山莨菪碱在大鼠急性全脑缺血再灌注损伤中对一氧化氮内皮素-1及能量代谢的影响
作者：汤彦 杨光田 蒋崇慧 汪培华 邓普珍
单位：同济医科大学附属同济医院急诊科，湖北 武汉 430030
关键词：脑缺血再灌注损伤；山莨菪碱；NO；ET-1；能量代谢
中国急救医学000403 [摘 要] 目的 了解山莨菪碱在大鼠急性全脑缺血再灌注损伤中对一氧化氮(NO)、内皮素-1(ET-1)、ATP及乳酸的影响，探讨山莨菪碱(Ani)对脑缺血再灌注损伤的保护作用。方法 采用Pulsinelli方法建立大鼠急性全脑缺血再灌注损伤模型。观察Ani在再灌注期间对NO、ET-1及能量代谢的影响。结果 Ani可以抑制再灌注早期(1小时组)NO、ET-1及乳酸的过量产生，提高脑组织ATP含量。结论 Ani可以通过对NO、ET-1及能量代谢的影响对脑起保护作用。
[中图分类号] R 282.71；Q 593.2 [文献标识码] A
, http://www.100md.com
[文章编号] 1002-1949(2000)04-0201-03
Influence of anisodamage on NO、ET-1 and energy metabolism after acute brain damage following complete cerebral ischemia-reperfusion in the rats
TANG Yan,YANG Guang-tian,JIANG Chong-hui,et al.
(Department of Emergency, Tongji Hospital,Tongji Medical University,Wuhan 430030, China)
[Abstract] Objective To find the influence of anisodamine (Ani) on NO,ET-1,ATP and Lactate in the brain tissues after the global ischemia-reperfusion of rats and the protective effects of Ani were also observed.Methods The four-vessel occlusion models was made as discribed by Pulsinelli-Brierley in Sprague-Daewley rats.Observing the influence of Ani on NO,ET-1 and energy metabolism during the reperfusion period.Result Ani can depress the marked increase of NO,ET-1 and Lactate in the early stage of reperfusion,and also improve the contents of ATP.Conclusions Ani have a remarkble protection on cerebral ischemia-reperfusion damage.Its mechanisms may be involoved in the influence of Ani on NO,ET-1 and energy metabolosm.
, 百拇医药
[Key words]Cerebral ischemia-reperfusion damage； Anisodamine； Nitric oxide； Endothelin-1； Energy metabolism
前期研究表明，Ani 可以拮抗动物脑缺血再灌注过程中脑组织Ca2+含量的增加，抑制兴奋性氨基酸的大量释放，对脑缺血再灌注损伤具有保护作用[1，2]。目前对一氧化氮(Nitric oxide,NO)、内皮素(Endothelins,ET)的研究表明，除血管内皮细胞外，神经细胞等其他组织细胞亦可产生并释放NO及ET，并广泛参与体内极其复杂的病理生理过程。有研究表明，Ani可以抑制NO、ET-1的过量产生[3，4]，但在脑缺血再灌注过程中有无类似作用尚未见报导。本研究在大鼠急性全脑缺血前脑再灌注模型上，通过对脑组织NO、ET-1、ATP及乳酸的检测，进一步探讨Ani对脑缺血再灌注损伤保护作用的机制。
