IL－1与椎间盘退行性病变
作者：姜杰 唐勇
单位：姜杰(暨南大学医学院中医系，广州 510632)；唐勇(广州中医药大学，510405)
关键词：IL-1；NO；椎间盘退行性变
颈腰痛杂志000443 摘要：椎间盘退行性病变的特征性改变是其髓核中蛋白聚糖(PG)含 量的下降以及伴随的水份丢失，启动和调节这一过程的生物机制仍不十分清楚。近年来相关 研究表明，白细胞介素-1(IL-1)对间盘退变过程中存在多环节的调节，既可通过诱导金属 蛋白酶(MMPs)和一氧化氮(NO)促进PG分解及抑制PG合成，导致PG的净损失而影响退变本身； 也可通过其他炎性介质影响其继发性病理过程。
中图分类号：R681.53 文献标识码：A
文章编号：1005-7234(2000 )04-0339-02
, 百拇医药
与椎间盘(简称间盘)退行性病变相关的临床综合征包括原发性下背部疼痛(LBP)、颈腰神经 根病、脊髓型颈椎病、腰椎管狭窄等。间盘退变的特征性改变是髓核中蛋白聚糖(PG)含量的 下降以及伴随的水份丢失[1]。目前，启动和调节这一过程的生物机制仍不十分清 楚。因而，在治疗手段和疗效上，缺乏明确的对应性和有效性。近年来，越来越多的证据表 明，一些生化介质参与了这种改变，其中，尤以IL-1的作用引人注目。
1 间盘退组织中IL-1的异常表达及生成
正常间盘组织具有分泌IL-1的潜能，Nashon等用脂多糖(LPS)刺激培养的间盘细胞，发现培 养上清中IL-1含量从0上升到27.69/105细胞[2]；而突出的间盘组织则可自发 分泌IL-1等细胞因子，用放免分析法检测突出间盘的组织匀浆和培养上清液，证实有IL-1 分泌，倍他米松可显著抑制培养组织中的这种分泌活动，不同类型的突出间盘组织，由于其 组织细胞不同而有所差异，分离型IL-1的分泌要高于其他类型[3]。
, 百拇医药
IL-1可由多种细胞合成分泌，其中最重要的是活化的单核-巨噬细胞，突出间盘可引起以 巨噬细胞为主的炎性细胞浸润[4]。免疫组化显示，巨噬细胞中有IL-1抗原表达 [5]；突出型(extrusion or sequestration type)间盘肉芽组织中的成纤维细胞，内 皮细胞也可分泌IL-1。而在突出程度较轻的膨出型(protrusion type)间盘中，分泌细胞因 子的细胞主要是软骨细胞[3]。
2 IL-1在间盘退行性变发病中的作用
业已证实，MMPs是降解软骨及间盘基质的重要酶类物质[6]，IL-1可通过影响该类 酶的生物活性以及抑制基质中PG的合成，作用于间盘组织的退变过程。
突出的间盘组织能够自发分泌MMPs[7]，而IL-1是刺激组织中产生与分泌MMPs的调 质。用家兔纤维环(AF)细胞进行体外培养，观察重组人类IL-1对间盘组织的蛋白聚糖代谢 影响，发现IL-1可显著增加溶基质素酶(MMP-3)的活性，增加PG释放[8]。Kang等 用IL-1刺激正常、非突出间盘培养细胞，明胶酶(MMP-2)和MMP-3在上清液中的含量显著 增加[9]。这些实验结果与IL-1对关节软骨MMPs的影响是一致的[10]。MM P-2(主要降解明胶)、MMP-3(主要降解PG的核心蛋白成分)分泌增加及活性增强，将加速间 盘基质分解。
, http://www.100md.com
早期间盘退变可能是间盘突出的先决条件。日常生活中，间盘始终处于不同的肌肉收缩力和 韧带张力作用下，各种应力可影响间盘的代谢[11]。间盘离体静力实验显示，在30 atm时(相当于身体前倾并举重物)，纤维环内侧PG合成降低，髓核中MMP-3合成增加；而在3 atm时，纤维环内侧和髓核中PG合成上升，髓核中MMP-3生成下降。这表明，压力并不仅仅 是上调或下调蛋白质的合成，而可能产生某些细胞内信号物质[12]。从间盘软骨细 胞可分泌IL-1以及IL-1能够刺激正常间盘组织分泌MMPs等资料分析来看，IL-1可能是这 类信号调控的之一。
Stadleret等首先提出NO在关节疾病中起重要作用，并证实IL-1可刺激关节软骨细胞产生大 量的NO。这项发现的意义在于，通常肝细胞和巨噬细胞需要LPS和细胞因子的共同作用，才 能诱生高水平的NO表达，在软骨细胞只需要IL-1，即可诱生大量NO分泌。IL-1能强烈抑制 关节软骨的PG合成。加入左旋氮甲基精氨酸(L-NG-monomthy-laryinyie, L-NMA)，一 种NO合酶(NOS)的竞争抑制物，可抑制NO的合成，并恢复受IL-1诱导抑制的PG合成。这些资 料说明，内源性合成的NO是IL-1抑制关节软骨PG合成的调质[13]。突出间盘可自 发分泌NO[7]，IL-1可刺激其进一步分泌[9]提示，在间盘退变中可能存 在同样的作用机制。
