3羟-3甲基-戊二酰辅酶A还原酶抑制剂非调脂抗动脉粥样硬化作用
作者：张新超 徐成斌
单位：100044 北京市 北京医科大 学附属人民医院 心内科
关键词：3羟-3甲基-戊二酰辅酶A还原酶抑制剂；非调脂治疗；动脉粥样硬化
中国循环杂志000438 摘要 近年来的临床试验与基础研究表明 3羟-3甲基-戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂(他汀类药)除肯定的降低血浆胆固醇(主要作用)外 可能尚涉及不依赖于胆固醇降低的非调脂抗动肮粥样硬化机制如改善内皮功能、抑制血管平滑肌细胞增殖与迁移、抗炎症反应、促进斑块稳定、抑制血小板聚集等。探讨他汀类药调脂以外的抗动脉粥样硬化作用有助于全面了解该类药在预防、治疗冠状动脉疾病中所居的地位。
中图分类号：R541.4 文献标识码：A
文章编号：1000—3614(2000)04—0249—03
, http://www.100md.com
1 改善内皮功能
Williams等[1]给32只cynomolgus猴饲致动脉粥样硬化饮食2年 然后低脂喂养2年 14只加普伐他汀(pravastatin) 18只不加 实验开始及治疗期间2组动物的血浆总胆固醇(TC)和高密度脂蛋白(HDL)水平无明显差异 两年后行定量血管造影发现 普伐他汀治疗猴的冠状动脉对乙酰胆碱呈舒张反应 未治疗的冠状动脉呈收缩反应。一项多中心、双盲、安慰剂对照的洛伐他汀(lovastatin)—再狭窄试验报告[2] 受试者服用该药12周虽血浆低密度脂蛋白蛋固醇(LDL-C)有所降低 但病变冠状血管对乙酰胆碱的反应无明显变化 继续治疗5个月时 有病变的冠状血管对乙酰胆碱的舒张反应显著改善。O’Driscoll等[3]在评价辛伐他汀(simvastatin)降胆固醇治疗对中度高胆固醇血症患者内皮功能影响的研究中证实 辛伐他汀治疗仅4周 不仅乙酰胆碱介导的血管内皮依赖性血流反应性有所改善 而且L-NMMA(一种乙酰胆碱拮抗剂)诱导的血管收缩反应也有改善 表明内皮的基础舒张功能及受刺激后的舒张功能都有提高。一项RELIFE(心肌缺血时降低血浆胆固醇对内皮功能的影响)临床试验结果显示[4] 患者在发生急性冠状动脉综合征早期接受普伐他汀治疗 其内皮功能迅速改善。Baller等[5]在23例伴有心绞痛症状的轻-中度高胆固醇血症患者采用正电子发射X线断层扫描测定静息状态及双嘧达莫负荷时的心肌血流量 随访观察辛伐他汀降胆固醇治疗6个月后的冠状动脉血流贮备。结果显示 治疗6个月后受试者的TC、LDL-C明显降低 冠状动脉血流贮备尤其是最大冠状动脉血流显著增加 临床上大多数患者的心绞痛症状亦有所好转。研究者认为[6 7] 有效的降脂治疗对于冠状动脉粥样硬化早期患者来说是一个良好的血管性保护措施 其内皮功能改善 冠状动脉血流及心肌灌注明显好转 一过性缺血发作明显减少。
, 百拇医药
他汀类药改善内皮功能机制尚未阐明 多数认为主要是通过调节一氧化氮的利用[8 9]。Laufs等[9]新近进一步证明 辛伐他汀和洛伐他汀不影响内皮细胞一氧化氮合酶基因转录 而是通过转录后机制使内皮细胞一氧化氮合酶基因表达上调 提高一氧化氮合酶活性。
2 抑制血管平滑肌细胞增殖及迁移
Soma等[10]观察了不同他汀类药对内皮损伤引起的胆固醇正常兔颈动脉新生内膜的抑制作用 该研究结果表明 内皮损伤侧新生内膜的形成为对照侧的12倍 氟伐他汀(fluvastatin)与辛伐他汀治疗的动物新生内膜显著减少 而相同剂量的普伐他汀则无效。Corsini等[11]研究表明 氟伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、西立伐他汀(cerivastatin)、阿伐他汀(atorvastatin)均可剂量依赖性地抑制由血小板衍生生长因子(PDGF)和纤维蛋白原介导的大鼠主动脉血管平滑肌细胞和人股动脉血管平滑肌细胞的增殖和迁移 而且不依赖于它们的降胆固醇作用 只有普伐他汀无此作用。不过 Hidaka等在较早时证明 普伐他汀也可抑制PDGF和纤维蛋白原刺激的血管平滑肌细胞迁移、阻止内膜增生 只是其作用远较辛伐他汀为弱 究其原因可能是因为普伐他汀的亲脂性低 不易透过细胞膜之故。
, 百拇医药
他汀类药物抑制血管平滑肌细胞增殖的机制不甚明了 一些研究认为可能在于其显著减少甲羟戌酸(mevalonate)或使甲羟戌酸丧失 进而导致血管平滑肌细胞的脱氧核糖核酸合成受抑。也有报告 HMG-CoA还原酶抑制剂可抑制与细胞增殖相关的癌基因蛋白(如P21ras)表达。
3 抑制低密度脂蛋白的氧化修饰
