苯胺类化合物的遗传毒性及其定量构效关系
作者：赵晓红 牛静萍 李兴玉 王勋陵
单位：牛静萍 李兴玉(兰州医学院)；赵晓红 王勋陵(兰州大学生命科学学院，730000)
关键词：
卫生毒理学杂志000410 苯胺类化合物的应用十分广泛，加之新合成化合物不断增加，结构趋于复杂，环境污染日趋严重。近年来虽对苯胺类化合物的毒性已进行了一些研究，但仍有许多生产中应用极为广泛的化合物未进行毒理学研究。现检测了15种苯胺类化合物的遗传毒性，并用定量构效关系研究此类化合物的结构及理化性质与反映DNA损伤作用大小的诱导比率间的定量关系，以推断其毒作用机制，预测新合成的同源物的遗传毒性。
1 材料与方法
1.1 实验菌株 采用TA1535/psk1002菌株，其对接触外源性物质造成的DNA损伤，通过SOS反应网络具有β-半乳糖苷酶诱导作用，根据酶活性的诱导值，可判断受试物是否具有遗传毒作用[1]。
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1.2 受试物 选15种有代表性的苯胺类化合物苯胺(AP)、邻甲苯胺(AP)、间甲苯胺(CP)、对甲苯胺(AP)、邻氯苯胺(CP)、间溴苯胺(CP)、邻硝基苯胺(CP)、间硝基苯胺(CP)、对硝基苯胺(CP)、N，N-二甲基苯胺(CP)、N-乙基苯胺(AP)、对苯二胺(LR)、2，4-二硝基苯胺(AP)、2，6-二氯苯胺(CP)和4-N，N-二甲氨基苯胺(AP)。以上化合物均购自化学试剂商店。
1.3 操作方法及评价指标 SOS/umu测试方法参见文献[1]。测试并计算出各受试物的β-半乳糖苷酶诱导活性(IU)，诱导比率(R)=测试管IU值/阴性对照管IU值。R>2.0时，结果为阳性。
1.4 受试物参数计算方法 取代基引起化合物分子理化性质变化的指标有疏水效应参数(π)、场诱导效应参数(F)、共轭效应参数(R)和空间效应参数(Es)，计算受试物中各取代参数之和，表示受试物全部取代基某效应的贡献[3，4]。
, 百拇医药
1.5 拓扑学指数的计算 拓扑学方法以拓扑图论为基础，将分子结构变换成拓扑图，借助分子描述符x(chi)，以数的形式把分子的原子组成和排列方式定量地表示出来，进而从本质上反映分子的多种理化性质，最后把化合物分子的加合性和构成的结构信息译制出来。分子连接性指数(mxvt)表示阶为m的t类型子图的价分子的电子概率指数；分子负熵(I)表示化合物的电子概率场中所含信息量，这两个指标是最常用的拓扑学指数[5，6]。
1.6 QSAR模式的建立 将15种苯胺类化合物umu测试所得最高剂量组(+S9)的诱导比率R作为因变量，以苯胺为基本结构，选择18种理论参数为自变量，进行多元逐步回归分析，确定最优定量构效关系式，同时筛选出与遗传毒性最为密切的理论参数。
2 结果与分析
2.1 苯胺类化合物SOS/umu测试结果 15种化合物中除苯胺、邻甲苯胺为阴性外，其他的R值不论体外代谢活化系统是否存在都大于2.0，且有良好的剂量反应关系。所测R值除苯二胺、4-N，N-二甲氨基苯胺不加S9高于加S9外，其余均为加S9时为高。其中R>20的有2，6-二氯苯胺、对硝基苯胺、间硝基苯胺和邻硝基苯，R在10～15的有对苯二胺和2，4-二硝基苯胺；R在2～8之间的化合物由大到小依次为邻氯苯胺、对甲苯胺、4-N，N-二甲氨基苯胺、N-乙苯胺、间溴苯胺、间甲苯胺和N，N-二甲基苯胺(表1)。
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2.2 理论参数计算结果 按公式[3～6]分别计算的化合物的理化参数和拓扑学指数结果见表2。
2.3 QSAR分析 应用MCSAS软件进行多元逐步回归分析，筛选出3个方程列于表3。分析这3个方程，方程(1)的R2为0.0758，相关性很差，说明单一的拓扑学指数对此类化合物诱导比率的影响不明显，故弃去。方程(2)和(3)的复相关系数均较高，说明这些参数与R值之间相关程度高，从分析可知场诱导效应是影响R值的主要因素，偏相关系数>0.6，其次为Σπ、(ΣEs)2、ΣEs、4xvpc、(ΣF)2和3xvc分子连接性指数影响较小，分子负熵无影响。由此证明影响苯胺类化合物的主要因素为理化参数，拟选方程(2)和(3)为此类化合物的QSAR方程。
, 百拇医药 2.4 预测效果比较 将15种化合物与遗传毒性关系密切的理论参数值回代入方程(2)和(3)中，计算理论诱导比率，见表4，比较计算值与实测值，方程(3)相差较小(P>0.05)，因此可选为最优方程。
3 讨论
