DNA损伤、修复与帕金森病
作者：商秀丽 张朝东
单位：商秀丽 张朝东(中国医科大学附属第一临床学院神经内科，辽宁 沈阳 110001)
关键词：
中风与神经疾病杂志000435 中图分类号：R742.5 文章编号：1003-2754(2000)04-0255-02▲
DNA修复系统对保持神经系统功能的完整性有重要作用。DNA修复机制是由相互作用的基因产物所催化的复杂的酶组成。一个或多个酶或辅助蛋白的改变、缺失或减少都能阻碍修复过程。目前已有在静止细胞和非复制细胞中涉及DNA复制和修复的酶含量不足的证据。有些分裂后的脑细胞的基因组不再复制，并且多种DNA修复酶的水平降低，这会阻碍DNA的修复能力并使神经系统的DNA损伤积累。某些人类疾病已清楚地显示出DNA修复缺陷的特征，如毛细血管扩张性共济失调，着色性干皮病和库克综合征等。另外，一些原发性神经变性病如脊髓侧索硬化、阿尔茨海默病、帕金森病也表现出修复系统改变。DNA修复系统缺陷导致DNA损伤的积累，最终导致神经变性。
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1 DNA损伤和修复 虽然DNA复制过程的高度准确性，但生物体内和环境的因素经常会使DNA的结构发生改变，其中DNA复制发生碱基配对的错误频率为10-10-10-12。体内的DNA有自发性结构改变，包括碱基的异构互变、碱基脱氨基作用、脱嘌呤与脱嘧啶、碱基修饰与链断裂等，物理因素可引起DNA的损伤，其中紫外线可引起嘧啶二聚体形成、DNA链断裂等。电离辐射可引起DNA的碱基变化、脱氧核糖分解、DNA链断裂以及各种交联。化学因素也可引起DNA的损伤，其中如氮芥、硫芥、环磷酰胺、丝裂霉素、二乙基亚硝胺等烷化剂可引起碱基烷基化、碱基脱落、断裂、交联等损伤。5-溴尿嘧啶、5-氟尿嘧啶、2-氨基腺嘌呤等碱基类似物进入细胞能替代正常的碱基掺入到DNA链中而干扰DNA合成。亚硝酸盐、羟胺、黄曲霉素等致癌剂能专一修饰DNA链上的碱基或通过影响DNA复制而改变碱基序列。
各种损伤最后导致DNA的点突变、DNA核苷酸的缺失、插入或转位、DNA链的断裂等。如果损伤未修复，DNA遗传密码的翻译和转录将出现异常。
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DNA修复是细胞对DNA受损伤后的一种反应，能够清除缺损，恢复正常的核苷酸顺序。目前为止，哺乳动物的DNA修复机制可大概分4种，主要包括以①单个酶直接清除DNA损伤而恢复DNA正常状态为特征的回复修复；②切除修复是以完整的互补链为模板，是嘧啶二聚体、碱基烷基化、单链断裂等多种DNA损伤最普遍的修复方式；③有些情况如DNA复制时发生DNA损伤，此时DNA两条链已分开，则采用重组修复；④DNA受到严重损伤时，细胞处于危急状态或DNA的两条链损伤临近时，损伤不能被切除修复或重组修复，则诱导SOS修复。SOS修复随机补充核苷酸，保持了DNA双链的完整性，但给细胞带来很高的突变率。
不同的DNA损伤和不同的基因区显示DNA修复水平各异。这提示整个基因组修复水平不一致。紫外线诱导的环丁二聚体至少有三个水平的修复率：激活基因的慢修复、激活看家基因的快修复、激活基因转录链的加速修复[1]。因此，DNA表达较弱的区域DNA修复较慢，结果导致DNA损伤的积累。在DNA修复缺陷病中，尤其是神经变性病中，激活基因和非激活基因DNA修复能力的不同是它们临床表达的关键因素。
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2 脑内DNA修复酶 除了直接清除DNA损伤外，DNA修复过程往往需要许多酶的参与。这些酶由一系列相互作用的蛋白组成，由一大家族基因所编码。其中一部分基因已被克隆，如尿嘧啶糖基化酶、DNA连接酶。ERCC-1、ERCC-2、ERCC-3、ERCC-5、ERCC-6也可能是控制DNA修复途径的基因，其中一些基因与DNA修复缺陷病如着色干皮病、库克综合征等的病理生理有关。
有证据表明有丝分裂后细胞比增生细胞的DNA修复酶水平低，DNA损伤的修复也较慢，这与DNA复制、DNA修复活性的诱导及细胞的最终分化状态有关。有丝分裂细胞减少或关闭了DNA复制中的一些酶和蛋白的活性水平。并且半保留复制中的一些酶也与DNA修复有关，如DNA聚合酶α、β和ε、尿嘧啶DNA糖基化酶等。Korr和Schultz通过鼠脑不同类型的细胞的DNA修复活性的研究得出脑内DNA修复活性较低的证据，如O6-烷基化鸟嘌呤缺损、离子射线、紫外线的DNA损伤在神经细胞比其它类型培养细胞的修复慢。
, 百拇医药