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1 材料与方法
1.1 实验动物分组
雌雄不拘，Wistar大鼠48只，由同济医科大学动物实验中心提供，体重180～230 g，随机分成4组，即A组：假手术组，n＝6只；B组：缺血组，n＝5只；C组：缺血再灌注生理盐水对照组；D组：缺血再灌注Ani治疗组。其中C组、D组依再灌注时间(1、12、24小时)相应分成3个亚组即C1～C3组、D1～D3组，每个亚组动物均为6只。
1.2 模型制作和标本采集
采用Pulsinelli等的方法建立大鼠急性全脑缺血前脑再灌注损伤模型。以3%戊巴比妥钠(35 mg/kg)腹腔内注射(ip.)麻醉。A组动物只分离翼小孔、颈总动脉，不造成缺血，术后即在冰玻上断头取脑，快速分离双侧前脑皮层以冰生理盐水洗净血迹后置液氮罐保存。B组动物全脑缺血20分钟后取材，方法同A组。C组、D组动物全脑缺血20分钟，于再灌注前5分钟，D组给予Ani(20 mg/kg,ip.)、C组给予等量生理盐水(ip.)，各亚组分别在再灌注相应时间后取材，方法同A组。
, 百拇医药
1.3 观察指标和测试方法
脑组织NO、乳酸含量的测定：采用Green法测定NO含量，匀浆离心上清液中蛋白质浓度采用紫外光吸收法测定，NO含量以μmol/g.pron表示。用乳酸测试盒(由南京建成生物工程研究所提供)测定乳酸，含量以μmol/g表示。
脑组织ET-1含量测定：用内皮素放免药盒(由北京东亚免疫技术研究所提供)测定ET-1含量，匀浆离心上清液中蛋白质浓度测定方法同上，ET-1含量以ng/g.pron表示。
脑组织ATP含量测定：采用虫荧光素酶化学发光法测定ATP，含量以μmol/g表示。
1.4 统计学处理
各组数据以
±s表示，应用方差分析检查各组间以及同一时间组内治疗组与对照组各参数差异。数据输入计算机，由SAS软件统计。
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2 结果
B组(缺血组)大鼠脑组织NO、ET-1及乳酸含量显著高于A组(假手术组)(P<0.05)，ATP含量显著低于A组(P<0.05)。再灌注期间NO、ET-1含量继续增加，D1组(再灌注1 h治疗组)含量显著低于C1组(再灌注1 h对照组)(P<0.05)；ATP在C1、D1组较B组有升高，D1组较C1组高，但差异无显著性(P>0.05)，随再灌注进行，ATP含量逐渐降低；乳酸含量在C1、D1组较B组有所降低，D1组显著低于C1组(P<0.05)，随再灌注进行，乳酸含量逐渐增高。但再灌注12、24 h的治疗组和对照组各参数间差异无显著性，见附表。
附表 大鼠脑组织NO、ET-1、ATP及乳酸含量的变化(±s) 组别
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NO(μmol/g.pron)
ET-1(ng/g.pron)
ATP(μmol/g)
Lactate(μmol/g)
A
0.213±0.022
1.852±0.410
2.386±1.254
14.002±1.319
B
0.332±0.023*
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3.812±0.827*
0.004±0.002*
40.260±2.724*
C1
0.360±0.025*
6.955±1.936*△
0.848±0.118*
36.713±1.846*
C2
, http://www.100md.com
0.380±0.028*
7.060±0.833*△
0.127±0.017*
37.797±1.450*
C3
0.408±0.028*△
9.410±0.816*△
0.018±0.008*
38.627±2.378*
, 百拇医药
D1
0.248±0.028*#
4.452±0.549*#
1.763±0.165△
26.405±2.342*△#
D2
0.390±0.039*△
6.875±0.728*△
0.136±0.038*
