对COX-1和COX-2的再认识
作者：施桂英
单位：施桂英(100853 北京，解放军总医院风湿科)
关键词：
中华风湿病学杂志000401 90年代初，国外发现环氧合酶(cyclooxygenase，COX)-1和COX-2二种同功酶以来，普遍认为COX-1为要素酶(constitutive enzyme)或管家酶，它产生的前列腺素参与机体正常生理过程和保护功能，如维持胃肠黏膜完整性，调节血小板功能和肾血流；而COX-2是经刺激迅速产生的诱导酶(inducible enzyme)，它催化合成的前列腺素参与炎症反应。因而提出，应用非甾体抗炎药(NSAID)抑制了COX-1可引起对胃和肾的不良反应，而抑制了COX-2则产生抗炎和止痛效果。在此假设基础上，选择性COX-2抑制剂的研制和应用成为近年在抗炎药领域的新进展。然而，已有研究提示对二种同功酶的这种见解似乎过于简单，恐会带来误导。以下仅从炎症、胃肠和肾脏再认识二种同功酶的相互关系。
, 百拇医药
1 COX和炎症
一度认为COX-1不直接参与炎症，然而近期研究发现，在类风湿关节炎患者的滑膜组织可测出COX-1和COX-2，在体外培养的类风湿滑膜细胞显示巨噬、纤维母、内皮及单个核炎性细胞均表达二种酶[1]。敲出COX-1的鼠可减轻对花生四烯酸的炎症反应，而敲出COX-2的鼠经炎性刺激同样可出现炎症反应，且其反应程度与对照鼠无明显差异[2，3]。说明COX-1不仅是要素酶，也是诱导酶，它参与炎症，并有加重炎症的作用；而COX-2尽管与炎症有关，但它的缺乏未必不出现炎症反应。
2 COX和胃肠
胃肠道的大部分细胞保护性前列腺素是由表达的COX-1合成，它主要分布在胃、盲肠和结肠。实验证实，敲出COX-1的鼠没有任何胃肠生理学异常，也无肉眼和显微镜下可见的胃损伤，而且，由吲哚美辛诱导的胃病变比对照组轻和发生率低[2]。提示COX-1不是唯一产生保护性前列腺素的酶，单纯缺乏COX-1也不足以引起胃病变。
, 百拇医药
尽管COX-2在胃黏膜一般是诱导的，但有研究发现COX-2生来也表达在胃肠道。在鼠的盲肠和远端小肠有高浓度的要素性COX-2，在人的肠黏膜和内皮细胞有COX-2表达，及其在胃溃疡边缘明显增多[4，5]。在结肠，COX-2有抵抗细菌侵入作用，因为发现敲出COX-2的鼠发生腹膜炎。同样动物模型，可因吲哚美辛诱发溃疡(正常对照鼠无)，及对实验诱导的结肠炎易感性增加(敲出COX-1的鼠则无)。在结肠炎患者发现，结肠上皮细胞的COX-2上调，并在活动期患者明显高于非活动期患者，而COX-1的表达在二者无区别[6]。在实验性细菌感染的人肠上皮细胞COX-2上调(COX-1表达无改变)，引起肠液分泌增加，似乎可发挥保护作用。在鼠实验性结肠炎组织发现COX-2 mRNA表达增加3～6倍，COX-2水平增加及前列腺素合成增多。同时还发现，经选择性COX-2抑制剂处理的动物，结肠病变加重，甚至发生穿孔或死亡[7]。另有观察显示，鼠急性胃黏膜损伤有高水平COX-2 mRNA表达，而使用选择性COX-2抑制剂可延迟溃疡愈合。以上资料提示，COX-2同样也是表达在正常胃肠组织的要素酶，对维持黏膜完整性发挥作用。当胃肠黏膜损伤时出现高表达的COX-2，可发挥对黏膜的保护机制及参与病变的修复过程。
, 百拇医药
3 COX和肾
肾是COX合成前列腺素的重要部位及前列腺素作用的靶器官。曾认为COX-1生来表达在肾并维持肾内环境恒定，而COX-2为诱导酶，不出现在正常情况，但遇特殊刺激则迅速表达。