实验结果表明SOS显色法监测苯胺类化合物的遗传毒性是有效的，且此类化合物的DNA损伤作用经代谢活化而增强。化合物结构不同，毒作用大小也不同。作为母体结构的苯胺毒性最低，当引入烷基、溴基、氯基和硝基等后，IU值逐渐增高。3种异构体R值以对位>间位>邻位，这与一般毒性实验结果一致[7]。苯环是一个闭合的共轭体系，当引入-NR2、-NH2等供电子基团，通过诱导效应使苯环上的电子云密度增高，因而苯环上的碳原子容易接受亲电试剂进攻，发生亲电反应，而-Cl、-Br的孤对电子P与苯环大π键形成P-π共轭体系，苯环上电子云密度增高，无论诱导效应还是共轭效应都能活化苯环，使得引入这些基团的物质成为亲核试剂。-NO2是强负电性基团，其引入可大大增加母体结构的亲核性，这些基团的存在改变化合物与体内蛋白质、DNA等大分子物质的结合能力，产生遗传毒性。QSAR研究就是把化合物构效关系的研究从定性阶段上升到定量水平，提供了一种化学物有机合成设计的方法。化合物的生物活性与其理化性质间有密切关系，因而可用化合物取代基的各种理化参数来描述化合物结构与生物活性间的定量关系。所选方程能区分遗传毒性不同的分子，因此可用于其他未知苯胺类化合物遗传毒性的理论筛选。方程引入自变量数少，方便在实际预测中的应用。在方程回代效果分析中也表现出较高的预测价值。苯胺类化合物试验结果表明，以理化参数及分子连接指数所描述的结果与umn试验所得DNA损伤作用间有较好的相关性。此结果对理论预测化合物的遗传毒性可能是一个有益的开端。
, 百拇医药
表1 15种氨基苯类化合物SOS/umu测定结果 样品名称
剂量
(μg/ml)
IU值
R值
样品名称
剂量
(μg/ml)
IU值
R值
+S9
-S9
+S9
, http://www.100md.com
-S9
+S9
-S9
+S9
-S9
苯胺
1 000
73.6
50.2
1.6
1.8
对硝基苯胺
1 000
, 百拇医药
1 085.3
665.0
24.6
21.3
100
70.0
39.4
1.5
1.4
500
863.2
318.4
19.6
, http://www.100md.com
10.2
< 10
67.3
35.6
1.5
1.3
250
405.6
114.3
9.2
3.7
< 1
63.8
, 百拇医药
31.3
1.4
1.1
125
168.2
78.7
3.8
2.5
邻甲苯胺
1 000
82.4
46.3
1.8
, 百拇医药
1.6
N.N-二甲基苯胺
1 000
126.3
78.3
2.9
2.5
100
78.0
37.9
1.7
1.3
500
, 百拇医药
111.4
61.8
2.5
2.0
< 10
65.7
32.7
1.4
1.2
250
79.4
49.0
1.8
, http://www.100md.com
1.6
< 1
43.4
28.6
0.9
1.0
125
40.2
35.1
0.9
1.1
间甲苯胺
1 000
, 百拇医药
270.8
73.6
5.9
2.6
阴性对照
10μl
44.4
31.2
100
202.0
56.6
4.4
2.0
, 百拇医药
< 10
146.9
48.1
3.2
1.7
< 1
59.7
42.4
1.3
1.5
对甲苯胺
1 000
337.2
, 百拇医药
139.7
7.3
4.9
N-乙苯胺
1 000
284.8
139.7
6.9
3.9
100
202.1
115.0
4.4
, 百拇医药
4.1
500
117.2
85.0
2.8
2.4
< 10
191.3
82.4
4.2
2.9
250
91.3
, http://www.100md.com
36.3
2.2
1.0
< 1
71.4
38.9
1.6
1.4
125
75.0
23.9
1.8
0.7
, http://www.100md.com
邻氯苯胺
1 000
372.7
155.2
8.1
5.5
对苯二胺
1 000
631.0
587.5
15.2
16.5
100
, 百拇医药
207.5
139.1
4.5
4.9
500
278.3
256.6
6.7
7.2
< 10
166.4
83.4
3.6
, 百拇医药
2.9
250
104.9
161.8
2.5
4.5
< 1
75.0
32.4
1.6
1.1
125
82.8
, 百拇医药
31.7
2.0
0.9
阴性对照
10μl
45.9
28.3
2，4-二硝基苯胺
1 000
481.1
289.4
11.6
8.1
, 百拇医药
500
463.0
216.9
11.2
6.1
<
250
333.3
146.9
8.0
4.1
<
125
, 百拇医药
88.6
64.7
2.1
1.8
间溴苯胺
1 000
272.7
161.3
6.2
2，6-二氯苯胺
1 000
1 155.2
299.5
, 百拇医药
27.9
8.4
500
253.9
128.2
5.8
500
781.3
231.6
18.9
6.5
< 250
188.0
, 百拇医药
78.5
4.3
250