DNA聚合酶β在选择互补碱基时有错误倾向，并且错误频率不随年龄变化，它在修复合成中的低准确性可能导致神经DNA错误的积累。虽然大多数DNA修复酶在脑组织中出现，但活性较低(可能缺少DNA复制来加强DNA修复)，导致神经细胞DNA损伤积累，一旦致死性损伤发生，DNA修复机制所起作用微弱，损伤不能修补。DNA损伤和修复降低可能在神经变性病的发病机制中起重要作用。
3 DNA修复缺陷与神经变性病 着色性干皮病(Xerderma pigmentosum,XP)是常染色体隐性遗传病。患者皮肤对紫外线高度敏感，受紫外线照射后皮肤癌的发生率增加1000倍，其它组织的肿瘤发生也增加。一些患者表现为渐进的神经变性。XP是第一个被发现DNA修复缺陷的神经变性病[2]。研究认为紫外线对XP患者DNA损伤积累，以及XP患者的生化缺陷，导致缺损不能被修复，阻碍了转录以及必需蛋白的合成，最终导致XP患者的神经细胞变性和早熟性死亡。
毛细血管扩张性共济失调(Ataxia-telangiectasia,AT)是常染色体隐性遗传病，累及许多器官和组织，尤其是神经、免疫系统和皮肤。研究证实，AT患者的细胞株显示遗传不稳定性，如对自发性损伤增多，对X线、离子射线造成的DNA损伤修复下降。
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Down syndrome(DS)是21三体综合征，临床表现早熟性老化。Bernstein认为DS的发病机制与DNA修复缺陷有关[3]。DS病人的淋巴细胞经X-线照射后染色体畴变比正常三体多，单链断裂的修复效率比正常个体低，并且认为DNA修复效率降低与DS患者白血病的发生有关[3]。
阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)以早老及早老性痴呆为特征。实验表明X-线、紫外线、烷化剂诱导的损伤的修复效率比正常对照低[4]，并认为AD患者存在DNA修复缺陷导致异常DNA积累，最终阻碍转录和蛋白合成。
4 DNA损伤、修复与帕金森病 帕金森病(Parkinson disease,PD)是以震颤、强直、运动减少三大主症为临床表现的神经系统原发变性病。病理改变主要是黑质神经元变性。目前PD的病因和发病机制不清。
, http://www.100md.com 有人将PD患者的淋巴细胞X线、紫外线、博来霉素等处理后表现出DNA修复缺陷，自发产生的DNA损伤的异常堆积、细胞早熟性死亡[5]。近来，已将常染色体显性遗传PD的基因定位在4q21-23[6],又发现此区α-synuclein基因突变导致PD的表现型[7]。常染色体隐性遗传PD的基因定位于6q25.2-27[8]，在此候选区发现Parkin基因突变[9]，并相继在此区发现6种基因缺失。目前Parkin基因区缺失突变的高突变率原因不明，或许与DNA损伤、修复有密切关系。PD患者的基因损伤与修复研究对其发病机制的探讨显示出重要意义。
MPTP动物模型的成功以及家族性PD的α-synuclein 基因突变的发现，使大多数研究者认为PD是遗传和环境共同作用的结果。与此相反，MPTP抑制线粒体复合物Ⅰ活性的发现，使人们开始对线粒体功能紊乱的PD的单因致病论越来越重视。目前已证实PD黑质的线粒体呼吸链复合物Ⅰ活性下降，并认为是导致线粒体功能紊乱的主要原因。另外，氧化压力是老化的主要损伤因素，PD黑质神经元的氧化损伤也有很多报导。目前线粒体呼吸链紊乱和氧化压力已被认为是PD黑质神经元死亡的主要原因，线粒体是细胞内耗氧生成能量的主要细胞器，吸取的氧90%在线粒体被利用，因此线粒体比核DNA更易于暴露于氧化压力。用限制性片段长度多态分析证实mtDNA的突变率比核DNA的突变率高16倍。线粒体NDA缺少组蛋白的保护，修复系统又较弱，mtDNA复制的多聚酶γ的高度错误率等导致mtDNA突变率高，修复水平低。目前线粒体已成为研究PD发病机制的热点。
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这来研究发现二个PD患者mtDNA的多种缺失和八个突变，导致氨基酸替代[10]，并在PD死者脑内发现134种不同形式的mtDNA缺失。这些缺失或突变如不被修复而积累可能导致PD黑质神经元死亡。许多研究者已找到PD编码复合物Ⅰ亚单位和自由基代谢酶的基因突变。Swerdlow用不含线粒体DNA的神经纤维瘤细胞与PD患者的血小板融合(仅含患者的mtDNA)，结果出现明显的复合物Ⅰ受损，从而认为该实验中复合物Ⅰ的产生与mtDNA有关，且此过程中不被正常核DNA所纠正[11]。为了进一步回答mtDNA突变在PD中是原发还是继发问题，又进一步用15个母系下传和7个父系下传的PD家族患者的血小板做杂交试验，发现母系下传的PD患者的mtDNA的杂交株有较低的复合物Ⅰ活性等，从而认为某些PD患者的mtDNA突变是原发事件[12]。但目前mtDNA突变的确切机制不明，更进一步的研究仍很必要，线粒体内氧化压力可能是促进因素，年龄相关的氧化损伤加强了线粒体损伤的危险。■