, 百拇医药
3 IL-1对间盘退变所引起的继发性病理过程也有影响。
IL-1本身可能是一种强有力的致痛物质。IL-1β致痛效率是IL-1α的3000倍，用IL-1的 三肽相似物可拮抗由IL-1和炎性刺激物角叉菜胶(carrageenan)所引起的痛觉过敏[14 ]。IL-1还可以通过对NO生物活性的调节参与间盘突出所致的神经根痛病理过程[ 15]。近年来的研究表明，NO在由N-甲基天冬氨酸(NMDA)所产生的急性痛觉过敏中，起 调控作用。将髓核纤维环同种移植到大鼠硬膜外腔，免疫组化和原位杂交显示，在移植纤维 环附近肉芽组织中有NOS表达，同时出现热性痛觉过敏(thermal hyperalgesia)现象[1 6]。PGE2是已知间盘退变组织中受IL-1调控的一种炎性介质，PGE2在10-6M 或更高时，是一种致痛物，而在10-8或更高时，可增加机体对其他致痛物如缓激肽 的敏感性[17]。看来，IL-1参与继发于间盘退变的痛觉病理是多途径的。
, 百拇医药
间盘退变所形成的肉芽组织，血管内生也同样有IL-1的作用影响，当髓核从破裂的后纵韧 带突向硬膜外腔时，在损伤部位可产生急性阶段反应(APR)，引起以单核细胞为主的炎性浸 润[4]，活化的单核细胞释放IL-1，而IL-1可刺激细胞间粘附分子(ICAM-1)表达 。ICAM-1对炎性细胞具有趋化作用，促进炎性细胞进入组织。IL-1还可以刺激单核细胞分 泌碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)，后者是内皮细胞和成纤维细胞的有丝分裂原，从而间接 影响突出间盘组织新生血管的形成和纤维化过程[18]。
4 间盘退行性病变的生物治疗
鉴于IL-1在间盘退变中作用，人们已着手进行了有关IL-1对间盘退变生物疗法的尝试。
IL-1受体拮抗物(IL-1ra)是单核细胞释放的一种蛋白质。实验表明，它对胶原引起的小鼠 关节炎具有保护作用。其作用的高度特异性和无副作用，使其有可能成为治疗间盘退行性病 变的一种药物。用牛外周神经髓磷脂注射大鼠，诱生实验性过敏性神经根炎(EAR)，经IL-1 ra治疗，可明显减轻实验动物运动性损害、改善神经生理功能[19]。一项旨在方便 、有效、经济IL-1ra作用的转基因试验已经开展。培养分离的椎体终板软骨细胞，用反转 录病毒载体，将半乳糖苷酶(LacZ)基因和人类IL-1受体拮抗物cDNA，转运至分离的软骨细 胞，染色法观察半乳糖苷酶活性，ELASA法定量分析IL-1ra，结果显示，有1～3%的培养细 胞呈兰染色。转基因后的细胞，可产生24ng/106细胞/48h。表明将IL-1ra外源性治疗基 因，引入椎体终板治疗间盘退行性变的方法是可行的，为间盘退行性病变的治疗开辟了一条 新路[20]。
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5 结语
综上所述，IL-1对间退变过程中的作用是多环节的，既可通过诱导MMPs和NO促进PG分解及 抑制PG合成，导致PG的净损失而影响退变本身；也可通过其他炎性介质影响其继发性病理过 程。作为间盘退变过程的潜在始动(或促动)因素，IL-1有可能给间盘退变伊始与突出这一 “章节”以部分注释。然而，细胞因子生物作用的多样性和其复杂的网络性调节，以及其他 生化介质的参与增加了对IL-1在椎间盘退行性变中作用意义诠解的难度。进一步深入研究I L-1与其他细胞因子、炎性介质，尤其是开展病因与IL-1(或其他生化介质)的相关性研究 ，有助于明晰目前还仍很模糊的退变早期的病理生理机制，深化对间盘退行性变的整体认识 ，找出防止和逆转间盘退变的策略，达到早期药物和生物治疗的目的。
作者简介：姜杰(1963-)，男，辽宁人，讲师，博士研究方向：中医骨伤.
参 考 文 献：
, http://www.100md.com
[1] Adams P,Muir H.Qualitative changes with age of proteoglycans of human lumber discs[J].Ann Rheum Dis.1976,35:289-365.
