性，形成了Ⅱ、Ⅰ D和DD 3种基因型。研究表明，该多态性影响血浆血管紧张素转换酶活性。但该基因是否与EH有直接关系尚无定论。大多数连锁分析或相关研究均不能证实该基因与EH有关，或仅与男性EH相关[4]。目前较为一致的结果是D等位基因与多种EH并发症有关，如动脉硬化、左心室肥厚和颈动脉壁增厚等[5]。
, 百拇医药
3 血管紧张素Ⅱ1型受体基因
人血管紧张素Ⅱ1型受体基因定位于3q22。1994年Bonnardeaux等发现该基因有5种多态性，其中C1166等位基因频率在白人EH患者中增高，但在同胞对连锁分析中未显示连锁关系，提示该多态性对血压可能仅起微弱作用。然而在中国汉族人群研究中发现该基因A1166C多态性及3’端CA重复多态性与EH相关[6，7]。因此该基因是否为EH的相关基因尚待证实。
4 α2A肾上腺素受体基因
人α2A肾上腺素受体基因定位于10q24-26。1996年Svetkey等报道该基因的限制性片段长度多态性(RFLP)与白人EH相关。次年他们在同胞对连锁分析中却得出了阴性结果[8]，但研究中仍采用的是RFLP标记。因此，目前尚无足够的证据否定该基因与EH相关，应采用微卫星脱氧核糖核酸(DNA)等遗传信息量更为丰富的多态性标记进一步研究证实。
, 百拇医药
5 β2肾上腺素受体基因
人β2肾上腺素受体基因定位于5q32-34。1997年Svetkey等[8]报道，美国黑人的3.7/3.4-kb基因型频率显著高于3.4/3.4-kb基因型频率，且与盐负荷及利尿缩容中舒张压的变化相连锁。同年Kotanko等在该基因检出一处Arg16Gly突变，其中Gly16等位基因频率在非洲加勒比EH患者中明显高于对照组，并与EH强烈连锁，这一突变使β2肾上腺素受体与其激动剂的亲和性降低，导致舒血管功能受损。1998年Timmermann等[9]在该基因中检出4处变异，其中Arg16等位基因频率在父母均为高血压的子一代明显高于父母均血压正常的子一代。这一结果虽与Kotanko等的报道相悖，但目前认为该基因可能是EH分子发病机制中最重要的相关基因之一，尤其与盐敏感性关系更为密切。
6 G蛋白β3亚单位基因
, 百拇医药
人G蛋白β3亚单位基因定位于12p13。Siffert等[10]于1998年首先在该基因第10外显子检出一处C825T突变，此突变与引起第9外显子498～620位核苷酸缺失的一个剪切变异(splice variant)有关，导致编码蛋白质缺失了41个氨基酸残基和一个WD重复区域，且与EH显著相关。此后除日本人群研究为阴性结果外，多数研究支持以上结果[11]。该突变位点很有必要进一步进行功能研究。
7 α-Adducin基因
Adducin是一种与细胞膜离子转运关系密切的膜骨架蛋白，其α亚单位(α-adducin)与EH的关系首先在动物模型中得到证实。人α-adducin基因定位于4p16.3。1995年Casari等最先报道该基因与EH相关。随后Cusi等[12]及Manunta等[13]在同胞对连锁分析中获阳性结果，并在该基因第10外显子检出一处Gly460Trp突变，Trp460等位基因频率在法国和意大利EH组中明显高于对照组，且影响肾排钠功能。但值得注意的是，该突变与EH的关系具有明显的种族差异，其中在苏格兰和澳大利亚人群研究中显示该突变与血压或钠代谢无关[14]。在日本人群的研究结果亦不一致。阐明该基因与EH的关系有待于进一步对不同人群进行研究。
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8 SA基因
SA基因是Iwai和Inagami于1991年首先克隆的一种基因。1998年Iwai和Frantz等先后构建了SA基因的同系异基因株(congenic strain)，均证实在SA基因附近存在血压的数量性状位点。尽管SA基因产物尚不清楚，但许多研究表明该基因可能是EH的候选基因。人SA基因定位于16p13.11。1994年Iwai等[15]报道，SA基因的RFLP在EH组与对照组间存在明显差异。但其他相关研究多不支持Iwai的研究结果，连锁分析亦为阴性结论。目前认为SA基因可能并非EH的相关基因。
9 展望
尽管EH的相关基因研究取得了很大进展，但仍有许多研究工作并未取得预期结果，究其原因主要是由于EH存在多基因决定性、遗传异质性、外显不全、表型模糊等诸多因素，阻碍了对其遗传机制的深入研究。迄今虽已鉴定了数十种EH的候选基因，但这些基因在不同人群研究中的重复性较差，甚至在同种族人群亦有差异。随着人类基因组计划(Human Genome Project,HGP)的顺利实施[16]，一种崭新的相关基因定位策略——全基因组扫描已成为当今基因研究的重要工具。该方法以定位克隆为策略，选择覆盖整个基因组的大量DNA遗传标记对家系或人群进行基因型和表现型的连锁分析，定位相关基因，其最大的优点在于可以发现染色体上尚未认识的热点区域。相信随着该策略的实施，将会使EH的相关基因研究取得突破性进展。
, 百拇医药
作者简介：侯嵘(1968—) 女 主治医师 博士 主要从事高血压发病机制研究
参考文献
1，Cusi D,Bianchi G.A primer on the genetics of hypertension.Kidney Int,1998,54:328—342.