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37.005±1.010*
D3
0.398±0.040*△
9.180±0.739*△
0.024±0.009*
37.680±1.318*
*P<0.05与A组比较 △P<0.05与B组比较
＃P<0.05与同一时间C组比较
3 讨论
, 百拇医药 3.1 Ani在脑缺血再灌注损伤中对NO的影响
本研究发现缺血组NO含量显著高于假手术组(P<0.05)，再灌注对照组NO含量继续增加，且显著高于假手术组(P<0.05)，说明NO参与 了脑缺血再灌注损伤过程。再灌注前5分钟给予Ani后，再灌注1 h治疗组NO含量显著低于再灌注1 h对照组(P<0.05)，说明Ani可以抑制脑缺血再灌注早期NO的过量产生。
已有研究表明NO在脑缺血再灌注损伤中的作用是双重的：一方面它可以维持脑血流，抑制血小板聚集或白细胞的聚集和粘附，并可阻断NMDA受体，对脑缺血具有保护作用；另一方面，NO过量产生并被超氧化产生亚硝酸盐时，可破坏线粒体呼吸酶等含铁酶的活性，导致呼吸抑制，并抑制DNA合成，表现细胞毒性或损伤。
Ani具有钙拮抗作用[1]，可以抑制细胞内游离钙的升高，避免钙超载的发生；同时具有抑制兴奋性氨基酸大量释放的作用[2]，故可抑制原生型NO合酶活性，减少NO的过量产生；另外，Ani有降低肿瘤因子、白介素-8的作用[5]，故可以抑制诱生型NO合酶活性，减少再灌注过程中NO的过量产生。研究表明Ani可抑制大鼠急性肝损伤中NO的过量产生[3]，对肝损伤有保护作用，但Ani抑制NO产生的机制尚不清楚。刘中民等[6]研究发现，乙酰胆碱(Ach)是促使内皮细胞释放NO的重要因素，而Ani则可通过阻断Ach的M受体抑制内皮细胞产生NO。但在脑中，除内皮细胞外，神经元细胞及胶质细胞等亦可产生NO，Ach是否也是促进这些细胞释放NO的重要因素，或Ani通过其他途径抑制NO过量产生尚有待进一步研究。
, 百拇医药
3.2 Ani在脑缺血再灌注损伤中对ET-1的影响
本研究发现缺血组ET-1含量显著高于假手术组(P<0.05)，再灌注对照组ET-1含量继续增加，且显著高于假手术组(P<0.05)，说明ET-1参与了脑缺血再灌注损伤过程。再灌注1 h治疗组ET-1含量显著低于再灌注1 h对照组，表明Ani可以抑制ET-1产生。
ET造成缺血性脑损害主要是通过Ca2+内流及动员细胞内储存Ca2+，导致细胞内钙超载，Ca2+内流使血管平滑肌收缩，进一步加重缺血；细胞内钙超载则是引起细胞死亡的最终途径。再灌注期ET造成的损害亦主要通过细胞内钙超载，另外ET可刺激兴奋性氨基酸释放[7]，促进中性粒细胞粘附，活化释放蛋白酶产生氧自由基加重脑损伤。ET尚可通过激惹NO的释放而间接发挥神经毒性损害作用；另有研究报导ET-1可激活细胞内Na+-H+交换机制，引起细胞内糖元减少，乳酸水平升高[8]。
, 百拇医药
有研究表明，Ani可通过蛋白激酶C系统阻断Ca2+内流，抑制ET-1产生[4]。另外，Ani可嵌入细胞膜脂质双层，增加膜的流动性[2]，有利于膜发挥其功能；并稳定溶酶体膜，减轻线粒体损伤。Ani还可调节微血管管径，解除微血管痉挛，减轻血管内皮的损伤，使内皮细胞产生ET-1减少，从而发挥其对脑的保护作用。
3.3 Ani在脑缺血再灌注损伤中对ATP及乳酸含量的影响
本研究发现缺血组ATP含量显著低于假手术组(P<0.05)，乳酸含量则显著高于假手术组(P<0.05)。再灌注早期，由于脑血流的恢复，脑组织ATP含量有所增加，乳酸含量有所降低，但随着再灌注的进行，能量代谢状况发生进一步恶化。再灌注期间可能由于NO、ET-1的产生增加，加重了细胞、线粒体的损伤；另外，ET-1有促进中性粒细胞聚集、粘附阻塞微血管作用，引起再灌流时出现“无复流”现象，加重了能量代谢的紊乱。
, 百拇医药
有研究表明，Ani不仅具有钙拮抗作用，大剂量Ani尚可降低缺血再灌注引起的脑细胞线粒体的Ca2+累积，减轻Ca2+对线粒体的损伤，改善能量代谢。另有研究证实Ani可直接改善缺血再灌注损伤脑组织的ATP含量，提高Na+-K+-ATP酶活性[9]。对家兔小肠缺血再灌注损伤的研究发现，Ani可以降低血乳酸含量，减轻肠粘膜损伤[10]。Ani作用机理可能与其抑制再灌注早期的NO、ET-1过量产生有关；此外，Ani还可以扩张血管，增加低灌注期的脑血流量，并通过钙拮抗作用，减轻神经细胞损伤，从而改善能量代谢状况。