高胆固醇血症时 体内抗氧化能力低下 超氧化物歧化酶活性降低 氧自由基生成增多 易于发生脂质过氧化 进而对LDL氧化修饰形成OX-LDL 后者通过多种途径加速高胆固醇血症形成动脉粥样硬化以及促进其发展。洛伐他汀具有活性碳成份 能结合自由基及过多的金属离子 产生抗氧化剂功效[12]。氟伐他汀既能抑制自由基对LDL的氧化 明显降低丙二醛浓度及升高超氧化物歧化酶活性 同时也减少自由基介导的红细胞溶血[13 14]。普伐他汀和辛伐他汀也可改善LDL总的耐氧化能力。
, 百拇医药
4 抗炎症反应
已经证实 高胆固醇血症患者的血单核细胞与内皮细胞的粘附增加 此粘附增高状态可被洛伐他汀和辛伐他汀明显降低[15 16]；给高胆固醇血症大鼠服用氟伐他汀 其白细胞对血小板激活因子和白三烯B4刺激的粘附及迁移反应明显受抑。Niwa等[17]其后发现 氟伐他汀能抑制人单核细胞系-U937膜上淋巴细胞功能相关抗原-1(lymphocyte function-associated antigen-1)和细胞间粘附分子-1(intercellular adhesion molecule-1)表达。Weber等[16]将分离的健康人血单核细胞用洛伐他汀处理 单核细胞表面CD11b表达受抑呈洛伐他汀剂量依赖性 同时 未经刺激的及受单核细胞趋化蛋白-1(Mcp-1)刺激的CD11b依赖性单核细胞—内皮细胞粘附也都被抑制。
血浆C-反应蛋白升高与心血管病危险增加有关。最近的二个研究显示 他汀类药可降低心肌梗塞患者的血浆C-反应蛋白水平 进而对预防再次心肌梗塞可能有重要作用[18 19]。研究者还证明他汀类药的抗炎症因子作用独立于调脂效应以外。
, 百拇医药
5 促进斑块稳定
斑块下密度高、功能活跃的单核/巨噬细胞由于能分泌基质降解金属蛋白酶、降解细胞外基质成份 从而削弱斑块纤维帽 是促斑块不稳定甚或趋于破裂的一个重要因素。Williams等[1]和Shiomi等[20]在动物实验发现 HMG-CoA还原酶抑制剂可减少内膜和中膜巨噬细胞 并增加胶原面积 减少细胞外脂质沉积 减少内膜新生血管 进而使斑块趋于稳定。
6 对组织因子作用
组织因子作为血浆因子Ⅶ及其细胞受体的辅因子在外源性凝血途径的起始环节中发挥关键作用。Colli等[21]研究表明 氟伐他汀和辛伐他汀以剂量依赖性方式降低未受刺激的及受脂多糖刺激的巨噬细胞组织因子活性 也下调受乙酰化LDL刺激的巨噬细胞组织因子表达。Colli等认为 亲脂性他汀类药抑制巨噬细胞表达组织因子主要是因为抑制了与组织因子生物合成相关的香叶基香叶醇蛋白。
, 百拇医药
7 其它[22]
除上述作用外 现有的研究表明 辛伐他汀和普伐他汀有降低血小板聚集的作用 洛伐他汀的报告有矛盾之处。一些研究检查了他汀类药对高胆固醇血症病人纤维蛋白原水平的影响 结果差异较大 其原因可能在于他汀类药对纤维蛋白原调节因子的不同作用 或是研究群体在纤维蛋白原基因位点上有基因变异等。
总之 HMG-CoA还原酶抑制剂除其调脂这一主导作用外 非调脂抗动脉粥样硬化特性在其防治冠心病不良后果的总体效应即在动脉粥样硬化发生、发展的不同环节、不同过程中的作用近年愈益受到重视。可以相信 随着对他汀类药临床及基础研究的深入 其在冠心病一、二级预防中的作用会越加突出。
作者简介：张新超(1962—) 男 副主任医师 博士 主要从事冠心病的临床与基础研究
参考文献
, 百拇医药
1，Williams JK,Sukhova GK,Herrington DM,et al.Pravastatin has cholesterol-lowering independent effects on the artery wall of atherosclerotic monkeys.J Am Coll Cardiol,1998，31:684—691.
2，Treasure CB,Klein JL,Weintraub WS,et al.Beneficial effects of cholesterol lowering therapy on the coronary endothelium in patients with coronary artery disesse.N Engl J Med,1995，332:481—487.
3，O'Driscoll G,Green D,Taylor RR.Simvastatin, an HMG-coenzyme A reductase inhibitor,improves endothelial function within 1 month.Circulation,1997，95:1126—1131.
, 百拇医药