[2] Nahson Rand,Fanny Reichet,Yizhar Flonan,et al.Murine nucleus pulposus -derived cells secrete interleukins-1 β,-6,and 10 and GM-CSF in cell cultur e[J].Spine,1997,22:2598-602.
[3] Hiroshi Takahashi,Toru suyuro,et al.Inflammatory cytokines in the her niated discs of the lumber spine[J].Spine,1996,21:218-24.
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[4] Akilu Hebemariam,Johanna Virri,Mats Gronblad,et al.Inflammation cells in full-thickness anulus injury in pigs[J].Spine,1998,23:524-30.
[5] Mats Gronblad,Johanna Virri,Jukka Tolonen,et al.A controlled immunoh -it ochemical study of inflammatory cells in disc herniation tissue[J].Spine, 1994:2745-51.
[6] John K.G,Crean,Sally Roberts,Jaffray DC,et al.Matrix metalloproteinas es in the human intervertebral disc:role in disc degeneration and scoliosis[J] .Spine,1997,22:2877-84.
, 百拇医药
[7] Kang JD,Geotgescu HI,Lori Mclntyre-Larkin,et al.Herniated lumber int ererte- bral discs spontaneously produce matix metalloproteinases,nitricoxide,i nter- leukin-6,and prostaglandin E2[J].Spine,1996,21:271-7.
[8] Masayuki Shinmei,Toshiyuki Kikuchi,Masaaki Yamagishi,et al.The role o f interleukin-1 on proteoglycan metabol-ism of rabbit annulus fibrosus cells c ultured in vitro[J].Spine,1988,13:1286-90.
[9] Kang JD,Stefanovis-Racic M,Mclntyre LA,et al.Toward a biochemical un der- standing of human intervertebral disc degeneration and hernation[J].Spin e,1997,22:1065-72.
, 百拇医药
[10] Hutchinson NI,Lark MW,Macnaul KL,et al.In vivo expression of stro- melysin in synovium and cartilage of rabbits injected intrarticularly with inter - leukin1 β[J].Arthritis and Rhematism,1992,35:1227-33.
[11] Ohshima H,Urban JPG,Bergel DH.Effects of static load on matrix synth esis rates in the intervertedbral disc measured in vitro by a new perfusion tech nique[J].J Orthop Res,1995,13:22-8.
