硝苯吡啶诱导牙龈增生
作者：王欣 杨丕山
单位：王欣(山东医科大学，山东 济南 250012)；杨丕山(山东医科大学，山东 济南 250012)
关键词：硝苯吡啶；诱导；牙龈增生
牙体牙髓牙周病学杂志000431 [中图号]R781.+4 [文献标识码]A
[文章编号]1005-2593(2000)04-0236-03
硝苯吡啶(nifedipine，NIF)是一种有效的钙离子通道拮抗剂，据国外 文献报道，服用NIF导 致牙龈增生的发病率为15%～85%，国内报道为20.8%。主要表现为上、下颌前牙牙龈明 显增生， 轻者影响美观，重者影响功能，妨碍咀嚼、挤压牙齿移位及牙槽骨吸收等，发病机理尚未 阐明。但从Ramon[1](1984)首次报道此类病例以来，许多学者对其进行了多方 面的研究，提出了一些观点和假设，综述如下。
, http://www.100md.com
1 组织病理方面
光镜下，龈增生组织有以下特点：上皮表层轻度到中度过角化，棘细胞层明显增厚，长皮钉 突呈管状伸长，几乎垂直伸入结缔组织，固有层成纤维细胞增生，大量的胶原纤维杂乱排列 ，伴有程度不同的炎细胞浸润及血管数目的增生。炎细胞较多时，有可能部分取代胶原组织[2]。
电镜下，成纤维细胞核及核膜结构完整，内质网扩张，上有颗粒状结构散在分布，表明蛋白 质合成及贮存功能活跃[3]。
George[4]进一步用免疫组织化学方法观察正常、炎症和药物性龈增生组 织中细胞 外基质蛋白的分布情况，发现NIF诱导龈增生组织中V型胶原纤维稀少，呈“月芽状”围绕在 血管周围；VI型胶原在上皮基底膜处呈蜂窝状密集分布；纤维粘连蛋白在龈冠方固有层中呈 “方丝状”排列，荧光染色强阳性，在龈根方则为“细网状”分布。以上这些特点均有别于 正常组织、炎症组织及苯妥英钠或环胞菌素诱导的龈增生组织中的表现。作者推测，可能 由于用药剂量、药代动力学及药物作用机制方面的差异，造成龈增生组织中胶原类型及糖蛋 白分布不同。
, 百拇医药
2 组织代谢
根据龈增生的组织病理特点，可以认为牙龈成纤维细胞为龈增生过程中的关键细胞，任何干 扰其代谢过程的因素都会对龈增生的发生、发展起作用，因此，目前的研究多集中于成纤 维细胞的增殖能力方面。Fujii[5]的结果表明，龈增生组织成纤维细胞的增殖能 力增强，DNA、蛋白质及胶原的合成增加，他认为NIF可直接作用于牙龈成纤维细胞，影响其 代谢过程，引起细胞增殖、DNA合成及基质形成等能力增强。而体外实验显示[6]，NIF对细胞的增殖或胶原的合成无直接作用，可能通过刺激T淋巴细胞释放白介素-2(int erleukin 2，IL-2)或睾酮的代谢而间接促进牙龈成纤维细胞增生及胶原合成。以上两种 观点相似，但具体机理不同。
牙龈成纤维细胞不仅具有活跃的自身更新能力，而且具有合成和降解胶原等基质物质的功能 ，胶原的合成和降解只有保持平衡协调，才能保证牙龈组织正常的结构和功能。胶原的降解 途径有二：一是细胞外途径，即成纤维细胞分泌的中性金属蛋白酶——胶原酶作用于基质中 的 胶原纤维，使其降解；二是细胞内途径，即细胞的溶酶体组织蛋白酶对胶原纤维的吞噬、消 化过程。Christopher[7]发现：龈增生组织中成纤维细胞的吞噬功能明显下降， 且NIF抑制胶原酶的释放，二者均使胶原的降解减少，造成胶原堆积。而Narayanan[8 ]则认为，胶原增多的原因是成纤维细胞内胶原mRNA水平提高，胶原合成增加，而非降解 减少。这些学者试图从胶原的合成及降解失衡方面探讨龈增生的机理，虽然结论不同，但均 表明胶原代谢失衡量是导致龈增生的原因之一。
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总之，关于龈增生组织代谢方面的研究仍存在较大分歧，作出的各种推测也需进一步验证。
3 龈增生与遗传因素的关系
服用NIF后，为什么仅部分病人出现龈增生?Hassell[9]的解释是，不同的个体对 药物敏感性存在差异，且代谢药物的能力不同，即与遗传因素有关。他提出了“细胞亚群理 论”，即牙龈成纤维细胞存在细胞亚群，各亚群具有独特的表现型和功能，其形态、大小、 更新周期、增生速度、胶原及胶原酶的产生等方面均有差异，有些亚群为“反应型”细胞， 当血浆中药物浓度达到一定阈值时，这些细胞的合成活性增强，这类细胞通过某种机制，成 为药物性龈增生中的主要细胞。如果某一个体牙龈组织中具有较多的“反应型”成纤维细胞 ，则服用NIF后，易引起龈增生；反之，则不易发生龈增生，即表现为个体差异。
