国内外九种乙型肝炎基因工程疫苗的免疫效果研究
作者：荆庆 任玲君 王建峰 刘建生 梁秀芳 员学亮 杨跃进 李炳山 李艳玲
单位：河南省开封市卫生局肝病防治研究所病毒室 开封 475000
关键词：疫苗；基因工程；抗-HBsAg；免疫效果
中华实验和临床病毒学杂志000412 【摘要】 目的 比较各种乙型肝炎(以下简称乙肝)基因工程疫苗的人体免疫学特点及效果。方法 应用美国MSD、Amgen公司、日本熊本、法国巴斯德、阿根廷莱茵美州公司五个国外厂家及北京、长春、深圳康泰三个国内厂家的酿酒酵母、哺乳动物细胞、牛痘毒重组、甲基营养型酵母4个表达系列、12个批次的乙肝基因工程疫苗免疫715名6～10岁小学生，使用放射免疫法(RIA)、美国Abbott试剂检测免后不同时间的抗-HBs。结果 四个系列的乙肝基因工程疫苗免疫人体后安全有效；国产疫苗免后抗体高峰期出现在首针免后7个月；哺乳动物细胞疫苗的批间稳定性较好；酿酒酵母疫苗在峰值后的抗体水平下降幅度较小；含量10 μg/支的疫苗较5 μg/支者显示出有持久的优势。甲基营养型酵母疫苗是国内首次观察，初步结果显示免疫效果较好。结论 国产乙肝基因工程疫苗的总体免疫效果不低于美国、日本、法国、阿根廷疫苗水平。
, 百拇医药
The study of immune effect of nine kinds of recombinant hepatitis B vaccines made in China and foreign countries
JING Qing,REN Lingjun, WANG Jianfeng
(Kaifeng Liver Disease Reserch Institute, Henan， Kaifeng 475000, China)
【Abstract】 Objective To study the immune effect of nine kinds of recombinant hapatitis B (HB) vaccines. Methods Immunizing 715 primary school children with four genetically engineered HB vaccines of 12 batches that were yeast HB vaccine (YDV),Chinese hamster ovary cell HB vaccine (CHO),vaccinia derived vaccine and Hansenula Polymopha vaccine produced by USA MSD Co,USA Amgen Co,Japan,France,Argentina and Beijing, Changchun, Shenzhen of China. The anti-HBs was tested by RIA (Abbott reagent). Results Four kinds of genetically engineered HB vaccines were safe and effective. The peak of the antibody after immunization with Chinese vaccines appeared at the 7th month of the first dose. The geometric mean titre (GMT) of the anti-HBs was higher (393.60 mIU/ml) after immunized by vaccinia-derived vaccine, its stability was better than the batches of CHO. The antibody titer descended in a narrow range after immunization of YDV. The vaccine containing 10 μg/dose was superior to 5 μg/dose in antibody persistence. Hansenuly polymopha vaccine was the first time to study in China, it showed a good immune effect. Conclusion The total immune effect of the recombinant HB vaccines made no distinction among the products of China and USA, Japan,France and Argentina.
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【Key words】 Recombinant HB vaccine; Anti-HBs; Immune effect
目前，世界上已研究出多种乙肝基因工程疫苗并已在全球范围内使用。乙肝血源疫苗已被乙肝基因工程疫苗所代替〔1，2〕。我国生产乙肝基因工程疫苗历史较短，且各厂家的产品不尽相同，各不同品种的乙肝基因疫苗所产生的人体免疫学特点尚需深入研究，这对指导我国乙肝基因工程疫苗的深入研制、生产及乙肝防治策略的制定和完善具有重要的参考价值。我们应用国内外八个乙肝基因工程疫苗主要生产厂家的产品对小学生进行免疫，观察到九种疫苗的两年免疫效果。