[12] Handa T,Hirokazu Ishihara,Ohshima H,et al.Effets of hydrostatic pres sure on matrix synthesis and matrix metalloprot- einase production in the human lumbar intervertebral disc[J].Spine,1997,22:1085-95.
, 百拇医药
[13] Evans CH,M.Stefanovic-Racic,J.Lancaster.Nitric oxide and its role i n orthopaedic disease[J].Clinical orth- opaedics and related research,1995,32 1:275.
[14] Ferreira SH,Lorenzetti BB,Bristow AF,et al.Interleukin-1β as a pot ent hyperalgesic agent by a tripeptid analogue[J].Nature,1988,334:698-700.
[15] Malmbery AB,Yaksh TL.Spinal nitric oxide synthesis inhibition blocks NMDA induced thermal hyperalgesia and prod- uces antinociception in the formal in test in rats[J].Pain,1993,54:291-8.
, 百拇医药
[16] Mamoru Kawmkami,Tetsuya Tamaki,Weinstein JN,et al.Pathomechanism of pain-related behavior by allografts of intervertebral disc in the rat[J].Spin e,1996,21:2101-7.
[17] Takajashi H.A mechanism for sciatic pain caused by lumbar disc herni ation in- volvement of in flammatory cytokines with sciatic pain[J].Nippon se ikeigeka gakkai zasshi,1995,69:17-23.
[18] Hirotaka Haro,Kenichi Shinomiya,Hiromichi Komori,et al.Upregulated e xpression of chemokines in herniated nucleus pulposus resorption[J].Spine,1996 ,21:1647-52.
, 百拇医药
[19] Wehling P,cleveland SJ,Heitinger K,et al.Neurophysiologic changes in lumbar nerve root inflammation in the rat after treatment with cytokine inhibit ors[J].Spine,1996,21:931-5.
[20] Peter Wehling,Schulitz KP,Robbins PD,et al.Transfer of genes to chon d-
rocytic cells of the lumber spine[J].Spine,1997,22:1092-7.
收稿日期：2000-01-17
修订日期：2000-04-11, http://www.100md.com
单位：姜杰(暨南大学医学院中医系，广州 510632)；唐勇(广州中医药大学，510405)
关键词：IL-1；NO；椎间盘退行性变
颈腰痛杂志000443 摘要：椎间盘退行性病变的特征性改变是其髓核中蛋白聚糖(PG)含 量的下降以及伴随的水份丢失，启动和调节这一过程的生物机制仍不十分清楚。近年来相关 研究表明，白细胞介素-1(IL-1)对间盘退变过程中存在多环节的调节，既可通过诱导金属 蛋白酶(MMPs)和一氧化氮(NO)促进PG分解及抑制PG合成，导致PG的净损失而影响退变本身； 也可通过其他炎性介质影响其继发性病理过程。
中图分类号：R681.53 文献标识码：A
文章编号：1005-7234(2000 )04-0339-02