136.4
127.8
3.3
3.6
< 125
63.4
35.6
1.4
125
94.5
, 百拇医药
80.5
2.2
2.3
邻硝基苯胺
1 000
996.4
169.2
22.6
4N，N-二甲基苯胺
1 000
248.5
255.4
6.0
, 百拇医药
7.2
500
696.3
138.6
15.8
500
187.2
143.1
4.5
4.0
< 250
247.1
98.2
, 百拇医药
5.6
250
101.4
95.3
2.4
2.7
< 125
81.5
77.4
1.8
125
78.4
62.5
, 百拇医药
1.9
1.8
间溴基苯 胺
1 000
1 031.4
539.2
23.4
阴性对照丝裂霉素
10μl
41.4
35.6
500
487.2
, http://www.100md.com
226.8
11.0
10μg
199.7
6.4
< 250
247.4
99.3
5.6
< 125
81.5
48.1
1.9
, 百拇医药
阴性对照
44.4
31.2
2-AF
0.65μg
641.3
13.9
表2 15种苯胺类化合物的理论参数 序号化合物名称
Hanach取
代疏水
参数(x)
空间立
, http://www.100md.com
体效应
参数(Es)
电子效应参数
分子连接性指数
分子
负熵
I
Σx
(Σπ)2
ΣEs
(ΣEs)2
, http://www.100md.com
场诱导
效应参
数(F)
共轭效
应参数
(R)
0vx
1vx
(1vx)2
2xv
(2xv)2
, 百拇医药
3xβ
3xy
4xβ
4xβc
ΣF
(ΣF)2
ΣR
(ΣR)2
1
苯胺
0.00
, 百拇医药
0.00
0.00
0.00
0.00
0.00
0.00
0.00
3.964
3.155
9.954
3.736
13.958
2.206
, http://www.100md.com
0.913
1.701
1.522
13.035
2
邻甲苯胺
0.49
0.24
-1.24
1.54
-0.07
0.0049
-0.12
, 百拇医药
0.014
4.887
3.533
12.480
4.278
18.301
2.933
1.212
2.043
2.566
18.884
3
间甲苯胺
, http://www.100md.com
0.50
0.25
-1.24
1.54
-0.05
0.0025
-0.05
0.0025
4.887
3.521
12.395
4.380
19.185
, 百拇医药
2.636
1.344
2.236
2.155
18.884
4
对甲苯胺
0.48
0.23
-1.24
1.54
-0.05
0.0025
, http://www.100md.com
-0.14
0.020
4.887
3.521
12.395
4.380
19.123
2.706
1.344
2.003
2.261
16.476
5
, http://www.100md.com
邻氯苯胺
1.00
1.00
-2.48
6.15
-0.16
0.026
-0.52
0.27
5.834
3.984
15.872
4.518
, http://www.100md.com
20.412
2.894
1.071
2.220
2.245
18.341
6
间溴苯胺
1.00
1.00
-1.31
1.72
-0.08
, http://www.100md.com
0.0064
-0.26
0.068
5.594
4.177
17.444
4.199
17.634
2.637
0.874
2.198
1.632
21.579
, 百拇医药
7
邻硝基苯胺
-0.42
0.18
-3.09
9.55
-0.12
0.014
-1.20
1.44
6.334
4.139
17.129
, 百拇医药
4.789
22.932
3.113
1.288
2.322
2.624
21.252
8
间硝基苯胺
-1.42
2.02
-0.61
0.37
, 百拇医药
0.04
0.0016
-0.68
0.46
4.464
3.309
10.952
4.007
16.056
2.425
1.129
1.791
1.900
, 百拇医药
10.837
9
对硝基苯胺
0.69
0.48
-0.97
0.94
0.86
0.74
-0.14
0.020
5.091
3.635
, 百拇医药
13.210
4.439
19.703
3.118
1.296
2.150
2.844
15.444
10
N，N-二甲基苯胺
1.38
1.90
-1.94
, 百拇医药
3.76
1.72
2.96
-0.28
0.078
6.217
4.108
16.885
5.203
27.074
