非小细胞肺癌术后放射治疗开始时间与预后
作者：许亚萍 郑晓 朱远 陈秀勇
单位：杭州，浙江省肿瘤医院放射治疗科 310022
关键词：癌；非小细胞肺；放射疗法；术后放射疗法；预后
中华放射肿瘤学杂志000405 【摘要】 目的 分析非小细胞肺癌术后放射治疗的预后因素，主要讨论术后放射治疗开始时间对预后的影响。 方法 对本院收治的132例非小细胞肺癌术后放射治疗病例进行回顾性分析，其中Ⅰa期7例，Ⅰb期2例，Ⅱa期8例，Ⅱb期54例，Ⅲa期46例，Ⅲb期15例。手术和术后放射治疗开始的间隔时间为12～90d。放射治疗采用60Co或10MV X射线，剂量为40～72Gy。结果 单因素及多因素分析显示，临床分期、卡氏评分、手术与术后放射治疗开始的间隔时间长短为影响预后的重要因素。术后放射治疗开始的间隔时间长者(37～90d)5年生存率明显比间隔时间短者(12～36d)高(χ2=9.27，P=0.002)。进一步分析显示，N0～1期病例术后放射治疗开始间隔时间长者的5年生存率明显比放射治疗开始间隔时间短者高(χ2=5.64, P=0.018)；而不同的术后放射治疗开始间隔时间对切缘阳性者的5年生存率无明显影响(χ2=0.34, P=0.560)。结论 手术与术后放射治疗开始的间隔时间起码应该为1个月，对肿瘤未完全切除者缩短术后放射治疗开始的时间至<1个月亦是不必要的。
, 百拇医药
Prognostic factors of postoperative radiotherapy for non-small cell lung cancer
XU Yaping ZHENG Xiao ZHU Yuan
(Zhejiang Tumor Hospital, Hangzhou 310022, China)
【Abstract】 Objective To evaluate the association of prognostic factors and the interval between surgery and radiotherapy in postoperative radiotherapy for non-small cell lung cancer (NSCLC). Methods Between December 1982 and December 1992, 132 patients with NSCLC were retrospectively analyzed. The time interval between surgery and radiotherapy ranged from 12 to 90 days, with a median of 36 days. All patients received DT 40～72 Gy. Results Cox proportional analysis showed that stage, Karnofsky performance status, and the interval between treatments were important prognostic factors. Patients with a long interval of 37～90 days had a better survival than those with a short interval of 12～36 days (P<0.05). A significant higher survival was observed in patients with a long interval for N0～1 disease. For incompletely resected NSCLC, survival rates for patients with different time intervals were almost the same. Conclusions We recommend,at least, 1 month interval between surgery and radiotherapy be allowed. It is unnecessary to reduce the postoperative interval to less than 1 month even in those patients with incompletely resected tumors.
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【Key words】 Carcinoma,non-small cell lung/radiotherapy; Postoperative radiotherapy; Prognosis
对可手术的肺癌患者，应尽量争取手术，术后辅以放射治疗可以明显提高远期疗效[1]。笔者回顾性分析132例非小细胞肺癌(non-small cell lung carcinoma,NSCLC)术后放射治疗疗效的影响因素，着重强调术后放射治疗开始时间的重要性。
1 材料与方法