4，Dupuis J,Tardif JC,Cernacek P,et al.Cholesterol reduction rapidly improves endothelial function after coronary syndromes:The RECIFE(reduction of cholesterol in ischemia and function of the endothelium)trial.Circulation,1999，99:3227—3233.
5，Baller D,Notohamiprodjo G,Gleichmann U,et al.Improvement in coronary flow reserve determined by position emission tomography after 6 months of cholesterol-lowering therapy in patients with early stages of coronary atherosclerosis.Circulation,1999,99:2871—2875.
, 百拇医药
6，Andrews TC,Raby K,Barry J,et al.Effect of cholesterol reduction on myocardial ischemia in patients with coronary disease.Circulation,1997,95:324—328.
7，Aengevaeren WRM,Uijen GJH,Jukema JW,et al.Functional evaluation of lipid-lowering therapy by pravastatin in the regression growth evaluation statin study.Circulation,1997,96:429—435.
8，Kaesemeyer WH,Caldwell RB,Huang JZ,et al.Pravastatin sodium activates endothelial nitric oxide synthase independent of its cholesterol-lowering actions.J Am Coll Cardiol,1999,33:234—241.
, 百拇医药
9，Laufs U,Fata VL,Plutzky J,et al.Upregulation of endothelial nitric oxide synthase by HMG-CoA reductase inhibitors.Circulation,1998,97:1129—1135.
10，Soma MR,Donetti E,Parolini C,et al.HMG-CoA reductase inhibitors:In vivo effects on carotid intimal thickening in normocholesterolemic rabbits.Arterioscler Thromb,1993,13:571—578.
11，Corsini A,Raiteri M,Soma MR,et al.Pathogenesis of atherosclerosis and the role of drug intervention:Focus on HMG-CoA reductase inhibitors.Am J Cardiol,1995,76:21A—28A.
, 百拇医药
12，Aviram M,Dankner G,Cogan U,et al.Lovastatin inhibits low density lipoprotein oxidation and alters its fluidity and uptake by macrophages:in vitro and in vivo studies.Metabolism,1992,41:229—235.
13，Economidis D,Lefkos N,Efthimiadis A,et al.Effect of fluvastatin on plasma free-oxygen radicals(FOR)concentrations and on lipidaemic profile in patients with coronary artery disease(CAD).Atherosclerosis,1997,134:122.
