组织纤维化中细胞因子与Decorin的作用
作者：王桂琴 孔宪涛
单位：民解放军第二军医大学长征医院临床免疫中心 上海市 200003
关键词：组织纤维化；蛋白多糖；纤维粘连蛋白
Decorin是一种主要存在于结缔组织中与胶原纤维相关的蛋白多糖 Decorin是一种主要存在于结缔组织中与胶原纤维相关的蛋白多糖(proteoglycan.PG)，有多种生物活性，调节和控制组织形态发生、细胞分化、运动、增殖及胶原纤维形成等过程，对防止组织和器官纤维化的发生有重要意义。1Decorin产生细胞、结构及生物学作用1.1Decorin产生细胞及分布机体内许多细胞可以表达decorin，如皮肤成纤维细胞[1]、肾小球系膜细胞[2，3]、Ⅱ型肺泡细胞[4]、肝贮脂细胞及产细胞[5]，软骨细胞[6]等.Decorin基因在人类基因组为双拷贝，定位于12号染色体12q21-q22[7]。Decorin广泛分布在所有哺乳动物组织细胞外基质(extracellular,ECM)中，更多地分布在以I型胶原为主的组织ECM中[8]，目前己对人体多种组织器官decorin进行了研究分析如皮肤、肺、肾、肝、主动脉、平滑肌、骨骼肌、脾、肾上腺、胎盘(妊娠4mo～6mo)、脑、关节软骨等。1.2Decorin的结构Decorin由核心蛋白和一条硫酸软骨素(chondroitinsulfare,CS)、硫酸皮肤素(dermatansulfate，DS)链组成[9，10]，其M，92500，核心蛋白为40000[2]，属于小分子间质性PG家族成员，其结构特征是核心蛋白中心区含有10～12个同源性富含亮氨酸重复区，每区约24～26个氨基酸，N端和C端附近的保守位置有二硫键环，在N端与一分子CS/DS糖胺我糖(glycosaminoglycan，GAG)侧链相连[3，10].核心蛋白上至少有两个与l型胶原特异结合位点，其一在富含亮氨酸的重复区，其二位于C端重复序列[3]，GAG侧链由重复排列的直链双糖单位组成，每个双糖单位由半乳糖胺和己糖醛酸交替排列组成，后者在N-或O-基硫酸化或乙酰化而使多糖链高度弱离子化。1.3Decorin的生物活性Decorin在体内可以表现出多种生物活性，一方面与其结构中高度阴离子化GAG链声关(如电子屏障、组织的水合作用等)，另一方面更多地通过其核心蛋白与相应物质结合而发挥作用(结合细胞因子、结合补体等)。Decorin参与体内多种活动，与其分布有关，如存在于动脉管壁可影响血管平滑肌细胞增殖、脂质沉积、血栓形成及血管通透性[11]；分布于胶原纤维丰富的组织，经特异位点结合I型胶原，维持胶原纤维的空间排列，参与控制胶原纤维侧向生长，控制原纤维的直径，使原纤维装配延迟形成较细的原纤维；在ECM中特异地高亲和性地与纤维粘连蛋白(fibronectin，FN)、血栓结合素(thrombospondin),Ⅱ，Ⅵ.XⅣ型胶原相互结合，从而阻断细胞与这些物质的结合或由它们个导的细胞与ECM的结合[3，10，12]即抑制了这些分子的促细胞粘附活性；能结合、贮存、激活、灭活多种生长因子及细胞因子(TGFβ，aFGF，bFGF，GM-CSF，EGF，IL-3，IFN-γ等)[5，9]，调节它们的生物利用度；存在于关节软骨基质的PG是软骨基质中主要的多糖复合物、其结合水的特性及与软骨特异性胶原纤维相互作用的特性使软骨获得关节运动及负重所所需的弹性及压缩性，因此decorin直接参与细胞增殖、分化及基质形成，在这些活性基础上可防止ECM沉积而发挥抗纤维化作用，同时表明在器官发育及结构和功能完整性的维持中起重要作用。