1 材料和方法
1.1 对象与免疫方法 用放射免疫法(RIA)，北京生物制品研究所试剂筛选出HBsAg、抗-HBs、抗-HBc三项全阴的715名6～10岁的小学生作为免疫对象。随机分组免疫，各组均采用0、1、6月免疫程序。接种部位为上臂三角肌肌肉注射。见表1。
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表1 所用乙肝疫苗
Tab.1 Hepetitis B vaccines used 生产厂家
Product
疫苗种类
Kind of vaccine
批号
Batch
μg/支
μg/dose
接种人数
Persons inoculated
, http://www.100md.com
日本熊木
Japan
酿酒酵母基因
YDV
Y-8D
5
50
法国巴斯德
France
哺乳动物细胞
CHO
T5155
10
, http://www.100md.com
30
美国
MSD USA
酿酒酵母基因
YDV
49048
5
60
美国
Amgen USA
酿酒酵母基因
YDV
225G-1
, http://www.100md.com
10
60
阿根廷
Argentina
甲基营养型酵母
HP*
P10-V300-6692
10
45
北京生研所
Beijing
酿酒酵母基因
, 百拇医药 YDV
9312623
5
60
北京生研所
Beijing
酿酒酵母基因
YDV
9312645
5
100
北京生研所
Beijing
, 百拇医药
酿酒酵母基因
YDV
95041-1
5
30
深圳康泰
Shenzhen
酿酒酵母基因
YDV
940704-1
5
100
长春生研所
, 百拇医药
Changchun
哺乳动物细胞
CHO
921101
10
40
长春生研所
Changchun
哺乳动物细胞
CHO
921102
10
60
, 百拇医药
北京生研所
Beijing
牛痘毒重组
Vaccinia-derived
88-1
5
40
武汉生研所
Wuhan
血源疫苗
Blood-derived vaccine
9203-1
, 百拇医药
10
30
* Hansenuila polymopha vaccine
1.2 观察方法 接种疫苗后，观察并记录被接种者的体温及局部、全身反应。首针免后3、7、12、24个月采血，血清-20℃保存待检。
1.3 检测方法 免疫后用美国Abbott试剂。放射免疫法(RIA)检测抗-HBs。
1.4 结果处理 采用改良Holligcr公式，计算各疫苗免疫后不同时间的抗-HBs滴度(mIU/ml)，以抗体滴度大于10 mIU/ml为阳转。
2 结果
2.1 安全性 免疫后72 h观察，各种疫苗接种后局部及全身反应轻微，仅个别有低烧(<38℃)，24 h内消失。
, 百拇医药
2.2 抗-HBs阳转率 见表2。
首次免疫后3个月，各疫苗抗-HBs的阳转率达55.26%～79.31%，大部分疫苗于7月达高峰，日本、法国的疫苗则于12月达高峰，各疫苗的最高阳转率均在90%以上，阿根廷及康泰疫苗达100%。T12、T24个月，除日本疫苗仍维持较高水平外，其余皆以不同程度缓慢下降，T12下降幅度在2.4%～6.5%，T24为5.7%～40.3%。T24个月时国产酵母苗阳转率较同期日本、法国、Amgen疫苗低(Amgen:北京645，χ2＝6.188，P<0.05)，但国产CHO与国外疫苗相比，差异不显著(χ2＝1.602，P>0.05)。血源疫苗在各不同时期均处于较高水平。
2.3 抗-HBs滴度 见表2。除个别批次的国产酵母疫苗滴度略低外，大部分国产疫苗与国外疫苗相比，在T3、峰期、T24时差异均不显著，国产疫苗均于T7达最高水平，以北京牛痘毒重组疫苗值为最高，其后依次为CHO、酵母苗。血源疫苗在各个时期均处于较高水平。
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2.4 5 μg与10 μg疫苗的比较 由表2看出，两种剂量疫苗的抗-HBs阳转率在T3、T7、T12时差异不表2 乙肝疫苗首针免疫后不同时间的抗-HBs阳转率及滴度(mIU/ml)
Tab.2 Anti-HBs positive seroconversion rate and geometric mean titer (mIU/ml) at different times after first dose of HB vaccine 疫苗
Vaccine
T3
T7
T12
T24
人数
, http://www.100md.com
Cases
阳转率
%
GMT
人数
Cases
阳转率
%
GMT
人数
Cases
阳转率
%
, http://www.100md.com
GMT
人数
Cases
阳转率
%
GMT
Japan
29/46
63.04
33.15
40/50
80.00
46.82
, 百拇医药
49/49
100.00
199.38
46/46
100.00
118.51
France
23/29
79.31
38.96
26/30
86.67
83.04
, 百拇医药