14，Blache D,Pfister P,Durand P.Fluvastatin inhibits free radical-initiated oxidation of LDL and erythrocyte hemolysis in vitro.Atherosclerosis,1997,134:120.
, 百拇医药
15，Kimura M,Kurose I,Russell J,et al.Effects of fluvastatin on leukocyte-endothelial cell adhesion in hypercholesterolemic rats.Arterioscler Thromb Vasc Biol,1997,17:1521—1526.
16，Weber C,Erl W,Weber KSC,et al.HMG-CoA reductase inhibitors decrease CDllb expression and CDllb-dependent adhesion of monocytes to endothelium and reduce increased adhesiveness of monocytes isolated from patients with hypercholesterolemia. J Am Coll Cardiol,1997,30:1212—1217.
, 百拇医药
17，Niwa S,Totsuka T,Hayashi S.Inhibitory effect of fluvastatin, an HMG-CoA reductase inhibitor, on the expression of adhesion molecules on human monocyte cell line.Int J Immunopharmacol,1996,18:669—675.
18，Strandberg TE,Vanhanen H,Tikkanen MJ.Effect of statins on C-reactive protein in patients with coronary artery disease.Lancet,1999,353:118—119.
19，Ridker PM,Rifai N,Pfeffer MA,et al.Long-term effects of pravastatin on plasma concentration of C-reactive protein.Circulation,1999,100:230—235.
, 百拇医药
20，Shiomi M,Ito T,Tsukada T,et al.Reduction of serum cholesterol levels alters lesional composition of atherosclerotic plagues:effect of pravastatin sodium on atherosclerosis in mature WHHL rabbits.Arterioscler Thromb Vasc Biol,1995,15:1938—1944.
21，Colli S,Eligini S,Lalli M,et al.Vastatins inhibit tissue factor in cultured human macrophages:a novel mechanism of protection against atherothrombosis.Arterioscler Thromb Vasc Biol,1997,17:265—272.
22，Rosenson BR,Tangney CC.Antiatherombotic properties of statins:implications for cardiovascular event reduction.JAMA,1998，279:1643—1650.
收稿：1999-12-27
修回：2000-03-09, 百拇医药
单位：100044 北京市 北京医科大 学附属人民医院 心内科
关键词：3羟-3甲基-戊二酰辅酶A还原酶抑制剂；非调脂治疗；动脉粥样硬化
中国循环杂志000438 摘要 近年来的临床试验与基础研究表明 3羟-3甲基-戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂(他汀类药)除肯定的降低血浆胆固醇(主要作用)外 可能尚涉及不依赖于胆固醇降低的非调脂抗动肮粥样硬化机制如改善内皮功能、抑制血管平滑肌细胞增殖与迁移、抗炎症反应、促进斑块稳定、抑制血小板聚集等。探讨他汀类药调脂以外的抗动脉粥样硬化作用有助于全面了解该类药在预防、治疗冠状动脉疾病中所居的地位。