这一学说得到Heijl[10]的支持，他在研究报告中提出，NIF诱导的龈增生组织中 一种“活 性”成纤维细胞增多，这类细胞的特征是富含硫酸粘多糖，此物质作为分泌颗粒释放后，增 加细胞增殖及胶原合成，而这种“活性”细胞可能为牙龈成纤维细胞亚群中的一种。
, 百拇医药
4 免疫方面的研究
由于对以上细胞亚群的认识，推动了对药物性龈增生宿主免疫方面的研究。Dahllof[ 11]等人发现，龈增生病损中单核细胞浸润具有选择性，主要为T淋巴细胞，推测T细胞 释放不同的生物介质，如IL-1和IL-2，吸收具有增生特性的成纤 维 细胞亚群，进行细胞增殖和胶原合成。另一种相反的观点[12]则认为，Ca2+ 为T细胞进行有丝分裂的信使，由于NIF阻滞Ca2+细胞内流，抑制了T细胞的增殖和 生物介质的释放，而IL-1具有调节胶原酶分泌的作用，所以，NIF间接抑制了胶原酶的分泌 ，胶 原降解减少，大量堆积，形成龈增生。
以上观点的提出，为药物性龈增生发病机理的进一步研究尊定了免疫学基础。
5 龈增生与口腔卫生状况的关系
, 百拇医药
服用NIF后出现龈增生患者大多伴有菌斑、牙石等局部刺激物的堆积和牙龈炎症。动物实验 也发现，龈增生仅开始于有炎症的部位[10]。那么，究竟是NIF导致了龈增生， 还是局部刺激所致?对于这一点，国内、外学者均认为NIF可导致龈增生。但在有 菌斑、牙石、不良修复体和矫治器存在的部位，龈增生更为明显，龈增生的程度与牙龈指数 及牙周状况呈正相关。临床上发现，经牙周基础治疗和良好的菌斑控制措施后，可显著改善 或 控制龈增生，并可降低发病的可能性；牙周手术后坚持控制菌斑，可防止复发。因此，目前 的观点是：菌斑和已存在的龈炎对药物性龈增生的发生、发展起重要作用，并且会加重增生 程度，建议NIF使用前，首先去除各种刺激因素，进行严格的菌斑控制，以减少发病率和复 发率，减轻炎症程度。
6 其他因素与龈增生的关系
最近有报道，NIF致龈增生多见于年轻人，但病例数较少，尚不能下结论。
, http://www.100md.com 动物实验表明，虽然雄性动物体内的药物浓度低，但其发病率却高于雌性[13]。 临 床病例报告及流行病学调查显示，NIF诱导龈增生的发病率男性明显高于女性[14]。对此现象的解释是：由于NIF阻止Ca2+细胞内流，使细胞外Ca2+堆积，刺 激局 部雄激素的代谢，促使睾酮向5α-二氢睾酮转化，后者作用于成纤维细胞亚群中的“反应型 ”细胞，间接促进成纤维细胞的增殖或释放基质物质。另一种推测是，雄性血浆药物阈值低 ，服药后容易超过阈值而引起龈增生。因此，体内药物浓度低的雄性动物却更易发生龈增生 。
对于龈增生程度与用药剂量、用药时间、血液和唾液中药物浓度的关系，尽管存在争论，仍 倾向于无关。但有报道，龈沟液中的药物浓度高出血液中的14～90倍[15]，如此 高的浓度，很可能使牙龈组织的血管扩张、充血，慢性炎细胞浸润，释放细胞因子而促进龈 增生，因此，仍应重视对NIF药代动力学方面的研究。
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7 展望
对于NIF诱导龈增生发病机理的研究，虽然取得了较大进展，但要彻底搞清这一问题，仍需 做深入探讨，如对牙龈成纤维细胞的分离和识别，通过研究细胞片段确定核糖体及胞膜是否 有NIF作用位点，以及对各有关因素的系统研究、综合分析等，将进一步从微观和宏观角度 揭示其发病机理，从而为临床预防和治疗工作提供理论依据。
参考文献：
[1]Ramon Y,Behar S,Kishon Y,et al.Gingival hyperplasia caused by nifedipine:a preliminary report[J].Int J Cardiol,1984,5:195
[2]Barak S,Engelberg IS,Hiss J.Gingival hyperplasia caused by nifedipine:histopathologic findings[J].J Periodontol,1987,58:639
, http://www.100md.com
[3]Vernillo AT,Schwartz NB.The effects of phenytoin on human gingival fibroblasts in culture[J].J Periodontol Research,1987,22:307
[4]George E,Strub JR,Bernimoulin JP.Immunochemical distribution o f extracellular matrix proteins and a diagnostic parameter in healty and diseased gingiva[J].J Periodontol,1993,64:110