本实验结果表明，Ani对再灌注早期(1小时组)的NO、ET-1、ATP及乳酸含量具有明显改善作用。随着再灌注时间延长，Ani的作用逐渐减弱或消失，12小时、24小时的治疗组与对照组各参数差异无显著性。说明Ani作用持续时间较短，提示今后在临床脑复苏中应反复、多次用药。
, 百拇医药
[参考文献]
[1]周代星，邓普珍.山莨菪碱对急性完全性脑缺血再灌流后脑组织Ca2+、MDA含量、SOD活性及超微结构的影响[J].急诊医学，1998，7(1)：33-34.
[2]占成业，邓普珍.山莨菪碱对家兔急性全脑缺血再灌注期间兴奋性氨基酸释放及生存状况的影响[J].中国急救医学，1999，19(3)：133-135.
[3]邢卉春，赵龙凤，王守义.山莨菪碱对大鼠急性肝损伤的保护作用及其机制[J].中国危重病急救医学，1998，10(11)：658-660.
[4]冯建华，洪文澜，康曼丽，等.内皮素与新生儿败血性休克的研究[J].中华儿科杂志，1997，35(6)：297-300.
[5]朱云喜，梁继河，李琦，等.山莨菪碱对创伤性急性肺损伤防治作用的实验研究[J].中国现代医学杂志，1998，8(4)：4-6.
, http://www.100md.com
[6]刘中民，朱洪生，李国荣，等.山莨菪碱对高脂饲猪冠状动脉内皮细胞的影响[J].上海第二医科大学学报，1997，17(1)：1-3.
[7]Lin WW,Lee CY,Chuang DM.Endothelin-1 stimulates the release of preloaded [3H] D-aspartate from cultured cerebellar granule cells[J].Biochem Biophts Res Commun，1990,167:593-599.
[8]Khandoudi N,Ho J,Karamaxyn M.Role of Na+-H+exchange in mediating effects of endothalin-1 on normal and ischemia/reperfused hearts[J].Circ Res,1994,75(2):369-378.
[9]陈群，曾因明，许鹏程，等.山莨菪碱对缺血后海马突触体ATP和ATP酶活性的影响[J].徐州医学院学报，1998，18(4)：264-266.
[10]刘鹏熙，李本庆，余超仑，等.胰高血糖素、山莨菪碱对家兔小肠缺血/再灌注损伤的作用[J].中华消化杂志，1991，11(1)：26-28.
[收稿：1999-06-03，修回：1999-10-21], http://www.100md.com
单位：同济医科大学附属同济医院急诊科，湖北 武汉 430030
关键词：脑缺血再灌注损伤；山莨菪碱；NO；ET-1；能量代谢
中国急救医学000403 [摘 要] 目的 了解山莨菪碱在大鼠急性全脑缺血再灌注损伤中对一氧化氮(NO)、内皮素-1(ET-1)、ATP及乳酸的影响，探讨山莨菪碱(Ani)对脑缺血再灌注损伤的保护作用。方法 采用Pulsinelli方法建立大鼠急性全脑缺血再灌注损伤模型。观察Ani在再灌注期间对NO、ET-1及能量代谢的影响。结果 Ani可以抑制再灌注早期(1小时组)NO、ET-1及乳酸的过量产生，提高脑组织ATP含量。结论 Ani可以通过对NO、ET-1及能量代谢的影响对脑起保护作用。
[中图分类号] R 282.71；Q 593.2 [文献标识码] A
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[文章编号] 1002-1949(2000)04-0201-03
Influence of anisodamage on NO、ET-1 and energy metabolism after acute brain damage following complete cerebral ischemia-reperfusion in the rats
TANG Yan,YANG Guang-tian,JIANG Chong-hui,et al.