2Decorin与组织纤维化组织纤维化是一个复杂的病理过程，它是指组织或器官纤维组织增生，胶原纤维明显增加，包括ECM成分及量的改变，ECM主要成分包括胶原蛋白、弹性蛋白、非胶原(基质)糖蛋白和蛋白多糖，作为ECM成分，PC显示出结构和功能的高度多样性，Gressneretal从分子及基固水平报告decorin在正常肝脏中是微量的，随纤维化的进展其含量稳定增加，他用结扎胆管和口服硫乙醇胺(TAA)诱导大鼠肝纤维化，在胆管结扎后6wk～8wL和TAA处理后8wk～12wkdecorin含量达最高水平(高出正常8～12倍)[13]，从分布情况看，decorin基因表达在正常肝组织仅是散布在肝门周围的一些非实质细胞，主要是Glisson's囊附近的细胞,在实验诱发肝纤维化的慢性期(贮脂细胞增殖过程中)，decorin的表达发生在肝门周围及新生成的纤维隔中非实质细胞，在硬化期，表达仅发生在伴随胆管增生的肝门区，Gallaietal用免疫组化及原位杂交方法进一步明确decorin在正常肝组织及不可病理状态的分布，在正常肝脏主要分布在肝血管和胆管基底膜，在窦周隙及三联管区反应呈阳性；急性损伤的坏死区亦呈阳性；纤维化时，deeorin特征性地定位于纤维间隔，肝硬变患者PG含量增加4～5倍伴有选择性的CS/DS增加，这些GAG链可以代表decorin的糖类部分[9]，HBsAG-的慢性活动性肝炎患者肝组织纤维化区域decorin表达明显增加[14]，都表明在此病理条件下decorin含量增加。ECM成分合成和沉积增加是许多肾脏疾病晚期表现之一.在实验性肾盂积水模型，单侧输尿管阻塞后，阻塞肾小球和小管周围间质decorinmRNA及蛋白表达呈上调并与TGFβ水平及Mφ浸润相平行，推测该模型间质纤维化的发展可能与TGFβ对decorin的生理诱导有关[12]，慢性肾衰患者肾功能损伤程度与肾小管可质纤维化间质ECM沉积的程度密切相关，decorin在患者肾脏分布显著增加[15]，意味着decorin在人类肾脏病理学中是重要的。用平阳霉素诱导肺纤维化、继TGF增加之后biglycan和Ⅲ型胶原稳定增加，而decorinmRNA却减少，组织中相应蛋白的变化与mRNA变化一致[16].在肉芽肿性肺病时，损伤周围的纤维组织中及非坏死性肉芽肿组织中有decorin、FN和a5β1FN受体，decorin主要分布在肉芽肿上皮细胞和某些肌纤维母细胞中[17]，在系统性硬化症患者，早期(<1a)I，Ⅲ型胶原、decorin,MMP-1,3，TIMP-1和纤溶酶水平高于正常，中期(2a～4a)I型前胶原、TLMP-1mRNA增加，decorin及MMP-l，2，3mRNA降低，表明胶原、decorin及某些降解因子基因表达在纤维化过程中呈动态调节[18]。总之，在组织和器官纤维化过程中decorin基因表达明显改变，并受多种因素调节。3细胞因子对decorin的调节作用decorin通过与胶原纤维及多种因子相互作用而发挥积极的抗纤维化作用，本文着重讨论某些细胞因子对decorin防止ECM过渡沉积的调节作用。TGFβ1是当前较公认的致纤维化因子，其突出作用是促进胶原与ECM形成，同时抑制胶原酶的降解.它能刺激许多细胞decorin基因表达，而decorin作为ECM组分对TGFβ1功能起重要反馈调节作用，机制可能是①decorin通过其核心蛋白与TGFβ1结合，将该因子结合到ECM(作为其贮存库)，调节TGFβ1利用度；②TGFβ1-deocrin复合物通过识别devorin的受体被细胞内吞而控制TGFβ1的稳定水平；③decorin与TGFβ1结合可以直接和其活性，这一点在能高效表达decorin并以自分泌方式分泌TGFβ1的中国仓鼠卵巢细胞(CHO)得到证实，decorin可能是细胞生长反馈调节系统的一个成分，而且decorin的抗增殖活性也影响纤维化的发生[19]。在肺腺癌中心纤维化形成中，如中心纤维化由增殖性结缔组织组成时decorin染色较弱而TGFβ1染色较强；当中心纤维化由纤维性组织构成时decorin染色强而TGFβ1染色弱，表明TGFβ1在中心纤维化形成中起重要作用而decorin在TGFβ1产生中起负反馈调节作用[20].