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与椎间盘(简称间盘)退行性病变相关的临床综合征包括原发性下背部疼痛(LBP)、颈腰神经 根病、脊髓型颈椎病、腰椎管狭窄等。间盘退变的特征性改变是髓核中蛋白聚糖(PG)含量的 下降以及伴随的水份丢失[1]。目前，启动和调节这一过程的生物机制仍不十分清 楚。因而，在治疗手段和疗效上，缺乏明确的对应性和有效性。近年来，越来越多的证据表 明，一些生化介质参与了这种改变，其中，尤以IL-1的作用引人注目。
1 间盘退组织中IL-1的异常表达及生成
正常间盘组织具有分泌IL-1的潜能，Nashon等用脂多糖(LPS)刺激培养的间盘细胞，发现培 养上清中IL-1含量从0上升到27.69/105细胞[2]；而突出的间盘组织则可自发 分泌IL-1等细胞因子，用放免分析法检测突出间盘的组织匀浆和培养上清液，证实有IL-1 分泌，倍他米松可显著抑制培养组织中的这种分泌活动，不同类型的突出间盘组织，由于其 组织细胞不同而有所差异，分离型IL-1的分泌要高于其他类型[3]。
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IL-1可由多种细胞合成分泌，其中最重要的是活化的单核-巨噬细胞，突出间盘可引起以 巨噬细胞为主的炎性细胞浸润[4]。免疫组化显示，巨噬细胞中有IL-1抗原表达 [5]；突出型(extrusion or sequestration type)间盘肉芽组织中的成纤维细胞，内 皮细胞也可分泌IL-1。而在突出程度较轻的膨出型(protrusion type)间盘中，分泌细胞因 子的细胞主要是软骨细胞[3]。
2 IL-1在间盘退行性变发病中的作用
业已证实，MMPs是降解软骨及间盘基质的重要酶类物质[6]，IL-1可通过影响该类 酶的生物活性以及抑制基质中PG的合成，作用于间盘组织的退变过程。
突出的间盘组织能够自发分泌MMPs[7]，而IL-1是刺激组织中产生与分泌MMPs的调 质。用家兔纤维环(AF)细胞进行体外培养，观察重组人类IL-1对间盘组织的蛋白聚糖代谢 影响，发现IL-1可显著增加溶基质素酶(MMP-3)的活性，增加PG释放[8]。Kang等 用IL-1刺激正常、非突出间盘培养细胞，明胶酶(MMP-2)和MMP-3在上清液中的含量显著 增加[9]。这些实验结果与IL-1对关节软骨MMPs的影响是一致的[10]。MM P-2(主要降解明胶)、MMP-3(主要降解PG的核心蛋白成分)分泌增加及活性增强，将加速间 盘基质分解。
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早期间盘退变可能是间盘突出的先决条件。日常生活中，间盘始终处于不同的肌肉收缩力和 韧带张力作用下，各种应力可影响间盘的代谢[11]。间盘离体静力实验显示，在30 atm时(相当于身体前倾并举重物)，纤维环内侧PG合成降低，髓核中MMP-3合成增加；而在3 atm时，纤维环内侧和髓核中PG合成上升，髓核中MMP-3生成下降。这表明，压力并不仅仅 是上调或下调蛋白质的合成，而可能产生某些细胞内信号物质[12]。从间盘软骨细 胞可分泌IL-1以及IL-1能够刺激正常间盘组织分泌MMPs等资料分析来看，IL-1可能是这 类信号调控的之一。
Stadleret等首先提出NO在关节疾病中起重要作用，并证实IL-1可刺激关节软骨细胞产生大 量的NO。这项发现的意义在于，通常肝细胞和巨噬细胞需要LPS和细胞因子的共同作用，才 能诱生高水平的NO表达，在软骨细胞只需要IL-1，即可诱生大量NO分泌。IL-1能强烈抑制 关节软骨的PG合成。加入左旋氮甲基精氨酸(L-NG-monomthy-laryinyie, L-NMA)，一 种NO合酶(NOS)的竞争抑制物，可抑制NO的合成，并恢复受IL-1诱导抑制的PG合成。这些资 料说明，内源性合成的NO是IL-1抑制关节软骨PG合成的调质[13]。突出间盘可自 发分泌NO[7]，IL-1可刺激其进一步分泌[9]提示，在间盘退变中可能存 在同样的作用机制。
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3 IL-1对间盘退变所引起的继发性病理过程也有影响。