(Department of Emergency, Tongji Hospital,Tongji Medical University,Wuhan 430030, China)
[Abstract] Objective To find the influence of anisodamine (Ani) on NO,ET-1,ATP and Lactate in the brain tissues after the global ischemia-reperfusion of rats and the protective effects of Ani were also observed.Methods The four-vessel occlusion models was made as discribed by Pulsinelli-Brierley in Sprague-Daewley rats.Observing the influence of Ani on NO,ET-1 and energy metabolism during the reperfusion period.Result Ani can depress the marked increase of NO,ET-1 and Lactate in the early stage of reperfusion,and also improve the contents of ATP.Conclusions Ani have a remarkble protection on cerebral ischemia-reperfusion damage.Its mechanisms may be involoved in the influence of Ani on NO,ET-1 and energy metabolosm.
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[Key words]Cerebral ischemia-reperfusion damage； Anisodamine； Nitric oxide； Endothelin-1； Energy metabolism
前期研究表明，Ani 可以拮抗动物脑缺血再灌注过程中脑组织Ca2+含量的增加，抑制兴奋性氨基酸的大量释放，对脑缺血再灌注损伤具有保护作用[1，2]。目前对一氧化氮(Nitric oxide,NO)、内皮素(Endothelins,ET)的研究表明，除血管内皮细胞外，神经细胞等其他组织细胞亦可产生并释放NO及ET，并广泛参与体内极其复杂的病理生理过程。有研究表明，Ani可以抑制NO、ET-1的过量产生[3，4]，但在脑缺血再灌注过程中有无类似作用尚未见报导。本研究在大鼠急性全脑缺血前脑再灌注模型上，通过对脑组织NO、ET-1、ATP及乳酸的检测，进一步探讨Ani对脑缺血再灌注损伤保护作用的机制。
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1 材料与方法
1.1 实验动物分组
雌雄不拘，Wistar大鼠48只，由同济医科大学动物实验中心提供，体重180～230 g，随机分成4组，即A组：假手术组，n＝6只；B组：缺血组，n＝5只；C组：缺血再灌注生理盐水对照组；D组：缺血再灌注Ani治疗组。其中C组、D组依再灌注时间(1、12、24小时)相应分成3个亚组即C1～C3组、D1～D3组，每个亚组动物均为6只。
1.2 模型制作和标本采集
采用Pulsinelli等的方法建立大鼠急性全脑缺血前脑再灌注损伤模型。以3%戊巴比妥钠(35 mg/kg)腹腔内注射(ip.)麻醉。A组动物只分离翼小孔、颈总动脉，不造成缺血，术后即在冰玻上断头取脑，快速分离双侧前脑皮层以冰生理盐水洗净血迹后置液氮罐保存。B组动物全脑缺血20分钟后取材，方法同A组。C组、D组动物全脑缺血20分钟，于再灌注前5分钟，D组给予Ani(20 mg/kg,ip.)、C组给予等量生理盐水(ip.)，各亚组分别在再灌注相应时间后取材，方法同A组。