中图分类号：R541.4 文献标识码：A
文章编号：1000—3614(2000)04—0249—03
, http://www.100md.com
1 改善内皮功能
Williams等[1]给32只cynomolgus猴饲致动脉粥样硬化饮食2年 然后低脂喂养2年 14只加普伐他汀(pravastatin) 18只不加 实验开始及治疗期间2组动物的血浆总胆固醇(TC)和高密度脂蛋白(HDL)水平无明显差异 两年后行定量血管造影发现 普伐他汀治疗猴的冠状动脉对乙酰胆碱呈舒张反应 未治疗的冠状动脉呈收缩反应。一项多中心、双盲、安慰剂对照的洛伐他汀(lovastatin)—再狭窄试验报告[2] 受试者服用该药12周虽血浆低密度脂蛋白蛋固醇(LDL-C)有所降低 但病变冠状血管对乙酰胆碱的反应无明显变化 继续治疗5个月时 有病变的冠状血管对乙酰胆碱的舒张反应显著改善。O’Driscoll等[3]在评价辛伐他汀(simvastatin)降胆固醇治疗对中度高胆固醇血症患者内皮功能影响的研究中证实 辛伐他汀治疗仅4周 不仅乙酰胆碱介导的血管内皮依赖性血流反应性有所改善 而且L-NMMA(一种乙酰胆碱拮抗剂)诱导的血管收缩反应也有改善 表明内皮的基础舒张功能及受刺激后的舒张功能都有提高。一项RELIFE(心肌缺血时降低血浆胆固醇对内皮功能的影响)临床试验结果显示[4] 患者在发生急性冠状动脉综合征早期接受普伐他汀治疗 其内皮功能迅速改善。Baller等[5]在23例伴有心绞痛症状的轻-中度高胆固醇血症患者采用正电子发射X线断层扫描测定静息状态及双嘧达莫负荷时的心肌血流量 随访观察辛伐他汀降胆固醇治疗6个月后的冠状动脉血流贮备。结果显示 治疗6个月后受试者的TC、LDL-C明显降低 冠状动脉血流贮备尤其是最大冠状动脉血流显著增加 临床上大多数患者的心绞痛症状亦有所好转。研究者认为[6 7] 有效的降脂治疗对于冠状动脉粥样硬化早期患者来说是一个良好的血管性保护措施 其内皮功能改善 冠状动脉血流及心肌灌注明显好转 一过性缺血发作明显减少。
, 百拇医药
他汀类药改善内皮功能机制尚未阐明 多数认为主要是通过调节一氧化氮的利用[8 9]。Laufs等[9]新近进一步证明 辛伐他汀和洛伐他汀不影响内皮细胞一氧化氮合酶基因转录 而是通过转录后机制使内皮细胞一氧化氮合酶基因表达上调 提高一氧化氮合酶活性。
2 抑制血管平滑肌细胞增殖及迁移
Soma等[10]观察了不同他汀类药对内皮损伤引起的胆固醇正常兔颈动脉新生内膜的抑制作用 该研究结果表明 内皮损伤侧新生内膜的形成为对照侧的12倍 氟伐他汀(fluvastatin)与辛伐他汀治疗的动物新生内膜显著减少 而相同剂量的普伐他汀则无效。Corsini等[11]研究表明 氟伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、西立伐他汀(cerivastatin)、阿伐他汀(atorvastatin)均可剂量依赖性地抑制由血小板衍生生长因子(PDGF)和纤维蛋白原介导的大鼠主动脉血管平滑肌细胞和人股动脉血管平滑肌细胞的增殖和迁移 而且不依赖于它们的降胆固醇作用 只有普伐他汀无此作用。不过 Hidaka等在较早时证明 普伐他汀也可抑制PDGF和纤维蛋白原刺激的血管平滑肌细胞迁移、阻止内膜增生 只是其作用远较辛伐他汀为弱 究其原因可能是因为普伐他汀的亲脂性低 不易透过细胞膜之故。
, 百拇医药
他汀类药物抑制血管平滑肌细胞增殖的机制不甚明了 一些研究认为可能在于其显著减少甲羟戌酸(mevalonate)或使甲羟戌酸丧失 进而导致血管平滑肌细胞的脱氧核糖核酸合成受抑。也有报告 HMG-CoA还原酶抑制剂可抑制与细胞增殖相关的癌基因蛋白(如P21ras)表达。
3 抑制低密度脂蛋白的氧化修饰
高胆固醇血症时 体内抗氧化能力低下 超氧化物歧化酶活性降低 氧自由基生成增多 易于发生脂质过氧化 进而对LDL氧化修饰形成OX-LDL 后者通过多种途径加速高胆固醇血症形成动脉粥样硬化以及促进其发展。洛伐他汀具有活性碳成份 能结合自由基及过多的金属离子 产生抗氧化剂功效[12]。氟伐他汀既能抑制自由基对LDL的氧化 明显降低丙二醛浓度及升高超氧化物歧化酶活性 同时也减少自由基介导的红细胞溶血[13 14]。普伐他汀和辛伐他汀也可改善LDL总的耐氧化能力。
, 百拇医药
4 抗炎症反应