[5]Fujii A,Matsumoto H,Nakao S.Effect of calcium-channel blockers on cell proliferation,DNA synthesis and collogen synthesis of cultured gingiva fibroblasts derived from human nifedipine responders and non-responders[J].Arch Oral Biol,1994,39:99
, http://www.100md.com
[6]Nishikawa S,Tada H,Hamasaki A,et al.Nifedipine-induced gingival hyperplasia:a clinical and in vitro study[J].J Periodontol,1991 ,62:30
[7]Christopher AG,Knowles GC.Difficiencies in collagen phagocytosis by human fibroblasts in vitro:a mechanism for fibrosis[J].J Cell Phys iol,1993,155:461
[8]Narayanan AS,Megers DF,Page PC.Regulation of collagen production in fibroblasts cultured from normal and phenytoin-induced hyperplastic human gingiva[J].J periodon Res,1998,23:118
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[9]Hassell TM,Gilbert G.Phenytoin sensitivity of fibroblasts as the basis of suseptibility to gingival enlargement[J].Am J Pathol,1983,112:218
[10]Heijl L,Sundin Y.Nifedipine-induced gingival overgrowth in dogs[J].J Periodontol,1989,60:104
[11]Dahllof G,Modeer T,Otteskog P,et al.Subpopulations of l ymphacytes in connective tissue from phenytoin-induced gingival overgrowth[J].Scan J Dent Res,1985,93:507
, 百拇医药
[12]Gelfand EW,Gheung RK,Grinstein S,et al.Characterization of the role for calcium influr in mitrogen-induced triggering of human T cells[J].Eur J Immunol,1986,19:907
[13]Ishida H,Kondoh Y,Kataoka M,et al.Factors influencingn ifedipine-induced gingival overgrowth in rats[J].J Periodontol,1995,66:345
[14]Ellis JS,Seymour RA,Steele JG,et al.Prevalence of gingival overgrowth associated with calcium channel blockers[J].J Periodontol,19 99,70(1):62
[15]Ellis JS,Seymour RA,Monkman S,et al.Diposition of nifidipine in plasma and gingival crevicular fluid in relation to drug-induced gingival overgrowth[J].J Periodont Res,1993,28:373
收稿日期：1999-03-19, 百拇医药
单位：王欣(山东医科大学，山东 济南 250012)；杨丕山(山东医科大学，山东 济南 250012)