3.769
1.771
2.945
, http://www.100md.com
3.800
13.035
11
N-乙基苯胺
1.17
1.37
-1.16
1.34
0.71
0.50
-0.06
0.0036
5.871
, http://www.100md.com
4.013
16.107
5.232
27.378
3.248
1.836
2.943
2.921
15.444
12
对苯二胺
-0.28
0.078
, 百拇医药
-2.56
6.35
0.67
0.45
0.16
0.026
5.111
3.737
13.964
4.265
18.194
2.788
1.096
, 百拇医药
2.188
2.083
18.664
13
2，4-二硝基苯胺
0.54
0.29
-2.52
6.35
1.09
1.19
0.05
0.0025
, 百拇医药
5.111
3.725
13.874
4.322
18.677
2.701
1.1778
2.122
2.122
18.664
14
2，6-二氯苯胺
0.45
, 百拇医药
0.20
-2.52
6.35
1.11
1.23
0.16
0.026
5.111
3.725
13.876
4.315
18.616
2.745
, 百拇医药
1.175
2.040
2.183
16.256
15
4-N，N-二甲氨基苯胺
0.17
0.029
-5.04
25.40
1.178
3.17
0.32
, 百拇医药
0.10
6.259
4.307
18.550
4.851
23.533
3.301
1.377
2.522
2.835
21.993
表3 15种苯胺类化合物的QSAR QSAR方程式*
, 百拇医药
R2
S
F值
P值
R1=1.248+4.2944XVPC(1)
0.0758
-1.09
1.07
>0.25
R2=-1.770-9.263∑π-15.877∑Es-3.615(∑Es)2+8.898(∑F)2-7.834(∑R)2
, 百拇医药
(2)
0.921
4.682
21.08
<0.0001
R3=11.006-6.245∑π-14.323∑Es-3.446(∑Es)2+4.631(∑F)+9.188(∑F)2+5.5743X2C-9.6134XVPC
(3)
0.991
, 百拇医药
1.440
111.52
<0.0001
R1自变量为10个拓扑学指数 R2：复相关系数 R2自变量为8个理化参数 S：标准误
R3自变量为所有18个参数
表4 QSAR方程回代效果分析 序号
化合物名称
R
(实测值)
, 百拇医药
方程(2)
R(计算值)
方程(3)
R(计算值)
1
苯胺
1.6
-1.77
1.46
2
邻甲苯胺
1.8
7.14
, 百拇医药
2.21
3
间甲苯胺
5.9
7.25
6.90
4
对甲苯胺
7.3
7.43
5.99
5
邻氯苯胺
, http://www.100md.com
2.9
4.46
2.99
6
间溴苯胺
6.9
2.78
6.47
7
邻硝基苯胺
6.0
15.46
6.51
, 百拇医药
8
间硝基苯胺
15.2
20.08
15.56
9
对硝基苯胺
8.1
5.77
8.46
10
N，N-二甲基苯胺
27.9
, http://www.100md.com
-0.07
27.49
11
N-乙基苯胺
6.2
3.43
6.03
12
对苯二胺
22.6
20.37
20.56
13
, http://www.100md.com
2，4-二硝基苯胺
23.4
10.75
24.70
14
2，6-二氯苯胺
24.6
11.45
25.15
15
4-N，N-二甲氨基苯胺
11.6
-29.39
, 百拇医药
11.51
参考文献
[1] 卢纯惠.应用SOS/umu测试法监测空气颗粒提取物的致遗传毒性.环境与健康杂志，1988，5：21-23.
[2] 黄幸纾，陈星若.环境化学物致实变致畸致癌试验方法.杭州：浙江科学技术出版社，1985，31-37.
[3] 王尔华编译.定量构效关系研究中使用的其它数学方法.定量药物设计.北京：人民卫生出版社，1983.157-232.
[4] 徐景达，邵春杰.药物结构与活性关系.北京：人民卫生出版社，1987.32-162.
[5] 王连生，支正良.分子连接性与分子结构——活性.北京：中国环境科学出版社，1992.12-24.
[6] Kier LB.Use of molecular negentropy to encode structure governing biological activity.J Pharm Sci,1980,69:807.
[7] 张印德，高玉芝，付鸣远.苯的氨基、硝基化合物中毒的防治.北京：化学工业出版社，1982.51-66.