1.1 临床资料：全组132例NSCLC患者于1982年12月至1992年12月先后完成术后放射治疗。术后放射治疗主要是针对原发灶较大、淋巴结阳性及手术未完全切除的病例。男性120例，女性12例，男女之比为10∶1；年龄36～73岁，中位年龄56岁。卡氏评分根据入院记录和病程记录的描述进行评价，90～100分71例，60～80分60例。所有病例均经病理组织学检查证实，其中鳞癌85例，腺癌40例，大细胞癌4例，其它类型癌3例。根据1997年国际抗癌联盟(UICC)TNM分期：Ⅰa期7例，Ⅰb期2例, Ⅱa期8例，Ⅱb期54例，Ⅲa期46例，Ⅲb期15例；其中N0～1期74例， N2～3期58例。手术切缘状况通过术中所见和病理组织学检查获得，其中阴性90例，阳性42例。手术和术后放射治疗开始的间隔时间为12～90d，中位时间36d，其中12～36d内开始放射治疗86例，37～90d内开始放射治疗46例。
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1.2 放射治疗：术后放射治疗采用60Co或10MV X射线。常规照射(1.8～2.0Gy/次，1次/d，5次/周)。治疗范围包括残端、同侧肺门和纵隔。先用前后对穿野照射，照射到40Gy后，有123例改侧野或斜野避开脊髓后加量，至肿瘤总量为46～72Gy，其中放射治疗剂量≥56Gy者 80例。
1.3 统计学方法：应用SPSS软件进行统计学处理，单因素采用Kaplan-Meier法行生存分析，Logrank法检验；多因素采用Cox回归分析，α值取0.1。
2 结果
随访至1997年8月，有19例失随，随访率为85.6%，随访期为55～169个月，中位随访期83个月。总的5年生存率为18.8%。临床分期、卡氏评分及术后放射治疗开始时间是影响患者预后的独立因素，详见表1。
表1 Cox回归分析结果 变量
, 百拇医药
回归
系数
标准误
Wald值
P值
OR值
OR值的
95%CI
临床分期
0.257
0.113
5.158
0.023
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1.293
1.036～1.613
卡氏评分
0.393
0.222
3.146
0.076
1.482
0.960～2.288
放射治疗
开始时间
-0.736
, 百拇医药 0.221
11.070
0.001
0.479
0.310～0.739
术后不同放射治疗开始时间对生存的影响比较见图1，间隔时间长者(37～90d)5年生存率明显比间隔时间短者(12～36d)高(χ2=9.27, P=0.002)。N0～1期患者术后放射治疗开始时间长者的5年生存率明显比放射治疗开始时间短者高(χ2=5.64, P=0.018)，详见图2。不同的术后放射治疗开始时间对切缘阳性患者的生存率无明显影响(χ2=0.34, P=0.560)，详见图3。
3 讨论
, 百拇医药
临床分期及卡氏评分影响预后已被大多数文献所证实[2，3]。本研究结果显示：患者分期早、一般状况好则预后好；提示早期诊断及早期治疗可以提高生存率；前瞻性研究应以正确评价患者一般状况及临床分期为前提。本研究结果中放射治疗剂量<56Gy与≥56Gy者的5年生存率比较虽然无统计学意义，但其中切缘阳性患者生存超过3年者的放射治疗剂量均>65Gy，说明对手术不满意的患者，适当提高放射治疗剂量仍是有必要的。甘和平等[4]报道 肺鳞癌单纯放射治疗60Gy与70Gy组5年生存率相差达1倍(10.6%∶20.0%)。有关术后放射治疗开始时间对预后影响的报道较少见。决定放射治疗成功与否的最重要因素除了细胞的氧合状态外，还应认识到肿瘤干细胞放射后的加速再增殖[5]。临床及放射生物学证据均表明总疗程时间是决定某些肿瘤放射治愈性的重要因素。肿瘤细胞加速再增殖并非放射治疗过程中所特有,手术和化疗后也有可能发生。Trotti等[6]报道的头颈部鳞癌的术后放射治疗结果发现，术后6周内开始放射治疗者局部复发率为14%，6周后开始放射治疗者局部复发率为40%。Byers等[7]和Vikram等[8]的头颈部肿瘤报道有相似的结果。出于类似的考虑，笔者认为NSCLC术后放射治疗开始时间延长也可能会对预后产生负面的影响，尤其是肿瘤未完全切除的病例。根据这种假设，对于切缘阳性者，通常尽量缩短术后放射治疗开始的时间。然而，资料的结果却不支持这种假设；从图3可见，不同的术后放射治疗开始时间对手术未完全切除者的生存率无明显影响。原因可能是开胸手术严重扰乱了患者的生理平衡和免疫平衡状态。因为手术后恢复的时间太短和输血可能会引起免疫抑制[9]，从而削弱免疫系统对残存肿瘤细胞的杀伤作用，给肿瘤转移和局部复发创造了有利的条件，抵消了总疗程时间缩短对肿瘤加速再增殖的抑制作用。同时，一般认为肺癌患者有严重的细胞免疫功能低下，且随病期的进展而加重，在行根治性肺癌切除后，细胞免疫功能可逐渐恢复，至术后30d左右才恢复到术前水平。若缩短术后放射治疗开始的间隔时间，则会延迟细胞免疫功能的恢复，从而有利于肿瘤的复发及转移。这与近几年非小细胞肺癌治疗模式的改变异曲同工，即强调生物免疫等的全身治疗及多学科的综合治疗。
, 百拇医药
图1 全部患者不同放射治疗开始时间的生存率曲线
图2 N0～1期患者不同放射治疗
开始时间的生存率曲线
图3 切缘阳性患者不同放射治疗
开始时间的生存率曲线
综上所述，笔者建议NSCLC术后放射治疗开始的时间起码应该为1个月，使得患者有充分的恢复时间；对肿瘤未完全切除者缩短术后放射治疗开始的时间至<1个月亦是不必要的，可以通过适当增加放射治疗剂量来提高肿瘤局部控制率，从而延长生存率。
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参考文献
1，朱远,何美文,应倩,等. 肺癌生存5年以上72例分析. 浙江肿瘤,1998,4:106-107.