实验证实人和动物的肾组织生来有COX-1和COX-2的表达。在正常鼠COX-2表达在近肾丝球的致密斑、Henle上行肢的表皮细胞及乳头间质细胞。COX-1生来表达在肾，但其位于髓质集合管和髓质间质细胞。在成年人，COX-2位于小球足细胞及肾动脉和静脉的内皮细胞和平滑肌细胞；COX-1位于集合管细胞，皮质和髓质的间质细胞及入小动脉的内皮细胞。在人胎儿肾，在动脉和静脉的内皮细胞及平滑肌，及在成熟的小球发现COX-2，而COX-1见于集合管和足细胞[8]。
在新生鼠的肾单位和膀胱发现高水平COX-2，并参与肾的发育。一些研究证实，敲出COX-1的新生鼠无肾异常。提示COX-1对正常肾的生长和发育不是主要的。反之，敲出COX-2的鼠显示严重的先天性肾异常。敲出COX-2的新生鼠肾明显发育不良，呈现少量功能肾单位和大量未发育的间叶组织。敲出COX-2的成年鼠显示功能性肾单位减少及严重肾病变，包括小球硬化和小管间质损伤。当血管内容积扩张或缩小时，引起肾COX-2增加。用低盐食饲养小鼠可见COX-2表达显著增加。手术诱导的鼠肾血管性高血压在致密斑的COX-2水平升高，并伴有肾素水平平行上升。给犬静脉注射吲哚美辛和选择性COX-2抑制剂引起明显的剂量相关的尿量和尿钠排泄、肾血流及肾小球滤过率下降，而注射6MNA(萘丁美酮的活性物)对这些指标及其他肾功能均无影响。以上资料提示COX-2和COX-1一样，不但生来表达在肾组织，并对肾的正常发育，稳定肾的内环境，维持肾血流和血压，及调节水钠平衡等方面发挥重要作用。
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4 COX-1和COX-2的功能重叠
已知COX-1为要素酶参与维持生理过程，并也是诱导酶参与炎症反应。缺乏COX-1可以减轻炎症反应，不显示胃肠道病变并可减少药源性胃病变发生率，以及对肾的生长和发育无不良影响。反之，COX-2为诱导酶，参与炎症，并也是要素酶，有重要生理活性，如参与胃保护作用，促进溃疡愈合和黏膜损伤的修复及调节水钠平衡和肾内环境稳定等。缺乏COX-2的动物发生腹膜炎，出现药源性溃疡，对实验性结肠炎易感性增加，及显示严重的肾发育不良、肾病变和肾功能低下等。因此，可以认为二种同功酶有功能上的重叠及作用上的互补，共同对机体发挥保护作用。
可见，COX-1和COX-2在炎症、胃肠和肾几乎是同时存在和共同发挥作用。为此，认为传统的NSAID由于抑制了胃和肾的COX-1而出现副反应，及由于抑制了炎症中的COX-2而出现疗效的证据是否充分?因为，尚无充分证据证明药物副反应的出现与抑制COX-2无关，以及药物疗效的出现与抑制COX-1无关。由此引出的问题是，传统的非选择性地对COX-1和COX-2有不同程度抑制作用的NSAID，与新的对COX-2有高度选择性抑制而对COX-1无抑制作用的抑制剂对比，在实际抗炎止痛作用上谁较好和谁较差，及在不良反应发生上谁较高和谁较低尚需长期临床应用作出评价。而迄今根本问题仍然是对NSAID的疗效和不良反应的机制未完全明了。
, http://www.100md.com
参 考 文 献
1.Crofford LJ,Wilder RL,Ristimki AP,et al.Cyclooxygenase-1 and-2 expression in rheumatoid synovial tissues.effects of interleukin-lβ,phorbol ester,and corticosteroids.J Clin Invest,1994,93:1059-1101.