因此我们有可能使用decorin治疗某些由于TGFβ1活性过高所致的纤维性疾病以及TGFβ1作为自分泌生长因子的肿瘤性疾病而呈显示出比抗TGFβ1抗体更多的优点。蛋白多糖对纤维化有潜在的影响，被认为是控制细胞活动包括增殖和迁移的效应分子，有多种细胞因子特异地结合蛋白多糖，decorin是由细胞因子刺激的主要细胞外蛋白多糖。Wegrowskietal研究表明IL-4不仅刺激皮肤成纤维细胞胶原合成，而且rhlL-4明显加强培养的皮肤成纤维细胞decorinmRNA表达及核心蛋白和多糖链合成，呈剂量依赖性，在生理浓度下(100U/mL～0.7nmol/L)即可发挥作用，提示IL-4的激活作用至少部分是在转录前水平[21]，IL-4对纤维化的影响就其促进胶原合成而言在损伤早期有促进愈音的作用，对decorin的明显上调作用又表现为抑制纤维化形成，这二者实质上反映了IL-4在炎症损伤修复中的积极调控作作，在decorin表达较低的情况下使用外源性IL-4上调decorin表达或直接被充decorin制剂，可能达到抑制纤维化进展的目的，同时rhlL-4也为治疗纤维性疾病提供了新的希望，它对decorin的调节为治疗提供了理论依据。碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)属于多功能成纤维细胞生长因子家族，体内外显示广谱的生物学活性如促细胞有丝分裂、趋化、血管生成活性等，细胞损伤或死亡时可以释放至细胞外的环境中，bFGF广泛分布于各种组织和器官，与ECM中PC结合，保护bFGF免受蛋白酶降解，ECM又可看作FGFs的贮存库。Tanetal[1]将体外培养的正常皮肤成纤维细胞与20μg/mLbFGF孵肓96h后细胞decorinmRNA明显增加。bFGF可以降低I型胶原mRNA水平，这一效应发生在细胞培养的48h以后，最大抑制作用在96h后，这种抑制作用发生与decorin表达增加的对间一致.bFGF在调节成纤维细胞胶原基因表达方面有相当长久而持续的作用，还通过提高胶原酶mRNA水平而改变内皮细胞及成纤维细胞胶原代谢，可推测至少经两种机制发挥作用，一是通过改变胶原水平，二是通过增加decorin表达。4展望与问题近年来对纤维化的治疗日益集中于分子和基因水平，对decorin的研究无疑为这一领域开辟了新途径，给肾小球肾炎所致肾纤维化大鼠骨骼肌转入decorincDNA，结果使大鼠骨骼肌和肾中的decorinmRNA及其蛋白明显提高，肾小球TGFβmRNA及其蛋白在ECM的沉积以及蛋白尿显著降低，表明这种基因治疗对肾小球肾炎所致的纤维化有显著疗效[22].平阳霉素诱发仓鼠肺纤维化同时给予decorin鼻腔滴注，与未治疗组相比只有轻度纤维性改变，其多项生化指标显著改善，中性粒细胞浸润明显减少[23].越来越多的资料表明decorin能抑制多种细胞增殖，使转化的妇胞和肿瘤细胞静止[24，25]，这不仅为纤维性疾病也为肿瘤治疗提供了新的药理学线索，还有研究报道它的其他临床价值，除纤维性疾病外，许多疾病可能与decorin有关，在慢性退行性及炎症性关节疾病(如类风湿性关节炎)、Marfang综合征等患者decorin表达减少或缺失.但仍有许多问题尚待解决，多数研究报告纤维性病变局部decorin含量增加，认为是受TGFβ诱导，增加的decorin拮抗TGFβ其结果对机体有利，但如何解释在平阳霉素诱导肺纤维化及局限性硬化症时的含量降低，简单用decorin的组织特异性不足以回答，从目前的资料分析，多数结果支持decorin抗纤维化这一观点，但是在纤维化过程中尽管其含量明显增加仍有许事病变继续加重，是否decorin的沉积还可能与疾病进展有关。
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收稿日期：1999-12-22, http://www.100md.com