已经证实 高胆固醇血症患者的血单核细胞与内皮细胞的粘附增加 此粘附增高状态可被洛伐他汀和辛伐他汀明显降低[15 16]；给高胆固醇血症大鼠服用氟伐他汀 其白细胞对血小板激活因子和白三烯B4刺激的粘附及迁移反应明显受抑。Niwa等[17]其后发现 氟伐他汀能抑制人单核细胞系-U937膜上淋巴细胞功能相关抗原-1(lymphocyte function-associated antigen-1)和细胞间粘附分子-1(intercellular adhesion molecule-1)表达。Weber等[16]将分离的健康人血单核细胞用洛伐他汀处理 单核细胞表面CD11b表达受抑呈洛伐他汀剂量依赖性 同时 未经刺激的及受单核细胞趋化蛋白-1(Mcp-1)刺激的CD11b依赖性单核细胞—内皮细胞粘附也都被抑制。
血浆C-反应蛋白升高与心血管病危险增加有关。最近的二个研究显示 他汀类药可降低心肌梗塞患者的血浆C-反应蛋白水平 进而对预防再次心肌梗塞可能有重要作用[18 19]。研究者还证明他汀类药的抗炎症因子作用独立于调脂效应以外。
, 百拇医药
5 促进斑块稳定
斑块下密度高、功能活跃的单核/巨噬细胞由于能分泌基质降解金属蛋白酶、降解细胞外基质成份 从而削弱斑块纤维帽 是促斑块不稳定甚或趋于破裂的一个重要因素。Williams等[1]和Shiomi等[20]在动物实验发现 HMG-CoA还原酶抑制剂可减少内膜和中膜巨噬细胞 并增加胶原面积 减少细胞外脂质沉积 减少内膜新生血管 进而使斑块趋于稳定。
6 对组织因子作用
组织因子作为血浆因子Ⅶ及其细胞受体的辅因子在外源性凝血途径的起始环节中发挥关键作用。Colli等[21]研究表明 氟伐他汀和辛伐他汀以剂量依赖性方式降低未受刺激的及受脂多糖刺激的巨噬细胞组织因子活性 也下调受乙酰化LDL刺激的巨噬细胞组织因子表达。Colli等认为 亲脂性他汀类药抑制巨噬细胞表达组织因子主要是因为抑制了与组织因子生物合成相关的香叶基香叶醇蛋白。
, 百拇医药
7 其它[22]
除上述作用外 现有的研究表明 辛伐他汀和普伐他汀有降低血小板聚集的作用 洛伐他汀的报告有矛盾之处。一些研究检查了他汀类药对高胆固醇血症病人纤维蛋白原水平的影响 结果差异较大 其原因可能在于他汀类药对纤维蛋白原调节因子的不同作用 或是研究群体在纤维蛋白原基因位点上有基因变异等。
总之 HMG-CoA还原酶抑制剂除其调脂这一主导作用外 非调脂抗动脉粥样硬化特性在其防治冠心病不良后果的总体效应即在动脉粥样硬化发生、发展的不同环节、不同过程中的作用近年愈益受到重视。可以相信 随着对他汀类药临床及基础研究的深入 其在冠心病一、二级预防中的作用会越加突出。
作者简介：张新超(1962—) 男 副主任医师 博士 主要从事冠心病的临床与基础研究
参考文献
, 百拇医药
1，Williams JK,Sukhova GK,Herrington DM,et al.Pravastatin has cholesterol-lowering independent effects on the artery wall of atherosclerotic monkeys.J Am Coll Cardiol,1998，31:684—691.
2，Treasure CB,Klein JL,Weintraub WS,et al.Beneficial effects of cholesterol lowering therapy on the coronary endothelium in patients with coronary artery disesse.N Engl J Med,1995，332:481—487.
3，O'Driscoll G,Green D,Taylor RR.Simvastatin, an HMG-coenzyme A reductase inhibitor,improves endothelial function within 1 month.Circulation,1997，95:1126—1131.
, 百拇医药
4，Dupuis J,Tardif JC,Cernacek P,et al.Cholesterol reduction rapidly improves endothelial function after coronary syndromes:The RECIFE(reduction of cholesterol in ischemia and function of the endothelium)trial.Circulation,1999，99:3227—3233.