关键词：硝苯吡啶；诱导；牙龈增生
牙体牙髓牙周病学杂志000431 [中图号]R781.+4 [文献标识码]A
[文章编号]1005-2593(2000)04-0236-03
硝苯吡啶(nifedipine，NIF)是一种有效的钙离子通道拮抗剂，据国外 文献报道，服用NIF导 致牙龈增生的发病率为15%～85%，国内报道为20.8%。主要表现为上、下颌前牙牙龈明 显增生， 轻者影响美观，重者影响功能，妨碍咀嚼、挤压牙齿移位及牙槽骨吸收等，发病机理尚未 阐明。但从Ramon[1](1984)首次报道此类病例以来，许多学者对其进行了多方 面的研究，提出了一些观点和假设，综述如下。
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1 组织病理方面
光镜下，龈增生组织有以下特点：上皮表层轻度到中度过角化，棘细胞层明显增厚，长皮钉 突呈管状伸长，几乎垂直伸入结缔组织，固有层成纤维细胞增生，大量的胶原纤维杂乱排列 ，伴有程度不同的炎细胞浸润及血管数目的增生。炎细胞较多时，有可能部分取代胶原组织[2]。
电镜下，成纤维细胞核及核膜结构完整，内质网扩张，上有颗粒状结构散在分布，表明蛋白 质合成及贮存功能活跃[3]。
George[4]进一步用免疫组织化学方法观察正常、炎症和药物性龈增生组 织中细胞 外基质蛋白的分布情况，发现NIF诱导龈增生组织中V型胶原纤维稀少，呈“月芽状”围绕在 血管周围；VI型胶原在上皮基底膜处呈蜂窝状密集分布；纤维粘连蛋白在龈冠方固有层中呈 “方丝状”排列，荧光染色强阳性，在龈根方则为“细网状”分布。以上这些特点均有别于 正常组织、炎症组织及苯妥英钠或环胞菌素诱导的龈增生组织中的表现。作者推测，可能 由于用药剂量、药代动力学及药物作用机制方面的差异，造成龈增生组织中胶原类型及糖蛋 白分布不同。
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2 组织代谢
根据龈增生的组织病理特点，可以认为牙龈成纤维细胞为龈增生过程中的关键细胞，任何干 扰其代谢过程的因素都会对龈增生的发生、发展起作用，因此，目前的研究多集中于成纤 维细胞的增殖能力方面。Fujii[5]的结果表明，龈增生组织成纤维细胞的增殖能 力增强，DNA、蛋白质及胶原的合成增加，他认为NIF可直接作用于牙龈成纤维细胞，影响其 代谢过程，引起细胞增殖、DNA合成及基质形成等能力增强。而体外实验显示[6]，NIF对细胞的增殖或胶原的合成无直接作用，可能通过刺激T淋巴细胞释放白介素-2(int erleukin 2，IL-2)或睾酮的代谢而间接促进牙龈成纤维细胞增生及胶原合成。以上两种 观点相似，但具体机理不同。
牙龈成纤维细胞不仅具有活跃的自身更新能力，而且具有合成和降解胶原等基质物质的功能 ，胶原的合成和降解只有保持平衡协调，才能保证牙龈组织正常的结构和功能。胶原的降解 途径有二：一是细胞外途径，即成纤维细胞分泌的中性金属蛋白酶——胶原酶作用于基质中 的 胶原纤维，使其降解；二是细胞内途径，即细胞的溶酶体组织蛋白酶对胶原纤维的吞噬、消 化过程。Christopher[7]发现：龈增生组织中成纤维细胞的吞噬功能明显下降， 且NIF抑制胶原酶的释放，二者均使胶原的降解减少，造成胶原堆积。而Narayanan[8 ]则认为，胶原增多的原因是成纤维细胞内胶原mRNA水平提高，胶原合成增加，而非降解 减少。这些学者试图从胶原的合成及降解失衡方面探讨龈增生的机理，虽然结论不同，但均 表明胶原代谢失衡量是导致龈增生的原因之一。
, http://www.100md.com
总之，关于龈增生组织代谢方面的研究仍存在较大分歧，作出的各种推测也需进一步验证。
3 龈增生与遗传因素的关系
服用NIF后，为什么仅部分病人出现龈增生?Hassell[9]的解释是，不同的个体对 药物敏感性存在差异，且代谢药物的能力不同，即与遗传因素有关。他提出了“细胞亚群理 论”，即牙龈成纤维细胞存在细胞亚群，各亚群具有独特的表现型和功能，其形态、大小、 更新周期、增生速度、胶原及胶原酶的产生等方面均有差异，有些亚群为“反应型”细胞， 当血浆中药物浓度达到一定阈值时，这些细胞的合成活性增强，这类细胞通过某种机制，成 为药物性龈增生中的主要细胞。如果某一个体牙龈组织中具有较多的“反应型”成纤维细胞 ，则服用NIF后，易引起龈增生；反之，则不易发生龈增生，即表现为个体差异。
这一学说得到Heijl[10]的支持，他在研究报告中提出，NIF诱导的龈增生组织中 一种“活 性”成纤维细胞增多，这类细胞的特征是富含硫酸粘多糖，此物质作为分泌颗粒释放后，增 加细胞增殖及胶原合成，而这种“活性”细胞可能为牙龈成纤维细胞亚群中的一种。