2.Langenbach R,Morham SG,Tiano HF,et al.Prostaglandin synthase 1 gene disruption in mice reduces arachidonic acid induced inflammation and indomethacin-induced gastric ulceration.Cell,1995,83:483-492.
, 百拇医药
3.Dinchuk JE,Car BD,Focht RJ,et al.Renal abnormalities and an altered inflammatory response in mice lacking cyclooxygenase Ⅱ.Nature,1995,378:406-409.
4.Kargman S,Charleson S,Cartwright M,et al.Characterization of prostaglandin G/H synthase 1 and 2 in rat,dog,monkey,and human gastrointestinal tracts.Gastroenterology,1996,111:445-454.
5.Mahida YR,Beltinger J,Makh S,et al.Adult human colonic subepithelial myofibroblasts express extracellular matrix protein and cyclooxygenase-1 and-2.Am J Physiol,1997,273:G 1341-G 1348.
, 百拇医药
6.Hendel J,Nielsen OH.Expression of cyclooxygenase-2 mRNA in active inflammatory bowel disease.Am J Gastroenterol,1997,92:1170-1173.
7.Reuter BK,Asfaha S,Buret A.Exacerbation of inflammation associated colonic injury in rat through inhibition of cyclooxygenase-2.J Clin Invest,1996,95:2076-2085.
8.Harris RC,McKanna JA,Akai Y,et al.Cyclooxygenase-2 is associated with the macula densa of rat kidney and increases with salt restriction.J Clin Invest,1994,94:2504-2510.
9.Brooks DP,Adams J,DePalma PD,et al.The selective cyclooxygenase-2 inhibitor,celecoxib,but not 6MNA,affects renal hemodynamic and renal function in the dog.J Invest Med,1998,46:277A.
(收稿日期：2000-03-01), 百拇医药
单位：施桂英(100853 北京，解放军总医院风湿科)
关键词：
中华风湿病学杂志000401 90年代初，国外发现环氧合酶(cyclooxygenase，COX)-1和COX-2二种同功酶以来，普遍认为COX-1为要素酶(constitutive enzyme)或管家酶，它产生的前列腺素参与机体正常生理过程和保护功能，如维持胃肠黏膜完整性，调节血小板功能和肾血流；而COX-2是经刺激迅速产生的诱导酶(inducible enzyme)，它催化合成的前列腺素参与炎症反应。因而提出，应用非甾体抗炎药(NSAID)抑制了COX-1可引起对胃和肾的不良反应，而抑制了COX-2则产生抗炎和止痛效果。在此假设基础上，选择性COX-2抑制剂的研制和应用成为近年在抗炎药领域的新进展。然而，已有研究提示对二种同功酶的这种见解似乎过于简单，恐会带来误导。以下仅从炎症、胃肠和肾脏再认识二种同功酶的相互关系。
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1 COX和炎症
一度认为COX-1不直接参与炎症，然而近期研究发现，在类风湿关节炎患者的滑膜组织可测出COX-1和COX-2，在体外培养的类风湿滑膜细胞显示巨噬、纤维母、内皮及单个核炎性细胞均表达二种酶[1]。敲出COX-1的鼠可减轻对花生四烯酸的炎症反应，而敲出COX-2的鼠经炎性刺激同样可出现炎症反应，且其反应程度与对照鼠无明显差异[2，3]。说明COX-1不仅是要素酶，也是诱导酶，它参与炎症，并有加重炎症的作用；而COX-2尽管与炎症有关，但它的缺乏未必不出现炎症反应。