(收稿日期：1999-06-02), 百拇医药
单位：牛静萍 李兴玉(兰州医学院)；赵晓红 王勋陵(兰州大学生命科学学院，730000)
关键词：
卫生毒理学杂志000410 苯胺类化合物的应用十分广泛，加之新合成化合物不断增加，结构趋于复杂，环境污染日趋严重。近年来虽对苯胺类化合物的毒性已进行了一些研究，但仍有许多生产中应用极为广泛的化合物未进行毒理学研究。现检测了15种苯胺类化合物的遗传毒性，并用定量构效关系研究此类化合物的结构及理化性质与反映DNA损伤作用大小的诱导比率间的定量关系，以推断其毒作用机制，预测新合成的同源物的遗传毒性。
1 材料与方法
1.1 实验菌株 采用TA1535/psk1002菌株，其对接触外源性物质造成的DNA损伤，通过SOS反应网络具有β-半乳糖苷酶诱导作用，根据酶活性的诱导值，可判断受试物是否具有遗传毒作用[1]。
, http://www.100md.com
1.2 受试物 选15种有代表性的苯胺类化合物苯胺(AP)、邻甲苯胺(AP)、间甲苯胺(CP)、对甲苯胺(AP)、邻氯苯胺(CP)、间溴苯胺(CP)、邻硝基苯胺(CP)、间硝基苯胺(CP)、对硝基苯胺(CP)、N，N-二甲基苯胺(CP)、N-乙基苯胺(AP)、对苯二胺(LR)、2，4-二硝基苯胺(AP)、2，6-二氯苯胺(CP)和4-N，N-二甲氨基苯胺(AP)。以上化合物均购自化学试剂商店。
1.3 操作方法及评价指标 SOS/umu测试方法参见文献[1]。测试并计算出各受试物的β-半乳糖苷酶诱导活性(IU)，诱导比率(R)=测试管IU值/阴性对照管IU值。R>2.0时，结果为阳性。
1.4 受试物参数计算方法 取代基引起化合物分子理化性质变化的指标有疏水效应参数(π)、场诱导效应参数(F)、共轭效应参数(R)和空间效应参数(Es)，计算受试物中各取代参数之和，表示受试物全部取代基某效应的贡献[3，4]。
, 百拇医药
1.5 拓扑学指数的计算 拓扑学方法以拓扑图论为基础，将分子结构变换成拓扑图，借助分子描述符x(chi)，以数的形式把分子的原子组成和排列方式定量地表示出来，进而从本质上反映分子的多种理化性质，最后把化合物分子的加合性和构成的结构信息译制出来。分子连接性指数(mxvt)表示阶为m的t类型子图的价分子的电子概率指数；分子负熵(I)表示化合物的电子概率场中所含信息量，这两个指标是最常用的拓扑学指数[5，6]。
1.6 QSAR模式的建立 将15种苯胺类化合物umu测试所得最高剂量组(+S9)的诱导比率R作为因变量，以苯胺为基本结构，选择18种理论参数为自变量，进行多元逐步回归分析，确定最优定量构效关系式，同时筛选出与遗传毒性最为密切的理论参数。
2 结果与分析
2.1 苯胺类化合物SOS/umu测试结果 15种化合物中除苯胺、邻甲苯胺为阴性外，其他的R值不论体外代谢活化系统是否存在都大于2.0，且有良好的剂量反应关系。所测R值除苯二胺、4-N，N-二甲氨基苯胺不加S9高于加S9外，其余均为加S9时为高。其中R>20的有2，6-二氯苯胺、对硝基苯胺、间硝基苯胺和邻硝基苯，R在10～15的有对苯二胺和2，4-二硝基苯胺；R在2～8之间的化合物由大到小依次为邻氯苯胺、对甲苯胺、4-N，N-二甲氨基苯胺、N-乙苯胺、间溴苯胺、间甲苯胺和N，N-二甲基苯胺(表1)。
, http://www.100md.com
2.2 理论参数计算结果 按公式[3～6]分别计算的化合物的理化参数和拓扑学指数结果见表2。
2.3 QSAR分析 应用MCSAS软件进行多元逐步回归分析，筛选出3个方程列于表3。分析这3个方程，方程(1)的R2为0.0758，相关性很差，说明单一的拓扑学指数对此类化合物诱导比率的影响不明显，故弃去。方程(2)和(3)的复相关系数均较高，说明这些参数与R值之间相关程度高，从分析可知场诱导效应是影响R值的主要因素，偏相关系数>0.6，其次为Σπ、(ΣEs)2、ΣEs、4xvpc、(ΣF)2和3xvc分子连接性指数影响较小，分子负熵无影响。由此证明影响苯胺类化合物的主要因素为理化参数，拟选方程(2)和(3)为此类化合物的QSAR方程。
, 百拇医药 2.4 预测效果比较 将15种化合物与遗传毒性关系密切的理论参数值回代入方程(2)和(3)中，计算理论诱导比率，见表4，比较计算值与实测值，方程(3)相差较小(P>0.05)，因此可选为最优方程。
3 讨论