IL-1本身可能是一种强有力的致痛物质。IL-1β致痛效率是IL-1α的3000倍，用IL-1的 三肽相似物可拮抗由IL-1和炎性刺激物角叉菜胶(carrageenan)所引起的痛觉过敏[14 ]。IL-1还可以通过对NO生物活性的调节参与间盘突出所致的神经根痛病理过程[ 15]。近年来的研究表明，NO在由N-甲基天冬氨酸(NMDA)所产生的急性痛觉过敏中，起 调控作用。将髓核纤维环同种移植到大鼠硬膜外腔，免疫组化和原位杂交显示，在移植纤维 环附近肉芽组织中有NOS表达，同时出现热性痛觉过敏(thermal hyperalgesia)现象[1 6]。PGE2是已知间盘退变组织中受IL-1调控的一种炎性介质，PGE2在10-6M 或更高时，是一种致痛物，而在10-8或更高时，可增加机体对其他致痛物如缓激肽 的敏感性[17]。看来，IL-1参与继发于间盘退变的痛觉病理是多途径的。
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间盘退变所形成的肉芽组织，血管内生也同样有IL-1的作用影响，当髓核从破裂的后纵韧 带突向硬膜外腔时，在损伤部位可产生急性阶段反应(APR)，引起以单核细胞为主的炎性浸 润[4]，活化的单核细胞释放IL-1，而IL-1可刺激细胞间粘附分子(ICAM-1)表达 。ICAM-1对炎性细胞具有趋化作用，促进炎性细胞进入组织。IL-1还可以刺激单核细胞分 泌碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)，后者是内皮细胞和成纤维细胞的有丝分裂原，从而间接 影响突出间盘组织新生血管的形成和纤维化过程[18]。
4 间盘退行性病变的生物治疗
鉴于IL-1在间盘退变中作用，人们已着手进行了有关IL-1对间盘退变生物疗法的尝试。
IL-1受体拮抗物(IL-1ra)是单核细胞释放的一种蛋白质。实验表明，它对胶原引起的小鼠 关节炎具有保护作用。其作用的高度特异性和无副作用，使其有可能成为治疗间盘退行性病 变的一种药物。用牛外周神经髓磷脂注射大鼠，诱生实验性过敏性神经根炎(EAR)，经IL-1 ra治疗，可明显减轻实验动物运动性损害、改善神经生理功能[19]。一项旨在方便 、有效、经济IL-1ra作用的转基因试验已经开展。培养分离的椎体终板软骨细胞，用反转 录病毒载体，将半乳糖苷酶(LacZ)基因和人类IL-1受体拮抗物cDNA，转运至分离的软骨细 胞，染色法观察半乳糖苷酶活性，ELASA法定量分析IL-1ra，结果显示，有1～3%的培养细 胞呈兰染色。转基因后的细胞，可产生24ng/106细胞/48h。表明将IL-1ra外源性治疗基 因，引入椎体终板治疗间盘退行性变的方法是可行的，为间盘退行性病变的治疗开辟了一条 新路[20]。
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5 结语
综上所述，IL-1对间退变过程中的作用是多环节的，既可通过诱导MMPs和NO促进PG分解及 抑制PG合成，导致PG的净损失而影响退变本身；也可通过其他炎性介质影响其继发性病理过 程。作为间盘退变过程的潜在始动(或促动)因素，IL-1有可能给间盘退变伊始与突出这一 “章节”以部分注释。然而，细胞因子生物作用的多样性和其复杂的网络性调节，以及其他 生化介质的参与增加了对IL-1在椎间盘退行性变中作用意义诠解的难度。进一步深入研究I L-1与其他细胞因子、炎性介质，尤其是开展病因与IL-1(或其他生化介质)的相关性研究 ，有助于明晰目前还仍很模糊的退变早期的病理生理机制，深化对间盘退行性变的整体认识 ，找出防止和逆转间盘退变的策略，达到早期药物和生物治疗的目的。
作者简介：姜杰(1963-)，男，辽宁人，讲师，博士研究方向：中医骨伤.
参 考 文 献：
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[2] Nahson Rand,Fanny Reichet,Yizhar Flonan,et al.Murine nucleus pulposus -derived cells secrete interleukins-1 β,-6,and 10 and GM-CSF in cell cultur e[J].Spine,1997,22:2598-602.
[3] Hiroshi Takahashi,Toru suyuro,et al.Inflammatory cytokines in the her niated discs of the lumber spine[J].Spine,1996,21:218-24.