2，Staessen JA,Kuznetsova T,Wang JG,et al.M235T angiotensinogen gene polymorphism and cardiovascular renal risk.J Hypertens, 1999,17:9—17.
3，胡爱华，周宪梁，邱长春，等.血管紧张素原基因5'调控区部分序列基因变异与高血压病的关系.中华心血管病杂志，1999，27：51—55.
, 百拇医药
4，O'Donnell CJ,Lindpaintner K,Larson MG,et al.Evidence for association and genetic linkage of the angiotensin-converting enzyme locus with hypertension and blood pressure in men but not women in the framingham heart study.Circulation,1998,97:1766—1772.
5，Celentano A,Mancini FP,Crivaro M,et al.Cardiovascular risk factors,angiotensin-converting enzyme gene Ⅰ/D polymorphism,and left ventricular mass in systemic hypertension.Am J Cardiol,1999,83:1196—1200.
, 百拇医药
6，樊红，李少英，顾维娟，等.血管紧张素Ⅱ的Ⅰ型受体与原发性高血压的相关性研究.中华医学遗传学杂志，1998，15：101—103.
7，胡爱华，周宪梁，任晓庆，等.血管紧张素Ⅱ受体Ⅰ型基因3'端CA重复多态性及与汉族人高血压病的关系.中华医学遗传学杂志，1999，16:81—84.
8，Svetkey LP,Chen YT,McKeown SP.Preliminary evidence of linkage of salt sensitivity in black Americans at the β2-adrenergic receptor locus.Hypertension,1997,29:918—922.
9，Timmermann B,Mo R,Luft FC,et al.β-2 adrenoceptor genetic variation is associated with genetic predisposition to essential hypertension:the bergen blood pressure study.Kidney Int,1998,53:1455—1460.
, http://www.100md.com
10，Siffert W,Rosskopf D,Siffert G,et al.Association of a human G-protein β3 subunit variant with hypertension.Nature Genetics,1998,18:45—48.
11，Beige J,Hohenbleicher H,Distler A,et al.G-protein beta 3 subunit C825T variant and ambulatory blood pressure in essential hypertension.Hypertension,1999,33:1049—1051.
12，Cusi D,Barlassina C,Azzani T,et al.Polymorphisms of α-adducin and salt sensitivity in patients with essential hypertension.The Lancet,1997,349:1353—1357.
, 百拇医药
13，Manunta P,Burnier M,D′Amico M,et al.Adducin polymorphism affects renal proximal tubule reabsorption in hypertension.Hypertension,1999,33:694—697.
14，Wang WYS,Adams DJ,Glenn CL,et al.The Gly460Trp variant of α-adducin is not associated with hypertension in white Anglo-Australians.Am J Hypertens,1999,12:632—636.
15，Iwai N,Ohmichi N,Hanai K,et al.Human SA gene locus as a candidate locus for essential hypertension.Hypertension,1994,23:375—380.
16，Rowen L,Mahairas G,Hood L.Sequencing the human genome.Science,1997,278:605—607.