29/30
96.67
203.10
28/29
96.55
217.35
USA MSD
42/58
72.41
36.20
51/53
96.23
248.84
, 百拇医药
46/49
93.88
121.09
34/46
73.91
63.42
UAS Amgen
41/57
71.93
57.01
50/53
94.34
240.20
, http://www.100md.com
49/52
94.23
324.29
47/52
90.38
124.38
Argentina
28/39
71.79
71.22
41/41
100.00
167.96
, http://www.100md.com
-
-
-
-
-
-
Beijing
39/56
69.64
56.90
50/53
94.34
155.78
, http://www.100md.com
51/55
94.44
110.35
31/55
56.40
75.17
Beijing
74/106
69.81
48.97
90/100
90.00
133.56
, 百拇医药
85/96
88.54
122.41
52/72
72.22
70.01
Beijing
15/24
62.50
60.48
16/17
94.12
209.87
, http://www.100md.com
22/25
88.00
91.23
12/22
54.55
87.01
Shenzhen
69/94
73.40
39.96
89/89
100.00
293.61
, 百拇医药
76/79
96.20
90.53
62/100
62.00
62.81
Changchun
21/38
55.26
40.54
32/35
91.43
292.20
, http://www.100md.com
32/35
91.43
117.28
25/29
86.21
57.65
Changchun
36/56
64.29
40.17
53/56
94.64
282.84
, http://www.100md.com
52/56
92.96
164.39
35/44
79/55
101.05
Beijing
23/30
76.70
30.30
29/30
96.70
393.60
, 百拇医药
-
-
-
-
-
-
Wuhan
25/27
92.59
92.18
27/27
100.00
365.56
, http://www.100md.com
27/27
100.00
459.48
28/29
96.55
225.89
显著(T3 χ2＝0.343；T7 χ2＝0.160；T12 χ2＝0.036，P>0.05)。但在T24时有较大差异(χ2＝18.74，P<0.01)。从二者产生的抗体滴度来看，T3时无较大差异(日本苗：法国苗，t=0.703，P>0.05)，但在T7、T12、T24时大部分5 μg疫苗均较10 μg苗为低(T7，t=2.414，P<0.01；T12，t=2.067，P<0.05；T24，t=1.818，P<0.05)。
, 百拇医药
2.5 甲基营养型酵母疫苗 免疫后3个月抗体产生迅速，7个月抗-HBs阳转率达100%，抗体滴度不低于酿酒酵母疫苗。
3 讨论
从本次研究结果可以看出，国内外九种乙肝基因工程设苗免后安全性较好，与国外产品相比，国产疫苗免后抗-HBs峰期出现较早，基本上都在首针免疫后7个月，与国内其他观察结果一致〔3〕。就首针免疫后抗体产生的速度、峰期抗体的最高水平及免疫后抗体的维持状态等综合来看，国产各乙肝基因工程疫苗的总体免疫效果不低于国外产品水平。
在国产疫苗中，牛痘毒重组疫苗免后产生的抗-HBs滴度较高(393.60 mIU/ml)；酵母疫苗的峰值虽不及其他疫苗，但高峰期过后抗体下降的幅度较小；细胞疫苗与Amgen疫苗峰值接近，且批间稳定性较好。本次观察的疫苗中，法国、Amgen、阿根廷、长春所的疫苗为10 μg/支，其余为5 μg/支。从结果来看，其早期的阳转率虽有些不同，可尚未表现有显著的统计学差异。但在24个月后，10 μg苗总的阳转率却显示出有持久的优势。另外，从产生的抗体峰值方面，国内、国外5 μg疫苗大部分都要较之10 μg疫苗为低。
, 百拇医药
研究也发现，与作为对照的血源疫苗相比，无论各个时期，大部分基因疫苗的抗-HBs阳转率及滴度均较低于其水平，但据报道〔4〕，在作为乙肝疫苗评价的重要指标，母婴阻断的效果方面，基因疫苗较之血源疫苗甚至有更好的效果。此方面尚需更深入的研究。
(本文承蒙中国药品生物制品检定所李河民、梁争论、吴晓茵、钟熙等同志指导并大力协助，谨致谢忱。)
本文由国家九五攻关课题资助(96-906-03-03)
参 考 文 献
1，Stephenne J. Development and production aspects of a recombinant yeast-derived hepatitis B vaccine. Vaccine,1990,8 (Suppl)：69.
, http://www.100md.com
2，杨进业，李荣成.乙型肝炎病毒基因重组疫苗研究近况.广西预防医学，1997，3：41-44.
3，李淑秋，张群第，井立臣，等.乙肝牛痘基因重组疫苗与哺乳动物细胞基因疫苗免疫效果观察.中国公共卫生学报，1994，13：260-262.