实验结果表明SOS显色法监测苯胺类化合物的遗传毒性是有效的，且此类化合物的DNA损伤作用经代谢活化而增强。化合物结构不同，毒作用大小也不同。作为母体结构的苯胺毒性最低，当引入烷基、溴基、氯基和硝基等后，IU值逐渐增高。3种异构体R值以对位>间位>邻位，这与一般毒性实验结果一致[7]。苯环是一个闭合的共轭体系，当引入-NR2、-NH2等供电子基团，通过诱导效应使苯环上的电子云密度增高，因而苯环上的碳原子容易接受亲电试剂进攻，发生亲电反应，而-Cl、-Br的孤对电子P与苯环大π键形成P-π共轭体系，苯环上电子云密度增高，无论诱导效应还是共轭效应都能活化苯环，使得引入这些基团的物质成为亲核试剂。-NO2是强负电性基团，其引入可大大增加母体结构的亲核性，这些基团的存在改变化合物与体内蛋白质、DNA等大分子物质的结合能力，产生遗传毒性。QSAR研究就是把化合物构效关系的研究从定性阶段上升到定量水平，提供了一种化学物有机合成设计的方法。化合物的生物活性与其理化性质间有密切关系，因而可用化合物取代基的各种理化参数来描述化合物结构与生物活性间的定量关系。所选方程能区分遗传毒性不同的分子，因此可用于其他未知苯胺类化合物遗传毒性的理论筛选。方程引入自变量数少，方便在实际预测中的应用。在方程回代效果分析中也表现出较高的预测价值。苯胺类化合物试验结果表明，以理化参数及分子连接指数所描述的结果与umn试验所得DNA损伤作用间有较好的相关性。此结果对理论预测化合物的遗传毒性可能是一个有益的开端。
, 百拇医药
表1 15种氨基苯类化合物SOS/umu测定结果 样品名称
剂量
(μg/ml)
IU值
R值
样品名称
剂量
(μg/ml)
IU值
R值
+S9
-S9
+S9
, http://www.100md.com
-S9
+S9
-S9
+S9
-S9
苯胺
1 000
73.6
50.2
1.6
1.8
对硝基苯胺
1 000
, 百拇医药
1 085.3
665.0
24.6
21.3
100
70.0
39.4
1.5
1.4
500
863.2
318.4
19.6
, http://www.100md.com
10.2
< 10
67.3
35.6
1.5
1.3
250
405.6
114.3
9.2
3.7
< 1
63.8
, 百拇医药
31.3
1.4
1.1
125
168.2
78.7
3.8
2.5
邻甲苯胺
1 000
82.4
46.3
1.8
, 百拇医药
1.6
N.N-二甲基苯胺
1 000
126.3
78.3
2.9
2.5
100
78.0
37.9
1.7
1.3
500
, 百拇医药
111.4
61.8
2.5
2.0
< 10
65.7
32.7
1.4
1.2
250
79.4
49.0
1.8
, http://www.100md.com
1.6
< 1
43.4
28.6
0.9
1.0
125
40.2
35.1
0.9
1.1
间甲苯胺
1 000
, 百拇医药
270.8
73.6
5.9
2.6
阴性对照
10μl
44.4
31.2
100
202.0
56.6
4.4
2.0
, 百拇医药
< 10
146.9
48.1
3.2
1.7
< 1
59.7
42.4
1.3
1.5
对甲苯胺
1 000
337.2
, 百拇医药
139.7
7.3
4.9
N-乙苯胺
1 000
284.8
139.7
6.9
3.9
100
202.1
115.0
4.4
, 百拇医药
4.1
500
117.2
85.0
2.8
2.4
< 10
191.3
82.4
4.2
2.9
250
91.3
, http://www.100md.com
36.3
2.2
1.0
< 1
71.4
38.9
1.6
1.4
125
75.0
23.9
1.8
0.7
, http://www.100md.com
邻氯苯胺
1 000
372.7
155.2
8.1
5.5
对苯二胺
1 000
631.0
587.5
15.2
16.5
100
, 百拇医药
207.5
139.1
4.5
4.9
500
278.3
256.6
6.7
7.2
< 10
166.4
83.4
3.6
, 百拇医药
2.9
250
104.9
161.8
2.5
4.5
< 1
75.0
32.4
1.6
1.1
125
82.8
, 百拇医药
31.7
2.0
0.9
阴性对照
10μl
45.9
28.3
2，4-二硝基苯胺
1 000
481.1
289.4
11.6
8.1
, 百拇医药
500
463.0
216.9
11.2
6.1
<
250
333.3
146.9
8.0
4.1
<
125
, 百拇医药
88.6
64.7
2.1
1.8
间溴苯胺
1 000
272.7
161.3
6.2
2，6-二氯苯胺
1 000
1 155.2
299.5
, 百拇医药
27.9
8.4
500
253.9
128.2
5.8
500
781.3
231.6
18.9
6.5
< 250
188.0
, 百拇医药
78.5
4.3
250
136.4
127.8
3.3
3.6
< 125
63.4
35.6
1.4
125
94.5