5，Baller D,Notohamiprodjo G,Gleichmann U,et al.Improvement in coronary flow reserve determined by position emission tomography after 6 months of cholesterol-lowering therapy in patients with early stages of coronary atherosclerosis.Circulation,1999,99:2871—2875.
, 百拇医药
6，Andrews TC,Raby K,Barry J,et al.Effect of cholesterol reduction on myocardial ischemia in patients with coronary disease.Circulation,1997,95:324—328.
7，Aengevaeren WRM,Uijen GJH,Jukema JW,et al.Functional evaluation of lipid-lowering therapy by pravastatin in the regression growth evaluation statin study.Circulation,1997,96:429—435.
8，Kaesemeyer WH,Caldwell RB,Huang JZ,et al.Pravastatin sodium activates endothelial nitric oxide synthase independent of its cholesterol-lowering actions.J Am Coll Cardiol,1999,33:234—241.
, 百拇医药
9，Laufs U,Fata VL,Plutzky J,et al.Upregulation of endothelial nitric oxide synthase by HMG-CoA reductase inhibitors.Circulation,1998,97:1129—1135.
10，Soma MR,Donetti E,Parolini C,et al.HMG-CoA reductase inhibitors:In vivo effects on carotid intimal thickening in normocholesterolemic rabbits.Arterioscler Thromb,1993,13:571—578.
11，Corsini A,Raiteri M,Soma MR,et al.Pathogenesis of atherosclerosis and the role of drug intervention:Focus on HMG-CoA reductase inhibitors.Am J Cardiol,1995,76:21A—28A.
, 百拇医药
12，Aviram M,Dankner G,Cogan U,et al.Lovastatin inhibits low density lipoprotein oxidation and alters its fluidity and uptake by macrophages:in vitro and in vivo studies.Metabolism,1992,41:229—235.
13，Economidis D,Lefkos N,Efthimiadis A,et al.Effect of fluvastatin on plasma free-oxygen radicals(FOR)concentrations and on lipidaemic profile in patients with coronary artery disease(CAD).Atherosclerosis,1997,134:122.
14，Blache D,Pfister P,Durand P.Fluvastatin inhibits free radical-initiated oxidation of LDL and erythrocyte hemolysis in vitro.Atherosclerosis,1997,134:120.
, 百拇医药
15，Kimura M,Kurose I,Russell J,et al.Effects of fluvastatin on leukocyte-endothelial cell adhesion in hypercholesterolemic rats.Arterioscler Thromb Vasc Biol,1997,17:1521—1526.
16，Weber C,Erl W,Weber KSC,et al.HMG-CoA reductase inhibitors decrease CDllb expression and CDllb-dependent adhesion of monocytes to endothelium and reduce increased adhesiveness of monocytes isolated from patients with hypercholesterolemia. J Am Coll Cardiol,1997,30:1212—1217.
, 百拇医药
17，Niwa S,Totsuka T,Hayashi S.Inhibitory effect of fluvastatin, an HMG-CoA reductase inhibitor, on the expression of adhesion molecules on human monocyte cell line.Int J Immunopharmacol,1996,18:669—675.
18，Strandberg TE,Vanhanen H,Tikkanen MJ.Effect of statins on C-reactive protein in patients with coronary artery disease.Lancet,1999,353:118—119.
19，Ridker PM,Rifai N,Pfeffer MA,et al.Long-term effects of pravastatin on plasma concentration of C-reactive protein.Circulation,1999,100:230—235.
, 百拇医药
20，Shiomi M,Ito T,Tsukada T,et al.Reduction of serum cholesterol levels alters lesional composition of atherosclerotic plagues:effect of pravastatin sodium on atherosclerosis in mature WHHL rabbits.Arterioscler Thromb Vasc Biol,1995,15:1938—1944.
21，Colli S,Eligini S,Lalli M,et al.Vastatins inhibit tissue factor in cultured human macrophages:a novel mechanism of protection against atherothrombosis.Arterioscler Thromb Vasc Biol,1997,17:265—272.
22，Rosenson BR,Tangney CC.Antiatherombotic properties of statins:implications for cardiovascular event reduction.JAMA,1998，279:1643—1650.
收稿：1999-12-27
修回：2000-03-09, 百拇医药