单位：民解放军第二军医大学长征医院临床免疫中心 上海市 200003
关键词：组织纤维化；蛋白多糖；纤维粘连蛋白
Decorin是一种主要存在于结缔组织中与胶原纤维相关的蛋白多糖 Decorin是一种主要存在于结缔组织中与胶原纤维相关的蛋白多糖(proteoglycan.PG)，有多种生物活性，调节和控制组织形态发生、细胞分化、运动、增殖及胶原纤维形成等过程，对防止组织和器官纤维化的发生有重要意义。1Decorin产生细胞、结构及生物学作用1.1Decorin产生细胞及分布机体内许多细胞可以表达decorin，如皮肤成纤维细胞[1]、肾小球系膜细胞[2，3]、Ⅱ型肺泡细胞[4]、肝贮脂细胞及产细胞[5]，软骨细胞[6]等.Decorin基因在人类基因组为双拷贝，定位于12号染色体12q21-q22[7]。Decorin广泛分布在所有哺乳动物组织细胞外基质(extracellular,ECM)中，更多地分布在以I型胶原为主的组织ECM中[8]，目前己对人体多种组织器官decorin进行了研究分析如皮肤、肺、肾、肝、主动脉、平滑肌、骨骼肌、脾、肾上腺、胎盘(妊娠4mo～6mo)、脑、关节软骨等。1.2Decorin的结构Decorin由核心蛋白和一条硫酸软骨素(chondroitinsulfare,CS)、硫酸皮肤素(dermatansulfate，DS)链组成[9，10]，其M，92500，核心蛋白为40000[2]，属于小分子间质性PG家族成员，其结构特征是核心蛋白中心区含有10～12个同源性富含亮氨酸重复区，每区约24～26个氨基酸，N端和C端附近的保守位置有二硫键环，在N端与一分子CS/DS糖胺我糖(glycosaminoglycan，GAG)侧链相连[3，10].核心蛋白上至少有两个与l型胶原特异结合位点，其一在富含亮氨酸的重复区，其二位于C端重复序列[3]，GAG侧链由重复排列的直链双糖单位组成，每个双糖单位由半乳糖胺和己糖醛酸交替排列组成，后者在N-或O-基硫酸化或乙酰化而使多糖链高度弱离子化。1.3Decorin的生物活性Decorin在体内可以表现出多种生物活性，一方面与其结构中高度阴离子化GAG链声关(如电子屏障、组织的水合作用等)，另一方面更多地通过其核心蛋白与相应物质结合而发挥作用(结合细胞因子、结合补体等)。Decorin参与体内多种活动，与其分布有关，如存在于动脉管壁可影响血管平滑肌细胞增殖、脂质沉积、血栓形成及血管通透性[11]；分布于胶原纤维丰富的组织，经特异位点结合I型胶原，维持胶原纤维的空间排列，参与控制胶原纤维侧向生长，控制原纤维的直径，使原纤维装配延迟形成较细的原纤维；在ECM中特异地高亲和性地与纤维粘连蛋白(fibronectin，FN)、血栓结合素(thrombospondin),Ⅱ，Ⅵ.XⅣ型胶原相互结合，从而阻断细胞与这些物质的结合或由它们个导的细胞与ECM的结合[3，10，12]即抑制了这些分子的促细胞粘附活性；能结合、贮存、激活、灭活多种生长因子及细胞因子(TGFβ，aFGF，bFGF，GM-CSF，EGF，IL-3，IFN-γ等)[5，9]，调节它们的生物利用度；存在于关节软骨基质的PG是软骨基质中主要的多糖复合物、其结合水的特性及与软骨特异性胶原纤维相互作用的特性使软骨获得关节运动及负重所所需的弹性及压缩性，因此decorin直接参与细胞增殖、分化及基质形成，在这些活性基础上可防止ECM沉积而发挥抗纤维化作用，同时表明在器官发育及结构和功能完整性的维持中起重要作用。