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4 免疫方面的研究
由于对以上细胞亚群的认识，推动了对药物性龈增生宿主免疫方面的研究。Dahllof[ 11]等人发现，龈增生病损中单核细胞浸润具有选择性，主要为T淋巴细胞，推测T细胞 释放不同的生物介质，如IL-1和IL-2，吸收具有增生特性的成纤 维 细胞亚群，进行细胞增殖和胶原合成。另一种相反的观点[12]则认为，Ca2+ 为T细胞进行有丝分裂的信使，由于NIF阻滞Ca2+细胞内流，抑制了T细胞的增殖和 生物介质的释放，而IL-1具有调节胶原酶分泌的作用，所以，NIF间接抑制了胶原酶的分泌 ，胶 原降解减少，大量堆积，形成龈增生。
以上观点的提出，为药物性龈增生发病机理的进一步研究尊定了免疫学基础。
5 龈增生与口腔卫生状况的关系
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服用NIF后出现龈增生患者大多伴有菌斑、牙石等局部刺激物的堆积和牙龈炎症。动物实验 也发现，龈增生仅开始于有炎症的部位[10]。那么，究竟是NIF导致了龈增生， 还是局部刺激所致?对于这一点，国内、外学者均认为NIF可导致龈增生。但在有 菌斑、牙石、不良修复体和矫治器存在的部位，龈增生更为明显，龈增生的程度与牙龈指数 及牙周状况呈正相关。临床上发现，经牙周基础治疗和良好的菌斑控制措施后，可显著改善 或 控制龈增生，并可降低发病的可能性；牙周手术后坚持控制菌斑，可防止复发。因此，目前 的观点是：菌斑和已存在的龈炎对药物性龈增生的发生、发展起重要作用，并且会加重增生 程度，建议NIF使用前，首先去除各种刺激因素，进行严格的菌斑控制，以减少发病率和复 发率，减轻炎症程度。
6 其他因素与龈增生的关系
最近有报道，NIF致龈增生多见于年轻人，但病例数较少，尚不能下结论。
, http://www.100md.com 动物实验表明，虽然雄性动物体内的药物浓度低，但其发病率却高于雌性[13]。 临 床病例报告及流行病学调查显示，NIF诱导龈增生的发病率男性明显高于女性[14]。对此现象的解释是：由于NIF阻止Ca2+细胞内流，使细胞外Ca2+堆积，刺 激局 部雄激素的代谢，促使睾酮向5α-二氢睾酮转化，后者作用于成纤维细胞亚群中的“反应型 ”细胞，间接促进成纤维细胞的增殖或释放基质物质。另一种推测是，雄性血浆药物阈值低 ，服药后容易超过阈值而引起龈增生。因此，体内药物浓度低的雄性动物却更易发生龈增生 。
对于龈增生程度与用药剂量、用药时间、血液和唾液中药物浓度的关系，尽管存在争论，仍 倾向于无关。但有报道，龈沟液中的药物浓度高出血液中的14～90倍[15]，如此 高的浓度，很可能使牙龈组织的血管扩张、充血，慢性炎细胞浸润，释放细胞因子而促进龈 增生，因此，仍应重视对NIF药代动力学方面的研究。
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7 展望
对于NIF诱导龈增生发病机理的研究，虽然取得了较大进展，但要彻底搞清这一问题，仍需 做深入探讨，如对牙龈成纤维细胞的分离和识别，通过研究细胞片段确定核糖体及胞膜是否 有NIF作用位点，以及对各有关因素的系统研究、综合分析等，将进一步从微观和宏观角度 揭示其发病机理，从而为临床预防和治疗工作提供理论依据。
参考文献：
[1]Ramon Y,Behar S,Kishon Y,et al.Gingival hyperplasia caused by nifedipine:a preliminary report[J].Int J Cardiol,1984,5:195
[2]Barak S,Engelberg IS,Hiss J.Gingival hyperplasia caused by nifedipine:histopathologic findings[J].J Periodontol,1987,58:639
, http://www.100md.com
[3]Vernillo AT,Schwartz NB.The effects of phenytoin on human gingival fibroblasts in culture[J].J Periodontol Research,1987,22:307