2，廖美琳,高玉童,杨子培,等. 上海市区人群中肺癌病人预后因素研究. 中华结核和呼吸杂志,1993,1:36-38.
3，van Houtte P. Postoperative radiotherapy for lung cancer. Lung Cancer, 1991,7:57-63.
4，甘和平,常润生. 肺鳞癌单纯放射治疗159例分析. 中华放射肿瘤学杂志,1994,3:172-173.
5，Thames HD, Bentzen SM, Turesson I, et al. Time-dose factors in radiotherapy: a review of the human data. Radiother Oncol, 1990, 19:219-235.
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6，Trotti A,Klotch D, Endicott J, et al. A prospective trial of accelerated radiotherapy in the postoperative treatment of high risk squamous cell carcinoma of the head and neck. Radiother Oncol, 1992,24 Suppl : 274.
7，Byers RM,Claiman GL,Guilamondegui OM, et al. Resection of advanced cervical metastasis prior to definitive radiotherapy for primary squamous carcinoma of the upper aerodigestive tract. Head Neck, 1992,14:133-138.
8，Vikram B, Strong EW, Shah JP, et al. Failure in the neck following multimodality treatment for head and neck cancer. Head Neck Surg, 1984,6:724-727.
9，Weiden PL. Do perioperative blood transfusions increase the risk of cancer recurrence Eur J Cancer, 1990, 26:987-989.
收稿日期：2000-01-20, 百拇医药
单位：杭州，浙江省肿瘤医院放射治疗科 310022
关键词：癌；非小细胞肺；放射疗法；术后放射疗法；预后
中华放射肿瘤学杂志000405 【摘要】 目的 分析非小细胞肺癌术后放射治疗的预后因素，主要讨论术后放射治疗开始时间对预后的影响。 方法 对本院收治的132例非小细胞肺癌术后放射治疗病例进行回顾性分析，其中Ⅰa期7例，Ⅰb期2例，Ⅱa期8例，Ⅱb期54例，Ⅲa期46例，Ⅲb期15例。手术和术后放射治疗开始的间隔时间为12～90d。放射治疗采用60Co或10MV X射线，剂量为40～72Gy。结果 单因素及多因素分析显示，临床分期、卡氏评分、手术与术后放射治疗开始的间隔时间长短为影响预后的重要因素。术后放射治疗开始的间隔时间长者(37～90d)5年生存率明显比间隔时间短者(12～36d)高(χ2=9.27，P=0.002)。进一步分析显示，N0～1期病例术后放射治疗开始间隔时间长者的5年生存率明显比放射治疗开始间隔时间短者高(χ2=5.64, P=0.018)；而不同的术后放射治疗开始间隔时间对切缘阳性者的5年生存率无明显影响(χ2=0.34, P=0.560)。结论 手术与术后放射治疗开始的间隔时间起码应该为1个月，对肿瘤未完全切除者缩短术后放射治疗开始的时间至<1个月亦是不必要的。
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Prognostic factors of postoperative radiotherapy for non-small cell lung cancer
XU Yaping ZHENG Xiao ZHU Yuan
(Zhejiang Tumor Hospital, Hangzhou 310022, China)
【Abstract】 Objective To evaluate the association of prognostic factors and the interval between surgery and radiotherapy in postoperative radiotherapy for non-small cell lung cancer (NSCLC). Methods Between December 1982 and December 1992, 132 patients with NSCLC were retrospectively analyzed. The time interval between surgery and radiotherapy ranged from 12 to 90 days, with a median of 36 days. All patients received DT 40～72 Gy. Results Cox proportional analysis showed that stage, Karnofsky performance status, and the interval between treatments were important prognostic factors. Patients with a long interval of 37～90 days had a better survival than those with a short interval of 12～36 days (P<0.05). A significant higher survival was observed in patients with a long interval for N0～1 disease. For incompletely resected NSCLC, survival rates for patients with different time intervals were almost the same. Conclusions We recommend,at least, 1 month interval between surgery and radiotherapy be allowed. It is unnecessary to reduce the postoperative interval to less than 1 month even in those patients with incompletely resected tumors.