, 百拇医药
80.5
2.2
2.3
邻硝基苯胺
1 000
996.4
169.2
22.6
4N，N-二甲基苯胺
1 000
248.5
255.4
6.0
, 百拇医药
7.2
500
696.3
138.6
15.8
500
187.2
143.1
4.5
4.0
< 250
247.1
98.2
, 百拇医药
5.6
250
101.4
95.3
2.4
2.7
< 125
81.5
77.4
1.8
125
78.4
62.5
, 百拇医药
1.9
1.8
间溴基苯 胺
1 000
1 031.4
539.2
23.4
阴性对照丝裂霉素
10μl
41.4
35.6
500
487.2
, http://www.100md.com
226.8
11.0
10μg
199.7
6.4
< 250
247.4
99.3
5.6
< 125
81.5
48.1
1.9
, 百拇医药
阴性对照
44.4
31.2
2-AF
0.65μg
641.3
13.9
表2 15种苯胺类化合物的理论参数 序号化合物名称
Hanach取
代疏水
参数(x)
空间立
, http://www.100md.com
体效应
参数(Es)
电子效应参数
分子连接性指数
分子
负熵
I
Σx
(Σπ)2
ΣEs
(ΣEs)2
, http://www.100md.com
场诱导
效应参
数(F)
共轭效
应参数
(R)
0vx
1vx
(1vx)2
2xv
(2xv)2
, 百拇医药
3xβ
3xy
4xβ
4xβc
ΣF
(ΣF)2
ΣR
(ΣR)2
1
苯胺
0.00
, 百拇医药
0.00
0.00
0.00
0.00
0.00
0.00
0.00
3.964
3.155
9.954
3.736
13.958
2.206
, http://www.100md.com
0.913
1.701
1.522
13.035
2
邻甲苯胺
0.49
0.24
-1.24
1.54
-0.07
0.0049
-0.12
, 百拇医药
0.014
4.887
3.533
12.480
4.278
18.301
2.933
1.212
2.043
2.566
18.884
3
间甲苯胺
, http://www.100md.com
0.50
0.25
-1.24
1.54
-0.05
0.0025
-0.05
0.0025
4.887
3.521
12.395
4.380
19.185
, 百拇医药
2.636
1.344
2.236
2.155
18.884
4
对甲苯胺
0.48
0.23
-1.24
1.54
-0.05
0.0025
, http://www.100md.com
-0.14
0.020
4.887
3.521
12.395
4.380
19.123
2.706
1.344
2.003
2.261
16.476
5
, http://www.100md.com
邻氯苯胺
1.00
1.00
-2.48
6.15
-0.16
0.026
-0.52
0.27
5.834
3.984
15.872
4.518
, http://www.100md.com
20.412
2.894
1.071
2.220
2.245
18.341
6
间溴苯胺
1.00
1.00
-1.31
1.72
-0.08
, http://www.100md.com
0.0064
-0.26
0.068
5.594
4.177
17.444
4.199
17.634
2.637
0.874
2.198
1.632
21.579
, 百拇医药
7
邻硝基苯胺
-0.42
0.18
-3.09
9.55
-0.12
0.014
-1.20
1.44
6.334
4.139
17.129
, 百拇医药
4.789
22.932
3.113
1.288
2.322
2.624
21.252
8
间硝基苯胺
-1.42
2.02
-0.61
0.37
, 百拇医药
0.04
0.0016
-0.68
0.46
4.464
3.309
10.952
4.007
16.056
2.425
1.129
1.791
1.900
, 百拇医药
10.837
9
对硝基苯胺
0.69
0.48
-0.97
0.94
0.86
0.74
-0.14
0.020
5.091
3.635
, 百拇医药
13.210
4.439
19.703
3.118
1.296
2.150
2.844
15.444
10
N，N-二甲基苯胺
1.38
1.90
-1.94
, 百拇医药
3.76
1.72
2.96
-0.28
0.078
6.217
4.108
16.885
5.203
27.074
3.769
1.771
2.945
, http://www.100md.com