, 百拇医药
1.3 观察指标和测试方法
脑组织NO、乳酸含量的测定：采用Green法测定NO含量，匀浆离心上清液中蛋白质浓度采用紫外光吸收法测定，NO含量以μmol/g.pron表示。用乳酸测试盒(由南京建成生物工程研究所提供)测定乳酸，含量以μmol/g表示。
脑组织ET-1含量测定：用内皮素放免药盒(由北京东亚免疫技术研究所提供)测定ET-1含量，匀浆离心上清液中蛋白质浓度测定方法同上，ET-1含量以ng/g.pron表示。
脑组织ATP含量测定：采用虫荧光素酶化学发光法测定ATP，含量以μmol/g表示。
1.4 统计学处理
各组数据以
±s表示，应用方差分析检查各组间以及同一时间组内治疗组与对照组各参数差异。数据输入计算机，由SAS软件统计。, http://www.100md.com
2 结果
B组(缺血组)大鼠脑组织NO、ET-1及乳酸含量显著高于A组(假手术组)(P<0.05)，ATP含量显著低于A组(P<0.05)。再灌注期间NO、ET-1含量继续增加，D1组(再灌注1 h治疗组)含量显著低于C1组(再灌注1 h对照组)(P<0.05)；ATP在C1、D1组较B组有升高，D1组较C1组高，但差异无显著性(P>0.05)，随再灌注进行，ATP含量逐渐降低；乳酸含量在C1、D1组较B组有所降低，D1组显著低于C1组(P<0.05)，随再灌注进行，乳酸含量逐渐增高。但再灌注12、24 h的治疗组和对照组各参数间差异无显著性，见附表。
附表 大鼠脑组织NO、ET-1、ATP及乳酸含量的变化(
±s) 组别, http://www.100md.com
NO(μmol/g.pron)
ET-1(ng/g.pron)
ATP(μmol/g)
Lactate(μmol/g)
A
0.213±0.022
1.852±0.410
2.386±1.254
14.002±1.319
B
0.332±0.023*
, http://www.100md.com
3.812±0.827*
0.004±0.002*
40.260±2.724*
C1
0.360±0.025*
6.955±1.936*△
0.848±0.118*
36.713±1.846*
C2
, http://www.100md.com
0.380±0.028*
7.060±0.833*△
0.127±0.017*
37.797±1.450*
C3
0.408±0.028*△
9.410±0.816*△
0.018±0.008*
38.627±2.378*
, 百拇医药
D1
0.248±0.028*#
4.452±0.549*#
1.763±0.165△
26.405±2.342*△#
D2
0.390±0.039*△
6.875±0.728*△
0.136±0.038*
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37.005±1.010*
D3
0.398±0.040*△
9.180±0.739*△
0.024±0.009*
37.680±1.318*
*P<0.05与A组比较 △P<0.05与B组比较
＃P<0.05与同一时间C组比较
3 讨论
, 百拇医药 3.1 Ani在脑缺血再灌注损伤中对NO的影响
本研究发现缺血组NO含量显著高于假手术组(P<0.05)，再灌注对照组NO含量继续增加，且显著高于假手术组(P<0.05)，说明NO参与 了脑缺血再灌注损伤过程。再灌注前5分钟给予Ani后，再灌注1 h治疗组NO含量显著低于再灌注1 h对照组(P<0.05)，说明Ani可以抑制脑缺血再灌注早期NO的过量产生。
已有研究表明NO在脑缺血再灌注损伤中的作用是双重的：一方面它可以维持脑血流，抑制血小板聚集或白细胞的聚集和粘附，并可阻断NMDA受体，对脑缺血具有保护作用；另一方面，NO过量产生并被超氧化产生亚硝酸盐时，可破坏线粒体呼吸酶等含铁酶的活性，导致呼吸抑制，并抑制DNA合成，表现细胞毒性或损伤。