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[4] Akilu Hebemariam,Johanna Virri,Mats Gronblad,et al.Inflammation cells in full-thickness anulus injury in pigs[J].Spine,1998,23:524-30.
[5] Mats Gronblad,Johanna Virri,Jukka Tolonen,et al.A controlled immunoh -it ochemical study of inflammatory cells in disc herniation tissue[J].Spine, 1994:2745-51.
[6] John K.G,Crean,Sally Roberts,Jaffray DC,et al.Matrix metalloproteinas es in the human intervertebral disc:role in disc degeneration and scoliosis[J] .Spine,1997,22:2877-84.
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[7] Kang JD,Geotgescu HI,Lori Mclntyre-Larkin,et al.Herniated lumber int ererte- bral discs spontaneously produce matix metalloproteinases,nitricoxide,i nter- leukin-6,and prostaglandin E2[J].Spine,1996,21:271-7.
[8] Masayuki Shinmei,Toshiyuki Kikuchi,Masaaki Yamagishi,et al.The role o f interleukin-1 on proteoglycan metabol-ism of rabbit annulus fibrosus cells c ultured in vitro[J].Spine,1988,13:1286-90.
[9] Kang JD,Stefanovis-Racic M,Mclntyre LA,et al.Toward a biochemical un der- standing of human intervertebral disc degeneration and hernation[J].Spin e,1997,22:1065-72.
, 百拇医药
[10] Hutchinson NI,Lark MW,Macnaul KL,et al.In vivo expression of stro- melysin in synovium and cartilage of rabbits injected intrarticularly with inter - leukin1 β[J].Arthritis and Rhematism,1992,35:1227-33.
[11] Ohshima H,Urban JPG,Bergel DH.Effects of static load on matrix synth esis rates in the intervertedbral disc measured in vitro by a new perfusion tech nique[J].J Orthop Res,1995,13:22-8.
[12] Handa T,Hirokazu Ishihara,Ohshima H,et al.Effets of hydrostatic pres sure on matrix synthesis and matrix metalloprot- einase production in the human lumbar intervertebral disc[J].Spine,1997,22:1085-95.
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[13] Evans CH,M.Stefanovic-Racic,J.Lancaster.Nitric oxide and its role i n orthopaedic disease[J].Clinical orth- opaedics and related research,1995,32 1:275.
[14] Ferreira SH,Lorenzetti BB,Bristow AF,et al.Interleukin-1β as a pot ent hyperalgesic agent by a tripeptid analogue[J].Nature,1988,334:698-700.
[15] Malmbery AB,Yaksh TL.Spinal nitric oxide synthesis inhibition blocks NMDA induced thermal hyperalgesia and prod- uces antinociception in the formal in test in rats[J].Pain,1993,54:291-8.
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[16] Mamoru Kawmkami,Tetsuya Tamaki,Weinstein JN,et al.Pathomechanism of pain-related behavior by allografts of intervertebral disc in the rat[J].Spin e,1996,21:2101-7.
[17] Takajashi H.A mechanism for sciatic pain caused by lumbar disc herni ation in- volvement of in flammatory cytokines with sciatic pain[J].Nippon se ikeigeka gakkai zasshi,1995,69:17-23.
[18] Hirotaka Haro,Kenichi Shinomiya,Hiromichi Komori,et al.Upregulated e xpression of chemokines in herniated nucleus pulposus resorption[J].Spine,1996 ,21:1647-52.
, 百拇医药
[19] Wehling P,cleveland SJ,Heitinger K,et al.Neurophysiologic changes in lumbar nerve root inflammation in the rat after treatment with cytokine inhibit ors[J].Spine,1996,21:931-5.
[20] Peter Wehling,Schulitz KP,Robbins PD,et al.Transfer of genes to chon d-
rocytic cells of the lumber spine[J].Spine,1997,22:1092-7.
收稿日期：2000-01-17
修订日期：2000-04-11, http://www.100md.com