2 COX和胃肠
胃肠道的大部分细胞保护性前列腺素是由表达的COX-1合成，它主要分布在胃、盲肠和结肠。实验证实，敲出COX-1的鼠没有任何胃肠生理学异常，也无肉眼和显微镜下可见的胃损伤，而且，由吲哚美辛诱导的胃病变比对照组轻和发生率低[2]。提示COX-1不是唯一产生保护性前列腺素的酶，单纯缺乏COX-1也不足以引起胃病变。
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尽管COX-2在胃黏膜一般是诱导的，但有研究发现COX-2生来也表达在胃肠道。在鼠的盲肠和远端小肠有高浓度的要素性COX-2，在人的肠黏膜和内皮细胞有COX-2表达，及其在胃溃疡边缘明显增多[4，5]。在结肠，COX-2有抵抗细菌侵入作用，因为发现敲出COX-2的鼠发生腹膜炎。同样动物模型，可因吲哚美辛诱发溃疡(正常对照鼠无)，及对实验诱导的结肠炎易感性增加(敲出COX-1的鼠则无)。在结肠炎患者发现，结肠上皮细胞的COX-2上调，并在活动期患者明显高于非活动期患者，而COX-1的表达在二者无区别[6]。在实验性细菌感染的人肠上皮细胞COX-2上调(COX-1表达无改变)，引起肠液分泌增加，似乎可发挥保护作用。在鼠实验性结肠炎组织发现COX-2 mRNA表达增加3～6倍，COX-2水平增加及前列腺素合成增多。同时还发现，经选择性COX-2抑制剂处理的动物，结肠病变加重，甚至发生穿孔或死亡[7]。另有观察显示，鼠急性胃黏膜损伤有高水平COX-2 mRNA表达，而使用选择性COX-2抑制剂可延迟溃疡愈合。以上资料提示，COX-2同样也是表达在正常胃肠组织的要素酶，对维持黏膜完整性发挥作用。当胃肠黏膜损伤时出现高表达的COX-2，可发挥对黏膜的保护机制及参与病变的修复过程。
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3 COX和肾
肾是COX合成前列腺素的重要部位及前列腺素作用的靶器官。曾认为COX-1生来表达在肾并维持肾内环境恒定，而COX-2为诱导酶，不出现在正常情况，但遇特殊刺激则迅速表达。
实验证实人和动物的肾组织生来有COX-1和COX-2的表达。在正常鼠COX-2表达在近肾丝球的致密斑、Henle上行肢的表皮细胞及乳头间质细胞。COX-1生来表达在肾，但其位于髓质集合管和髓质间质细胞。在成年人，COX-2位于小球足细胞及肾动脉和静脉的内皮细胞和平滑肌细胞；COX-1位于集合管细胞，皮质和髓质的间质细胞及入小动脉的内皮细胞。在人胎儿肾，在动脉和静脉的内皮细胞及平滑肌，及在成熟的小球发现COX-2，而COX-1见于集合管和足细胞[8]。
在新生鼠的肾单位和膀胱发现高水平COX-2，并参与肾的发育。一些研究证实，敲出COX-1的新生鼠无肾异常。提示COX-1对正常肾的生长和发育不是主要的。反之，敲出COX-2的鼠显示严重的先天性肾异常。敲出COX-2的新生鼠肾明显发育不良，呈现少量功能肾单位和大量未发育的间叶组织。敲出COX-2的成年鼠显示功能性肾单位减少及严重肾病变，包括小球硬化和小管间质损伤。当血管内容积扩张或缩小时，引起肾COX-2增加。用低盐食饲养小鼠可见COX-2表达显著增加。手术诱导的鼠肾血管性高血压在致密斑的COX-2水平升高，并伴有肾素水平平行上升。给犬静脉注射吲哚美辛和选择性COX-2抑制剂引起明显的剂量相关的尿量和尿钠排泄、肾血流及肾小球滤过率下降，而注射6MNA(萘丁美酮的活性物)对这些指标及其他肾功能均无影响。以上资料提示COX-2和COX-1一样，不但生来表达在肾组织，并对肾的正常发育，稳定肾的内环境，维持肾血流和血压，及调节水钠平衡等方面发挥重要作用。
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4 COX-1和COX-2的功能重叠
已知COX-1为要素酶参与维持生理过程，并也是诱导酶参与炎症反应。缺乏COX-1可以减轻炎症反应，不显示胃肠道病变并可减少药源性胃病变发生率，以及对肾的生长和发育无不良影响。反之，COX-2为诱导酶，参与炎症，并也是要素酶，有重要生理活性，如参与胃保护作用，促进溃疡愈合和黏膜损伤的修复及调节水钠平衡和肾内环境稳定等。缺乏COX-2的动物发生腹膜炎，出现药源性溃疡，对实验性结肠炎易感性增加，及显示严重的肾发育不良、肾病变和肾功能低下等。因此，可以认为二种同功酶有功能上的重叠及作用上的互补，共同对机体发挥保护作用。