[4]George E,Strub JR,Bernimoulin JP.Immunochemical distribution o f extracellular matrix proteins and a diagnostic parameter in healty and diseased gingiva[J].J Periodontol,1993,64:110
[5]Fujii A,Matsumoto H,Nakao S.Effect of calcium-channel blockers on cell proliferation,DNA synthesis and collogen synthesis of cultured gingiva fibroblasts derived from human nifedipine responders and non-responders[J].Arch Oral Biol,1994,39:99
, http://www.100md.com
[6]Nishikawa S,Tada H,Hamasaki A,et al.Nifedipine-induced gingival hyperplasia:a clinical and in vitro study[J].J Periodontol,1991 ,62:30
[7]Christopher AG,Knowles GC.Difficiencies in collagen phagocytosis by human fibroblasts in vitro:a mechanism for fibrosis[J].J Cell Phys iol,1993,155:461
[8]Narayanan AS,Megers DF,Page PC.Regulation of collagen production in fibroblasts cultured from normal and phenytoin-induced hyperplastic human gingiva[J].J periodon Res,1998,23:118
, http://www.100md.com
[9]Hassell TM,Gilbert G.Phenytoin sensitivity of fibroblasts as the basis of suseptibility to gingival enlargement[J].Am J Pathol,1983,112:218
[10]Heijl L,Sundin Y.Nifedipine-induced gingival overgrowth in dogs[J].J Periodontol,1989,60:104
[11]Dahllof G,Modeer T,Otteskog P,et al.Subpopulations of l ymphacytes in connective tissue from phenytoin-induced gingival overgrowth[J].Scan J Dent Res,1985,93:507
, 百拇医药
[12]Gelfand EW,Gheung RK,Grinstein S,et al.Characterization of the role for calcium influr in mitrogen-induced triggering of human T cells[J].Eur J Immunol,1986,19:907
[13]Ishida H,Kondoh Y,Kataoka M,et al.Factors influencingn ifedipine-induced gingival overgrowth in rats[J].J Periodontol,1995,66:345
[14]Ellis JS,Seymour RA,Steele JG,et al.Prevalence of gingival overgrowth associated with calcium channel blockers[J].J Periodontol,19 99,70(1):62
[15]Ellis JS,Seymour RA,Monkman S,et al.Diposition of nifidipine in plasma and gingival crevicular fluid in relation to drug-induced gingival overgrowth[J].J Periodont Res,1993,28:373
收稿日期：1999-03-19, 百拇医药