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【Key words】 Carcinoma,non-small cell lung/radiotherapy; Postoperative radiotherapy; Prognosis
对可手术的肺癌患者，应尽量争取手术，术后辅以放射治疗可以明显提高远期疗效[1]。笔者回顾性分析132例非小细胞肺癌(non-small cell lung carcinoma,NSCLC)术后放射治疗疗效的影响因素，着重强调术后放射治疗开始时间的重要性。
1 材料与方法
1.1 临床资料：全组132例NSCLC患者于1982年12月至1992年12月先后完成术后放射治疗。术后放射治疗主要是针对原发灶较大、淋巴结阳性及手术未完全切除的病例。男性120例，女性12例，男女之比为10∶1；年龄36～73岁，中位年龄56岁。卡氏评分根据入院记录和病程记录的描述进行评价，90～100分71例，60～80分60例。所有病例均经病理组织学检查证实，其中鳞癌85例，腺癌40例，大细胞癌4例，其它类型癌3例。根据1997年国际抗癌联盟(UICC)TNM分期：Ⅰa期7例，Ⅰb期2例, Ⅱa期8例，Ⅱb期54例，Ⅲa期46例，Ⅲb期15例；其中N0～1期74例， N2～3期58例。手术切缘状况通过术中所见和病理组织学检查获得，其中阴性90例，阳性42例。手术和术后放射治疗开始的间隔时间为12～90d，中位时间36d，其中12～36d内开始放射治疗86例，37～90d内开始放射治疗46例。
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1.2 放射治疗：术后放射治疗采用60Co或10MV X射线。常规照射(1.8～2.0Gy/次，1次/d，5次/周)。治疗范围包括残端、同侧肺门和纵隔。先用前后对穿野照射，照射到40Gy后，有123例改侧野或斜野避开脊髓后加量，至肿瘤总量为46～72Gy，其中放射治疗剂量≥56Gy者 80例。
1.3 统计学方法：应用SPSS软件进行统计学处理，单因素采用Kaplan-Meier法行生存分析，Logrank法检验；多因素采用Cox回归分析，α值取0.1。
2 结果
随访至1997年8月，有19例失随，随访率为85.6%，随访期为55～169个月，中位随访期83个月。总的5年生存率为18.8%。临床分期、卡氏评分及术后放射治疗开始时间是影响患者预后的独立因素，详见表1。
表1 Cox回归分析结果 变量
, 百拇医药
回归
系数
标准误
Wald值
P值
OR值
OR值的
95%CI
临床分期
0.257
0.113
5.158
0.023
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1.293
1.036～1.613
卡氏评分
0.393
0.222
3.146
0.076
1.482
0.960～2.288
放射治疗
开始时间
-0.736
, 百拇医药 0.221
11.070
0.001
0.479
0.310～0.739
术后不同放射治疗开始时间对生存的影响比较见图1，间隔时间长者(37～90d)5年生存率明显比间隔时间短者(12～36d)高(χ2=9.27, P=0.002)。N0～1期患者术后放射治疗开始时间长者的5年生存率明显比放射治疗开始时间短者高(χ2=5.64, P=0.018)，详见图2。不同的术后放射治疗开始时间对切缘阳性患者的生存率无明显影响(χ2=0.34, P=0.560)，详见图3。
3 讨论
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临床分期及卡氏评分影响预后已被大多数文献所证实[2，3]。本研究结果显示：患者分期早、一般状况好则预后好；提示早期诊断及早期治疗可以提高生存率；前瞻性研究应以正确评价患者一般状况及临床分期为前提。本研究结果中放射治疗剂量<56Gy与≥56Gy者的5年生存率比较虽然无统计学意义，但其中切缘阳性患者生存超过3年者的放射治疗剂量均>65Gy，说明对手术不满意的患者，适当提高放射治疗剂量仍是有必要的。甘和平等[4]报道 肺鳞癌单纯放射治疗60Gy与70Gy组5年生存率相差达1倍(10.6%∶20.0%)。有关术后放射治疗开始时间对预后影响的报道较少见。决定放射治疗成功与否的最重要因素除了细胞的氧合状态外，还应认识到肿瘤干细胞放射后的加速再增殖[5]。临床及放射生物学证据均表明总疗程时间是决定某些肿瘤放射治愈性的重要因素。肿瘤细胞加速再增殖并非放射治疗过程中所特有,手术和化疗后也有可能发生。