4，Dandolos E,Roumeliotou-karayannis A,Richardson SC,et al. Safety and immunogenicity of a recombinant hepatitis B vaccine. J Med Virol,1985,17：57-62.
(收稿日期：2000-06-26), 百拇医药
单位：河南省开封市卫生局肝病防治研究所病毒室 开封 475000
关键词：疫苗；基因工程；抗-HBsAg；免疫效果
中华实验和临床病毒学杂志000412 【摘要】 目的 比较各种乙型肝炎(以下简称乙肝)基因工程疫苗的人体免疫学特点及效果。方法 应用美国MSD、Amgen公司、日本熊本、法国巴斯德、阿根廷莱茵美州公司五个国外厂家及北京、长春、深圳康泰三个国内厂家的酿酒酵母、哺乳动物细胞、牛痘毒重组、甲基营养型酵母4个表达系列、12个批次的乙肝基因工程疫苗免疫715名6～10岁小学生，使用放射免疫法(RIA)、美国Abbott试剂检测免后不同时间的抗-HBs。结果 四个系列的乙肝基因工程疫苗免疫人体后安全有效；国产疫苗免后抗体高峰期出现在首针免后7个月；哺乳动物细胞疫苗的批间稳定性较好；酿酒酵母疫苗在峰值后的抗体水平下降幅度较小；含量10 μg/支的疫苗较5 μg/支者显示出有持久的优势。甲基营养型酵母疫苗是国内首次观察，初步结果显示免疫效果较好。结论 国产乙肝基因工程疫苗的总体免疫效果不低于美国、日本、法国、阿根廷疫苗水平。
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The study of immune effect of nine kinds of recombinant hepatitis B vaccines made in China and foreign countries
JING Qing,REN Lingjun, WANG Jianfeng
(Kaifeng Liver Disease Reserch Institute, Henan， Kaifeng 475000, China)
【Abstract】 Objective To study the immune effect of nine kinds of recombinant hapatitis B (HB) vaccines. Methods Immunizing 715 primary school children with four genetically engineered HB vaccines of 12 batches that were yeast HB vaccine (YDV),Chinese hamster ovary cell HB vaccine (CHO),vaccinia derived vaccine and Hansenula Polymopha vaccine produced by USA MSD Co,USA Amgen Co,Japan,France,Argentina and Beijing, Changchun, Shenzhen of China. The anti-HBs was tested by RIA (Abbott reagent). Results Four kinds of genetically engineered HB vaccines were safe and effective. The peak of the antibody after immunization with Chinese vaccines appeared at the 7th month of the first dose. The geometric mean titre (GMT) of the anti-HBs was higher (393.60 mIU/ml) after immunized by vaccinia-derived vaccine, its stability was better than the batches of CHO. The antibody titer descended in a narrow range after immunization of YDV. The vaccine containing 10 μg/dose was superior to 5 μg/dose in antibody persistence. Hansenuly polymopha vaccine was the first time to study in China, it showed a good immune effect. Conclusion The total immune effect of the recombinant HB vaccines made no distinction among the products of China and USA, Japan,France and Argentina.
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【Key words】 Recombinant HB vaccine; Anti-HBs; Immune effect
目前，世界上已研究出多种乙肝基因工程疫苗并已在全球范围内使用。乙肝血源疫苗已被乙肝基因工程疫苗所代替〔1，2〕。我国生产乙肝基因工程疫苗历史较短，且各厂家的产品不尽相同，各不同品种的乙肝基因疫苗所产生的人体免疫学特点尚需深入研究，这对指导我国乙肝基因工程疫苗的深入研制、生产及乙肝防治策略的制定和完善具有重要的参考价值。我们应用国内外八个乙肝基因工程疫苗主要生产厂家的产品对小学生进行免疫，观察到九种疫苗的两年免疫效果。