3.800
13.035
11
N-乙基苯胺
1.17
1.37
-1.16
1.34
0.71
0.50
-0.06
0.0036
5.871
, http://www.100md.com
4.013
16.107
5.232
27.378
3.248
1.836
2.943
2.921
15.444
12
对苯二胺
-0.28
0.078
, 百拇医药
-2.56
6.35
0.67
0.45
0.16
0.026
5.111
3.737
13.964
4.265
18.194
2.788
1.096
, 百拇医药
2.188
2.083
18.664
13
2，4-二硝基苯胺
0.54
0.29
-2.52
6.35
1.09
1.19
0.05
0.0025
, 百拇医药
5.111
3.725
13.874
4.322
18.677
2.701
1.1778
2.122
2.122
18.664
14
2，6-二氯苯胺
0.45
, 百拇医药
0.20
-2.52
6.35
1.11
1.23
0.16
0.026
5.111
3.725
13.876
4.315
18.616
2.745
, 百拇医药
1.175
2.040
2.183
16.256
15
4-N，N-二甲氨基苯胺
0.17
0.029
-5.04
25.40
1.178
3.17
0.32
, 百拇医药
0.10
6.259
4.307
18.550
4.851
23.533
3.301
1.377
2.522
2.835
21.993
表3 15种苯胺类化合物的QSAR QSAR方程式*
, 百拇医药
R2
S
F值
P值
R1=1.248+4.2944XVPC(1)
0.0758
-1.09
1.07
>0.25
R2=-1.770-9.263∑π-15.877∑Es-3.615(∑Es)2+8.898(∑F)2-7.834(∑R)2
, 百拇医药
(2)
0.921
4.682
21.08
<0.0001
R3=11.006-6.245∑π-14.323∑Es-3.446(∑Es)2+4.631(∑F)+9.188(∑F)2+5.5743X2C-9.6134XVPC
(3)
0.991
, 百拇医药
1.440
111.52
<0.0001
R1自变量为10个拓扑学指数 R2：复相关系数 R2自变量为8个理化参数 S
：标准误R3自变量为所有18个参数
表4 QSAR方程回代效果分析 序号
化合物名称
R
(实测值)
, 百拇医药
方程(2)
R(计算值)
方程(3)
R(计算值)
1
苯胺
1.6
-1.77
1.46
2
邻甲苯胺
1.8
7.14
, 百拇医药
2.21
3
间甲苯胺
5.9
7.25
6.90
4
对甲苯胺
7.3
7.43
5.99
5
邻氯苯胺
, http://www.100md.com
2.9
4.46
2.99
6
间溴苯胺
6.9
2.78
6.47
7
邻硝基苯胺
6.0
15.46
6.51
, 百拇医药
8
间硝基苯胺
15.2
20.08
15.56
9
对硝基苯胺
8.1
5.77
8.46
10
N，N-二甲基苯胺
27.9
, http://www.100md.com
-0.07
27.49
11
N-乙基苯胺
6.2
3.43
6.03
12
对苯二胺
22.6
20.37
20.56
13
, http://www.100md.com
2，4-二硝基苯胺
23.4
10.75
24.70
14
2，6-二氯苯胺
24.6
11.45
25.15
15
4-N，N-二甲氨基苯胺
11.6
-29.39
, 百拇医药
11.51
参考文献
[1] 卢纯惠.应用SOS/umu测试法监测空气颗粒提取物的致遗传毒性.环境与健康杂志，1988，5：21-23.
[2] 黄幸纾，陈星若.环境化学物致实变致畸致癌试验方法.杭州：浙江科学技术出版社，1985，31-37.
[3] 王尔华编译.定量构效关系研究中使用的其它数学方法.定量药物设计.北京：人民卫生出版社，1983.157-232.
[4] 徐景达，邵春杰.药物结构与活性关系.北京：人民卫生出版社，1987.32-162.
[5] 王连生，支正良.分子连接性与分子结构——活性.北京：中国环境科学出版社，1992.12-24.
[6] Kier LB.Use of molecular negentropy to encode structure governing biological activity.J Pharm Sci,1980,69:807.
[7] 张印德，高玉芝，付鸣远.苯的氨基、硝基化合物中毒的防治.北京：化学工业出版社，1982.51-66.
(收稿日期：1999-06-02), 百拇医药