收稿：1999-11-07
修回：2000-02-15, 百拇医药
单位：侯嵘 刘治全(710061 陕西省西安市，西安医科大学第一附属医院 心内科)；侯嵘(现在北京医科大学第三医院血管医学研究所博士后流动站 100083)
关键词：高血压；基因
中国循环杂志000439 摘要 原发性高血压是一种遗传与环境因素相互作用所致的多基因遗传性疾病，其相关基因研究在近年来非常活跃。采用候选基因策略迄今已鉴定了数十种原发性高血压的相关基因。本文对其中研究最为深入的8种基因在近期的研究进展作一综述。
中图分类号：R541.3 文献标识码：A
文章编号：1000—3614(2000)04—0252—02
原发性高血压(EH)作为一种严重危害人类健康且发病率呈逐年上升趋势的常见、多发的多基因遗传性疾病，其相关基因研究在近年来非常活跃。以往EH的相关基因研究一般采用候选基因策略，即任何基因如果其编码的蛋白质参与了血压调节机制，该基因就可作为EH的候选基因[1]。以下将对其中研究最为深入的8种EH的相关基因在近期的研究进展作一综述。
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1 血管紧张素原基因
人血管紧张素原基因定位于1q42-43。研究表明，过度表达该基因的转基因小鼠血浆血管紧张素原和血管紧张素Ⅱ水平升高，并诱发高血压，而敲除该基因则出现低血压。1992年Jeuanemaitre等最先报道该基因与EH相连锁。此后他们对该基因的15处变异进行了深入研究，发现位于第2外显子的两处突变(M235T和T174M)的检出率在白人EH组高于对照组，其中M235T与血浆血管紧张素原水平相关，并与该基因转录起始点上游启动子的-6bp(G-6A)突变呈连锁不平衡。迄今已有不同人群的多篇报道显示该基因与EH相连锁或相关[2]，因此该基因被认为最有可能成为EH的相关基因。但目前仍有不一致的研究报道。在中国汉族EH研究中亦为阴性结果[3]。该基因在EH发病中起多大作用尚需进一步证实。
2 血管紧张素转换酶基因
人血管紧张素转换酶基因定位于17q23，其第16内含子中有一段287bp的插入/缺失(Ⅰ/D)多态性，形成了Ⅱ、Ⅰ D和DD 3种基因型。研究表明，该多态性影响血浆血管紧张素转换酶活性。但该基因是否与EH有直接关系尚无定论。大多数连锁分析或相关研究均不能证实该基因与EH有关，或仅与男性EH相关[4]。目前较为一致的结果是D等位基因与多种EH并发症有关，如动脉硬化、左心室肥厚和颈动脉壁增厚等[5]。
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3 血管紧张素Ⅱ1型受体基因
人血管紧张素Ⅱ1型受体基因定位于3q22。1994年Bonnardeaux等发现该基因有5种多态性，其中C1166等位基因频率在白人EH患者中增高，但在同胞对连锁分析中未显示连锁关系，提示该多态性对血压可能仅起微弱作用。然而在中国汉族人群研究中发现该基因A1166C多态性及3’端CA重复多态性与EH相关[6，7]。因此该基因是否为EH的相关基因尚待证实。
4 α2A肾上腺素受体基因
人α2A肾上腺素受体基因定位于10q24-26。1996年Svetkey等报道该基因的限制性片段长度多态性(RFLP)与白人EH相关。次年他们在同胞对连锁分析中却得出了阴性结果[8]，但研究中仍采用的是RFLP标记。因此，目前尚无足够的证据否定该基因与EH相关，应采用微卫星脱氧核糖核酸(DNA)等遗传信息量更为丰富的多态性标记进一步研究证实。
, 百拇医药
5 β2肾上腺素受体基因
人β2肾上腺素受体基因定位于5q32-34。1997年Svetkey等[8]报道，美国黑人的3.7/3.4-kb基因型频率显著高于3.4/3.4-kb基因型频率，且与盐负荷及利尿缩容中舒张压的变化相连锁。同年Kotanko等在该基因检出一处Arg16Gly突变，其中Gly16等位基因频率在非洲加勒比EH患者中明显高于对照组，并与EH强烈连锁，这一突变使β2肾上腺素受体与其激动剂的亲和性降低，导致舒血管功能受损。1998年Timmermann等[9]在该基因中检出4处变异，其中Arg16等位基因频率在父母均为高血压的子一代明显高于父母均血压正常的子一代。这一结果虽与Kotanko等的报道相悖，但目前认为该基因可能是EH分子发病机制中最重要的相关基因之一，尤其与盐敏感性关系更为密切。
6 G蛋白β3亚单位基因
, 百拇医药
人G蛋白β3亚单位基因定位于12p13。Siffert等[10]于1998年首先在该基因第10外显子检出一处C825T突变，此突变与引起第9外显子498～620位核苷酸缺失的一个剪切变异(splice variant)有关，导致编码蛋白质缺失了41个氨基酸残基和一个WD重复区域，且与EH显著相关。此后除日本人群研究为阴性结果外，多数研究支持以上结果[11]。该突变位点很有必要进一步进行功能研究。
7 α-Adducin基因
Adducin是一种与细胞膜离子转运关系密切的膜骨架蛋白，其α亚单位(α-adducin)与EH的关系首先在动物模型中得到证实。人α-adducin基因定位于4p16.3。1995年Casari等最先报道该基因与EH相关。随后Cusi等[12]及Manunta等[13]在同胞对连锁分析中获阳性结果，并在该基因第10外显子检出一处Gly460Trp突变，Trp460等位基因频率在法国和意大利EH组中明显高于对照组，且影响肾排钠功能。但值得注意的是，该突变与EH的关系具有明显的种族差异，其中在苏格兰和澳大利亚人群研究中显示该突变与血压或钠代谢无关[14]。在日本人群的研究结果亦不一致。阐明该基因与EH的关系有待于进一步对不同人群进行研究。
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8 SA基因
SA基因是Iwai和Inagami于1991年首先克隆的一种基因。1998年Iwai和Frantz等先后构建了SA基因的同系异基因株(congenic strain)，均证实在SA基因附近存在血压的数量性状位点。尽管SA基因产物尚不清楚，但许多研究表明该基因可能是EH的候选基因。人SA基因定位于16p13.11。1994年Iwai等[15]报道，SA基因的RFLP在EH组与对照组间存在明显差异。但其他相关研究多不支持Iwai的研究结果，连锁分析亦为阴性结论。目前认为SA基因可能并非EH的相关基因。
9 展望