1 材料和方法
1.1 对象与免疫方法 用放射免疫法(RIA)，北京生物制品研究所试剂筛选出HBsAg、抗-HBs、抗-HBc三项全阴的715名6～10岁的小学生作为免疫对象。随机分组免疫，各组均采用0、1、6月免疫程序。接种部位为上臂三角肌肌肉注射。见表1。
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表1 所用乙肝疫苗
Tab.1 Hepetitis B vaccines used 生产厂家
Product
疫苗种类
Kind of vaccine
批号
Batch
μg/支
μg/dose
接种人数
Persons inoculated
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日本熊木
Japan
酿酒酵母基因
YDV
Y-8D
5
50
法国巴斯德
France
哺乳动物细胞
CHO
T5155
10
, http://www.100md.com
30
美国
MSD USA
酿酒酵母基因
YDV
49048
5
60
美国
Amgen USA
酿酒酵母基因
YDV
225G-1
, http://www.100md.com
10
60
阿根廷
Argentina
甲基营养型酵母
HP*
P10-V300-6692
10
45
北京生研所
Beijing
酿酒酵母基因
, 百拇医药 YDV
9312623
5
60
北京生研所
Beijing
酿酒酵母基因
YDV
9312645
5
100
北京生研所
Beijing
, 百拇医药
酿酒酵母基因
YDV
95041-1
5
30
深圳康泰
Shenzhen
酿酒酵母基因
YDV
940704-1
5
100
长春生研所
, 百拇医药
Changchun
哺乳动物细胞
CHO
921101
10
40
长春生研所
Changchun
哺乳动物细胞
CHO
921102
10
60
, 百拇医药
北京生研所
Beijing
牛痘毒重组
Vaccinia-derived
88-1
5
40
武汉生研所
Wuhan
血源疫苗
Blood-derived vaccine
9203-1
, 百拇医药
10
30
* Hansenuila polymopha vaccine
1.2 观察方法 接种疫苗后，观察并记录被接种者的体温及局部、全身反应。首针免后3、7、12、24个月采血，血清-20℃保存待检。
1.3 检测方法 免疫后用美国Abbott试剂。放射免疫法(RIA)检测抗-HBs。
1.4 结果处理 采用改良Holligcr公式，计算各疫苗免疫后不同时间的抗-HBs滴度(mIU/ml)，以抗体滴度大于10 mIU/ml为阳转。
2 结果
2.1 安全性 免疫后72 h观察，各种疫苗接种后局部及全身反应轻微，仅个别有低烧(<38℃)，24 h内消失。
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2.2 抗-HBs阳转率 见表2。
首次免疫后3个月，各疫苗抗-HBs的阳转率达55.26%～79.31%，大部分疫苗于7月达高峰，日本、法国的疫苗则于12月达高峰，各疫苗的最高阳转率均在90%以上，阿根廷及康泰疫苗达100%。T12、T24个月，除日本疫苗仍维持较高水平外，其余皆以不同程度缓慢下降，T12下降幅度在2.4%～6.5%，T24为5.7%～40.3%。T24个月时国产酵母苗阳转率较同期日本、法国、Amgen疫苗低(Amgen:北京645，χ2＝6.188，P<0.05)，但国产CHO与国外疫苗相比，差异不显著(χ2＝1.602，P>0.05)。血源疫苗在各不同时期均处于较高水平。
2.3 抗-HBs滴度 见表2。除个别批次的国产酵母疫苗滴度略低外，大部分国产疫苗与国外疫苗相比，在T3、峰期、T24时差异均不显著，国产疫苗均于T7达最高水平，以北京牛痘毒重组疫苗值为最高，其后依次为CHO、酵母苗。血源疫苗在各个时期均处于较高水平。
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2.4 5 μg与10 μg疫苗的比较 由表2看出，两种剂量疫苗的抗-HBs阳转率在T3、T7、T12时差异不表2 乙肝疫苗首针免疫后不同时间的抗-HBs阳转率及滴度(mIU/ml)
Tab.2 Anti-HBs positive seroconversion rate and geometric mean titer (mIU/ml) at different times after first dose of HB vaccine 疫苗
Vaccine
T3
T7
T12
T24
人数
, http://www.100md.com
Cases
阳转率
%
GMT
人数
Cases
阳转率
%
GMT
人数
Cases
阳转率
%
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GMT
人数
Cases
阳转率
%
GMT
Japan
29/46
63.04
33.15
40/50
80.00
46.82
, 百拇医药
49/49
100.00
199.38
46/46
100.00
118.51
France
23/29
79.31
38.96
26/30
86.67
83.04
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29/30
96.67
203.10
28/29
96.55
217.35
USA MSD
42/58
72.41
36.20
51/53
96.23
248.84
, 百拇医药
46/49
93.88
121.09
34/46
73.91
63.42
UAS Amgen
41/57
71.93
57.01
50/53