2Decorin与组织纤维化组织纤维化是一个复杂的病理过程，它是指组织或器官纤维组织增生，胶原纤维明显增加，包括ECM成分及量的改变，ECM主要成分包括胶原蛋白、弹性蛋白、非胶原(基质)糖蛋白和蛋白多糖，作为ECM成分，PC显示出结构和功能的高度多样性，Gressneretal从分子及基固水平报告decorin在正常肝脏中是微量的，随纤维化的进展其含量稳定增加，他用结扎胆管和口服硫乙醇胺(TAA)诱导大鼠肝纤维化，在胆管结扎后6wk～8wL和TAA处理后8wk～12wkdecorin含量达最高水平(高出正常8～12倍)[13]，从分布情况看，decorin基因表达在正常肝组织仅是散布在肝门周围的一些非实质细胞，主要是Glisson's囊附近的细胞,在实验诱发肝纤维化的慢性期(贮脂细胞增殖过程中)，decorin的表达发生在肝门周围及新生成的纤维隔中非实质细胞，在硬化期，表达仅发生在伴随胆管增生的肝门区，Gallaietal用免疫组化及原位杂交方法进一步明确decorin在正常肝组织及不可病理状态的分布，在正常肝脏主要分布在肝血管和胆管基底膜，在窦周隙及三联管区反应呈阳性；急性损伤的坏死区亦呈阳性；纤维化时，deeorin特征性地定位于纤维间隔，肝硬变患者PG含量增加4～5倍伴有选择性的CS/DS增加，这些GAG链可以代表decorin的糖类部分[9]，HBsAG-的慢性活动性肝炎患者肝组织纤维化区域decorin表达明显增加[14]，都表明在此病理条件下decorin含量增加。ECM成分合成和沉积增加是许多肾脏疾病晚期表现之一.在实验性肾盂积水模型，单侧输尿管阻塞后，阻塞肾小球和小管周围间质decorinmRNA及蛋白表达呈上调并与TGFβ水平及Mφ浸润相平行，推测该模型间质纤维化的发展可能与TGFβ对decorin的生理诱导有关[12]，慢性肾衰患者肾功能损伤程度与肾小管可质纤维化间质ECM沉积的程度密切相关，decorin在患者肾脏分布显著增加[15]，意味着decorin在人类肾脏病理学中是重要的。用平阳霉素诱导肺纤维化、继TGF增加之后biglycan和Ⅲ型胶原稳定增加，而decorinmRNA却减少，组织中相应蛋白的变化与mRNA变化一致[16].在肉芽肿性肺病时，损伤周围的纤维组织中及非坏死性肉芽肿组织中有decorin、FN和a5β1FN受体，decorin主要分布在肉芽肿上皮细胞和某些肌纤维母细胞中[17]，在系统性硬化症患者，早期(<1a)I，Ⅲ型胶原、decorin,MMP-1,3，TIMP-1和纤溶酶水平高于正常，中期(2a～4a)I型前胶原、TLMP-1mRNA增加，decorin及MMP-l，2，3mRNA降低，表明胶原、decorin及某些降解因子基因表达在纤维化过程中呈动态调节[18]。总之，在组织和器官纤维化过程中decorin基因表达明显改变，并受多种因素调节。3细胞因子对decorin的调节作用decorin通过与胶原纤维及多种因子相互作用而发挥积极的抗纤维化作用，本文着重讨论某些细胞因子对decorin防止ECM过渡沉积的调节作用。TGFβ1是当前较公认的致纤维化因子，其突出作用是促进胶原与ECM形成，同时抑制胶原酶的降解.它能刺激许多细胞decorin基因表达，而decorin作为ECM组分对TGFβ1功能起重要反馈调节作用，机制可能是①decorin通过其核心蛋白与TGFβ1结合，将该因子结合到ECM(作为其贮存库)，调节TGFβ1利用度；②TGFβ1-deocrin复合物通过识别devorin的受体被细胞内吞而控制TGFβ1的稳定水平；③decorin与TGFβ1结合可以直接和其活性，这一点在能高效表达decorin并以自分泌方式分泌TGFβ1的中国仓鼠卵巢细胞(CHO)得到证实，decorin可能是细胞生长反馈调节系统的一个成分，而且decorin的抗增殖活性也影响纤维化的发生[19]。在肺腺癌中心纤维化形成中，如中心纤维化由增殖性结缔组织组成时decorin染色较弱而TGFβ1染色较强；当中心纤维化由纤维性组织构成时decorin染色强而TGFβ1染色弱，表明TGFβ1在中心纤维化形成中起重要作用而decorin在TGFβ1产生中起负反馈调节作用[20].