尽管EH的相关基因研究取得了很大进展，但仍有许多研究工作并未取得预期结果，究其原因主要是由于EH存在多基因决定性、遗传异质性、外显不全、表型模糊等诸多因素，阻碍了对其遗传机制的深入研究。迄今虽已鉴定了数十种EH的候选基因，但这些基因在不同人群研究中的重复性较差，甚至在同种族人群亦有差异。随着人类基因组计划(Human Genome Project,HGP)的顺利实施[16]，一种崭新的相关基因定位策略——全基因组扫描已成为当今基因研究的重要工具。该方法以定位克隆为策略，选择覆盖整个基因组的大量DNA遗传标记对家系或人群进行基因型和表现型的连锁分析，定位相关基因，其最大的优点在于可以发现染色体上尚未认识的热点区域。相信随着该策略的实施，将会使EH的相关基因研究取得突破性进展。
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作者简介：侯嵘(1968—) 女 主治医师 博士 主要从事高血压发病机制研究
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1，Cusi D,Bianchi G.A primer on the genetics of hypertension.Kidney Int,1998,54:328—342.
2，Staessen JA,Kuznetsova T,Wang JG,et al.M235T angiotensinogen gene polymorphism and cardiovascular renal risk.J Hypertens, 1999,17:9—17.
3，胡爱华，周宪梁，邱长春，等.血管紧张素原基因5'调控区部分序列基因变异与高血压病的关系.中华心血管病杂志，1999，27：51—55.
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4，O'Donnell CJ,Lindpaintner K,Larson MG,et al.Evidence for association and genetic linkage of the angiotensin-converting enzyme locus with hypertension and blood pressure in men but not women in the framingham heart study.Circulation,1998,97:1766—1772.
5，Celentano A,Mancini FP,Crivaro M,et al.Cardiovascular risk factors,angiotensin-converting enzyme gene Ⅰ/D polymorphism,and left ventricular mass in systemic hypertension.Am J Cardiol,1999,83:1196—1200.
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6，樊红，李少英，顾维娟，等.血管紧张素Ⅱ的Ⅰ型受体与原发性高血压的相关性研究.中华医学遗传学杂志，1998，15：101—103.
7，胡爱华，周宪梁，任晓庆，等.血管紧张素Ⅱ受体Ⅰ型基因3'端CA重复多态性及与汉族人高血压病的关系.中华医学遗传学杂志，1999，16:81—84.
8，Svetkey LP,Chen YT,McKeown SP.Preliminary evidence of linkage of salt sensitivity in black Americans at the β2-adrenergic receptor locus.Hypertension,1997,29:918—922.
9，Timmermann B,Mo R,Luft FC,et al.β-2 adrenoceptor genetic variation is associated with genetic predisposition to essential hypertension:the bergen blood pressure study.Kidney Int,1998,53:1455—1460.
, http://www.100md.com
10，Siffert W,Rosskopf D,Siffert G,et al.Association of a human G-protein β3 subunit variant with hypertension.Nature Genetics,1998,18:45—48.
11，Beige J,Hohenbleicher H,Distler A,et al.G-protein beta 3 subunit C825T variant and ambulatory blood pressure in essential hypertension.Hypertension,1999,33:1049—1051.
12，Cusi D,Barlassina C,Azzani T,et al.Polymorphisms of α-adducin and salt sensitivity in patients with essential hypertension.The Lancet,1997,349:1353—1357.
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13，Manunta P,Burnier M,D′Amico M,et al.Adducin polymorphism affects renal proximal tubule reabsorption in hypertension.Hypertension,1999,33:694—697.
14，Wang WYS,Adams DJ,Glenn CL,et al.The Gly460Trp variant of α-adducin is not associated with hypertension in white Anglo-Australians.Am J Hypertens,1999,12:632—636.
15，Iwai N,Ohmichi N,Hanai K,et al.Human SA gene locus as a candidate locus for essential hypertension.Hypertension,1994,23:375—380.
16，Rowen L,Mahairas G,Hood L.Sequencing the human genome.Science,1997,278:605—607.
收稿：1999-11-07
修回：2000-02-15, 百拇医药