可见，COX-1和COX-2在炎症、胃肠和肾几乎是同时存在和共同发挥作用。为此，认为传统的NSAID由于抑制了胃和肾的COX-1而出现副反应，及由于抑制了炎症中的COX-2而出现疗效的证据是否充分?因为，尚无充分证据证明药物副反应的出现与抑制COX-2无关，以及药物疗效的出现与抑制COX-1无关。由此引出的问题是，传统的非选择性地对COX-1和COX-2有不同程度抑制作用的NSAID，与新的对COX-2有高度选择性抑制而对COX-1无抑制作用的抑制剂对比，在实际抗炎止痛作用上谁较好和谁较差，及在不良反应发生上谁较高和谁较低尚需长期临床应用作出评价。而迄今根本问题仍然是对NSAID的疗效和不良反应的机制未完全明了。
, http://www.100md.com
参 考 文 献
1.Crofford LJ,Wilder RL,Ristimki AP,et al.Cyclooxygenase-1 and-2 expression in rheumatoid synovial tissues.effects of interleukin-lβ,phorbol ester,and corticosteroids.J Clin Invest,1994,93:1059-1101.
2.Langenbach R,Morham SG,Tiano HF,et al.Prostaglandin synthase 1 gene disruption in mice reduces arachidonic acid induced inflammation and indomethacin-induced gastric ulceration.Cell,1995,83:483-492.
, 百拇医药
3.Dinchuk JE,Car BD,Focht RJ,et al.Renal abnormalities and an altered inflammatory response in mice lacking cyclooxygenase Ⅱ.Nature,1995,378:406-409.
4.Kargman S,Charleson S,Cartwright M,et al.Characterization of prostaglandin G/H synthase 1 and 2 in rat,dog,monkey,and human gastrointestinal tracts.Gastroenterology,1996,111:445-454.
5.Mahida YR,Beltinger J,Makh S,et al.Adult human colonic subepithelial myofibroblasts express extracellular matrix protein and cyclooxygenase-1 and-2.Am J Physiol,1997,273:G 1341-G 1348.
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6.Hendel J,Nielsen OH.Expression of cyclooxygenase-2 mRNA in active inflammatory bowel disease.Am J Gastroenterol,1997,92:1170-1173.
7.Reuter BK,Asfaha S,Buret A.Exacerbation of inflammation associated colonic injury in rat through inhibition of cyclooxygenase-2.J Clin Invest,1996,95:2076-2085.
8.Harris RC,McKanna JA,Akai Y,et al.Cyclooxygenase-2 is associated with the macula densa of rat kidney and increases with salt restriction.J Clin Invest,1994,94:2504-2510.
9.Brooks DP,Adams J,DePalma PD,et al.The selective cyclooxygenase-2 inhibitor,celecoxib,but not 6MNA,affects renal hemodynamic and renal function in the dog.J Invest Med,1998,46:277A.
(收稿日期：2000-03-01), 百拇医药