94.34
240.20
, http://www.100md.com
49/52
94.23
324.29
47/52
90.38
124.38
Argentina
28/39
71.79
71.22
41/41
100.00
167.96
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-
-
-
-
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Beijing
39/56
69.64
56.90
50/53
94.34
155.78
, http://www.100md.com
51/55
94.44
110.35
31/55
56.40
75.17
Beijing
74/106
69.81
48.97
90/100
90.00
133.56
, 百拇医药
85/96
88.54
122.41
52/72
72.22
70.01
Beijing
15/24
62.50
60.48
16/17
94.12
209.87
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22/25
88.00
91.23
12/22
54.55
87.01
Shenzhen
69/94
73.40
39.96
89/89
100.00
293.61
, 百拇医药
76/79
96.20
90.53
62/100
62.00
62.81
Changchun
21/38
55.26
40.54
32/35
91.43
292.20
, http://www.100md.com
32/35
91.43
117.28
25/29
86.21
57.65
Changchun
36/56
64.29
40.17
53/56
94.64
282.84
, http://www.100md.com
52/56
92.96
164.39
35/44
79/55
101.05
Beijing
23/30
76.70
30.30
29/30
96.70
393.60
, 百拇医药
-
-
-
-
-
-
Wuhan
25/27
92.59
92.18
27/27
100.00
365.56
, http://www.100md.com
27/27
100.00
459.48
28/29
96.55
225.89
显著(T3 χ2＝0.343；T7 χ2＝0.160；T12 χ2＝0.036，P>0.05)。但在T24时有较大差异(χ2＝18.74，P<0.01)。从二者产生的抗体滴度来看，T3时无较大差异(日本苗：法国苗，t=0.703，P>0.05)，但在T7、T12、T24时大部分5 μg疫苗均较10 μg苗为低(T7，t=2.414，P<0.01；T12，t=2.067，P<0.05；T24，t=1.818，P<0.05)。
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2.5 甲基营养型酵母疫苗 免疫后3个月抗体产生迅速，7个月抗-HBs阳转率达100%，抗体滴度不低于酿酒酵母疫苗。
3 讨论
从本次研究结果可以看出，国内外九种乙肝基因工程设苗免后安全性较好，与国外产品相比，国产疫苗免后抗-HBs峰期出现较早，基本上都在首针免疫后7个月，与国内其他观察结果一致〔3〕。就首针免疫后抗体产生的速度、峰期抗体的最高水平及免疫后抗体的维持状态等综合来看，国产各乙肝基因工程疫苗的总体免疫效果不低于国外产品水平。
在国产疫苗中，牛痘毒重组疫苗免后产生的抗-HBs滴度较高(393.60 mIU/ml)；酵母疫苗的峰值虽不及其他疫苗，但高峰期过后抗体下降的幅度较小；细胞疫苗与Amgen疫苗峰值接近，且批间稳定性较好。本次观察的疫苗中，法国、Amgen、阿根廷、长春所的疫苗为10 μg/支，其余为5 μg/支。从结果来看，其早期的阳转率虽有些不同，可尚未表现有显著的统计学差异。但在24个月后，10 μg苗总的阳转率却显示出有持久的优势。另外，从产生的抗体峰值方面，国内、国外5 μg疫苗大部分都要较之10 μg疫苗为低。
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研究也发现，与作为对照的血源疫苗相比，无论各个时期，大部分基因疫苗的抗-HBs阳转率及滴度均较低于其水平，但据报道〔4〕，在作为乙肝疫苗评价的重要指标，母婴阻断的效果方面，基因疫苗较之血源疫苗甚至有更好的效果。此方面尚需更深入的研究。
(本文承蒙中国药品生物制品检定所李河民、梁争论、吴晓茵、钟熙等同志指导并大力协助，谨致谢忱。)
本文由国家九五攻关课题资助(96-906-03-03)
参 考 文 献
1，Stephenne J. Development and production aspects of a recombinant yeast-derived hepatitis B vaccine. Vaccine,1990,8 (Suppl)：69.
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2，杨进业，李荣成.乙型肝炎病毒基因重组疫苗研究近况.广西预防医学，1997，3：41-44.
3，李淑秋，张群第，井立臣，等.乙肝牛痘基因重组疫苗与哺乳动物细胞基因疫苗免疫效果观察.中国公共卫生学报，1994，13：260-262.
4，Dandolos E,Roumeliotou-karayannis A,Richardson SC,et al. Safety and immunogenicity of a recombinant hepatitis B vaccine. J Med Virol,1985,17：57-62.
(收稿日期：2000-06-26), 百拇医药