因此我们有可能使用decorin治疗某些由于TGFβ1活性过高所致的纤维性疾病以及TGFβ1作为自分泌生长因子的肿瘤性疾病而呈显示出比抗TGFβ1抗体更多的优点。蛋白多糖对纤维化有潜在的影响，被认为是控制细胞活动包括增殖和迁移的效应分子，有多种细胞因子特异地结合蛋白多糖，decorin是由细胞因子刺激的主要细胞外蛋白多糖。Wegrowskietal研究表明IL-4不仅刺激皮肤成纤维细胞胶原合成，而且rhlL-4明显加强培养的皮肤成纤维细胞decorinmRNA表达及核心蛋白和多糖链合成，呈剂量依赖性，在生理浓度下(100U/mL～0.7nmol/L)即可发挥作用，提示IL-4的激活作用至少部分是在转录前水平[21]，IL-4对纤维化的影响就其促进胶原合成而言在损伤早期有促进愈音的作用，对decorin的明显上调作用又表现为抑制纤维化形成，这二者实质上反映了IL-4在炎症损伤修复中的积极调控作作，在decorin表达较低的情况下使用外源性IL-4上调decorin表达或直接被充decorin制剂，可能达到抑制纤维化进展的目的，同时rhlL-4也为治疗纤维性疾病提供了新的希望，它对decorin的调节为治疗提供了理论依据。碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)属于多功能成纤维细胞生长因子家族，体内外显示广谱的生物学活性如促细胞有丝分裂、趋化、血管生成活性等，细胞损伤或死亡时可以释放至细胞外的环境中，bFGF广泛分布于各种组织和器官，与ECM中PC结合，保护bFGF免受蛋白酶降解，ECM又可看作FGFs的贮存库。Tanetal[1]将体外培养的正常皮肤成纤维细胞与20μg/mLbFGF孵肓96h后细胞decorinmRNA明显增加。bFGF可以降低I型胶原mRNA水平，这一效应发生在细胞培养的48h以后，最大抑制作用在96h后，这种抑制作用发生与decorin表达增加的对间一致.bFGF在调节成纤维细胞胶原基因表达方面有相当长久而持续的作用，还通过提高胶原酶mRNA水平而改变内皮细胞及成纤维细胞胶原代谢，可推测至少经两种机制发挥作用，一是通过改变胶原水平，二是通过增加decorin表达。4展望与问题近年来对纤维化的治疗日益集中于分子和基因水平，对decorin的研究无疑为这一领域开辟了新途径，给肾小球肾炎所致肾纤维化大鼠骨骼肌转入decorincDNA，结果使大鼠骨骼肌和肾中的decorinmRNA及其蛋白明显提高，肾小球TGFβmRNA及其蛋白在ECM的沉积以及蛋白尿显著降低，表明这种基因治疗对肾小球肾炎所致的纤维化有显著疗效[22].平阳霉素诱发仓鼠肺纤维化同时给予decorin鼻腔滴注，与未治疗组相比只有轻度纤维性改变，其多项生化指标显著改善，中性粒细胞浸润明显减少[23].越来越多的资料表明decorin能抑制多种细胞增殖，使转化的妇胞和肿瘤细胞静止[24，25]，这不仅为纤维性疾病也为肿瘤治疗提供了新的药理学线索，还有研究报道它的其他临床价值，除纤维性疾病外，许多疾病可能与decorin有关，在慢性退行性及炎症性关节疾病(如类风湿性关节炎)、Marfang综合征等患者decorin表达减少或缺失.但仍有许多问题尚待解决，多数研究报告纤维性病变局部decorin含量增加，认为是受TGFβ诱导，增加的decorin拮抗TGFβ其结果对机体有利，但如何解释在平阳霉素诱导肺纤维化及局限性硬化症时的含量降低，简单用decorin的组织特异性不足以回答，从目前的资料分析，多数结果支持decorin抗纤维化这一观点，但是在纤维化过程中尽管其含量明显增加仍有许事病变继续加重，是否decorin的沉积还可能与疾病进展有关。
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收稿日期：1999-12-22, http://www.100md.com