Trotti等[6]报道的头颈部鳞癌的术后放射治疗结果发现，术后6周内开始放射治疗者局部复发率为14%，6周后开始放射治疗者局部复发率为40%。Byers等[7]和Vikram等[8]的头颈部肿瘤报道有相似的结果。出于类似的考虑，笔者认为NSCLC术后放射治疗开始时间延长也可能会对预后产生负面的影响，尤其是肿瘤未完全切除的病例。根据这种假设，对于切缘阳性者，通常尽量缩短术后放射治疗开始的时间。然而，资料的结果却不支持这种假设；从图3可见，不同的术后放射治疗开始时间对手术未完全切除者的生存率无明显影响。原因可能是开胸手术严重扰乱了患者的生理平衡和免疫平衡状态。因为手术后恢复的时间太短和输血可能会引起免疫抑制[9]，从而削弱免疫系统对残存肿瘤细胞的杀伤作用，给肿瘤转移和局部复发创造了有利的条件，抵消了总疗程时间缩短对肿瘤加速再增殖的抑制作用。同时，一般认为肺癌患者有严重的细胞免疫功能低下，且随病期的进展而加重，在行根治性肺癌切除后，细胞免疫功能可逐渐恢复，至术后30d左右才恢复到术前水平。若缩短术后放射治疗开始的间隔时间，则会延迟细胞免疫功能的恢复，从而有利于肿瘤的复发及转移。这与近几年非小细胞肺癌治疗模式的改变异曲同工，即强调生物免疫等的全身治疗及多学科的综合治疗。
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图1 全部患者不同放射治疗开始时间的生存率曲线
图2 N0～1期患者不同放射治疗
开始时间的生存率曲线
图3 切缘阳性患者不同放射治疗
开始时间的生存率曲线
综上所述，笔者建议NSCLC术后放射治疗开始的时间起码应该为1个月，使得患者有充分的恢复时间；对肿瘤未完全切除者缩短术后放射治疗开始的时间至<1个月亦是不必要的，可以通过适当增加放射治疗剂量来提高肿瘤局部控制率，从而延长生存率。
, http://www.100md.com
参考文献
1，朱远,何美文,应倩,等. 肺癌生存5年以上72例分析. 浙江肿瘤,1998,4:106-107.
2，廖美琳,高玉童,杨子培,等. 上海市区人群中肺癌病人预后因素研究. 中华结核和呼吸杂志,1993,1:36-38.
3，van Houtte P. Postoperative radiotherapy for lung cancer. Lung Cancer, 1991,7:57-63.
4，甘和平,常润生. 肺鳞癌单纯放射治疗159例分析. 中华放射肿瘤学杂志,1994,3:172-173.
5，Thames HD, Bentzen SM, Turesson I, et al. Time-dose factors in radiotherapy: a review of the human data. Radiother Oncol, 1990, 19:219-235.
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6，Trotti A,Klotch D, Endicott J, et al. A prospective trial of accelerated radiotherapy in the postoperative treatment of high risk squamous cell carcinoma of the head and neck. Radiother Oncol, 1992,24 Suppl : 274.
7，Byers RM,Claiman GL,Guilamondegui OM, et al. Resection of advanced cervical metastasis prior to definitive radiotherapy for primary squamous carcinoma of the upper aerodigestive tract. Head Neck, 1992,14:133-138.
8，Vikram B, Strong EW, Shah JP, et al. Failure in the neck following multimodality treatment for head and neck cancer. Head Neck Surg, 1984,6:724-727.
9，Weiden PL. Do perioperative blood transfusions increase the risk of cancer recurrence Eur J Cancer, 1990, 26:987-989.
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