Ani具有钙拮抗作用[1]，可以抑制细胞内游离钙的升高，避免钙超载的发生；同时具有抑制兴奋性氨基酸大量释放的作用[2]，故可抑制原生型NO合酶活性，减少NO的过量产生；另外，Ani有降低肿瘤因子、白介素-8的作用[5]，故可以抑制诱生型NO合酶活性，减少再灌注过程中NO的过量产生。研究表明Ani可抑制大鼠急性肝损伤中NO的过量产生[3]，对肝损伤有保护作用，但Ani抑制NO产生的机制尚不清楚。刘中民等[6]研究发现，乙酰胆碱(Ach)是促使内皮细胞释放NO的重要因素，而Ani则可通过阻断Ach的M受体抑制内皮细胞产生NO。但在脑中，除内皮细胞外，神经元细胞及胶质细胞等亦可产生NO，Ach是否也是促进这些细胞释放NO的重要因素，或Ani通过其他途径抑制NO过量产生尚有待进一步研究。
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3.2 Ani在脑缺血再灌注损伤中对ET-1的影响
本研究发现缺血组ET-1含量显著高于假手术组(P<0.05)，再灌注对照组ET-1含量继续增加，且显著高于假手术组(P<0.05)，说明ET-1参与了脑缺血再灌注损伤过程。再灌注1 h治疗组ET-1含量显著低于再灌注1 h对照组，表明Ani可以抑制ET-1产生。
ET造成缺血性脑损害主要是通过Ca2+内流及动员细胞内储存Ca2+，导致细胞内钙超载，Ca2+内流使血管平滑肌收缩，进一步加重缺血；细胞内钙超载则是引起细胞死亡的最终途径。再灌注期ET造成的损害亦主要通过细胞内钙超载，另外ET可刺激兴奋性氨基酸释放[7]，促进中性粒细胞粘附，活化释放蛋白酶产生氧自由基加重脑损伤。ET尚可通过激惹NO的释放而间接发挥神经毒性损害作用；另有研究报导ET-1可激活细胞内Na+-H+交换机制，引起细胞内糖元减少，乳酸水平升高[8]。
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有研究表明，Ani可通过蛋白激酶C系统阻断Ca2+内流，抑制ET-1产生[4]。另外，Ani可嵌入细胞膜脂质双层，增加膜的流动性[2]，有利于膜发挥其功能；并稳定溶酶体膜，减轻线粒体损伤。Ani还可调节微血管管径，解除微血管痉挛，减轻血管内皮的损伤，使内皮细胞产生ET-1减少，从而发挥其对脑的保护作用。
3.3 Ani在脑缺血再灌注损伤中对ATP及乳酸含量的影响
本研究发现缺血组ATP含量显著低于假手术组(P<0.05)，乳酸含量则显著高于假手术组(P<0.05)。再灌注早期，由于脑血流的恢复，脑组织ATP含量有所增加，乳酸含量有所降低，但随着再灌注的进行，能量代谢状况发生进一步恶化。再灌注期间可能由于NO、ET-1的产生增加，加重了细胞、线粒体的损伤；另外，ET-1有促进中性粒细胞聚集、粘附阻塞微血管作用，引起再灌流时出现“无复流”现象，加重了能量代谢的紊乱。
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有研究表明，Ani不仅具有钙拮抗作用，大剂量Ani尚可降低缺血再灌注引起的脑细胞线粒体的Ca2+累积，减轻Ca2+对线粒体的损伤，改善能量代谢。另有研究证实Ani可直接改善缺血再灌注损伤脑组织的ATP含量，提高Na+-K+-ATP酶活性[9]。对家兔小肠缺血再灌注损伤的研究发现，Ani可以降低血乳酸含量，减轻肠粘膜损伤[10]。Ani作用机理可能与其抑制再灌注早期的NO、ET-1过量产生有关；此外，Ani还可以扩张血管，增加低灌注期的脑血流量，并通过钙拮抗作用，减轻神经细胞损伤，从而改善能量代谢状况。
本实验结果表明，Ani对再灌注早期(1小时组)的NO、ET-1、ATP及乳酸含量具有明显改善作用。随着再灌注时间延长，Ani的作用逐渐减弱或消失，12小时、24小时的治疗组与对照组各参数差异无显著性。说明Ani作用持续时间较短，提示今后在临床脑复苏中应反复、多次用药。
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[参考文献]
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[收稿：1999-06-03，修回：1999-10-21], http://www.100md.com