参考文献：
, http://www.100md.com
[1]Mullenders LHF,Vrieling H,Venema J,et al. Hierarchies of DNA repair in mammalian cells:biological consequences[J]. Mut Res,1991;250:223-228.
[2]Cleaver JE. Defective repair replication of DNA in xeroderma pigmentosum[J]. Nature,1968;218:652-656.
[3]Bernstein C. Aging,Sex and DNA repair[J]. Academic Press Inc,New York:1991,224-228.
[4]Charles J,Robbins JH,Bohr VA. Gene specific DNA repair of damage induced in familial Alzheimer disease cells by ultraviolet irradiation or by nitrogen mustard[J]. Mut Res,1995;336:115-121.
, http://www.100md.com
[5]Robbins JH,Otsuka F,Tarone RE,et al. Parkinson's disease and Alzheimer's disease:hypersensitivity to X rags in cultured cell lines[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry,1985;48:916-923.
[6]Polymeropoulos MH,Higgins JJ,Golbe LI,et al. Mapping of a gene for Parkinson's disease to chromsome 4q21-23[J]. Science,1996;274:1197-1199.
[7]Polymeropoulos MH,Lavedan C,Leroy E,et al. Mutation in the α-synuclein gene identified in families with Parkinson's disease[J]. Science,1997;276:2045-2047.
, 百拇医药
[8]Matsumine H,Saito M,Shimoda-Matsubayashi S,et al. Location of a gene for autosomal recessive form of juvenile parkinsonism(AR-JP) to chromosome 6q25.2-27[J]. Am J Hum Genet,1997,60;588-596.
[9]Kitada T,Asakawa S,Hattori N,et al. Mutation in the parkin gene cause autosomal recessive juvenile parkinsonism[J]. Nature,1998;392:605-608.
[10]Ozawa T,Hayakawa M,Katsumata K,et al. Fragile mitochondrial DNA:the missing link in the apoptoic neuronal cell death[J]. Biochem Biophys Res Commun,1997;235:158-161.
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[11]Swerdlow RH,Parks JK,Miller SW,et al. Origin and functional consequences of the complex I defect in Parkinson's disease[J]. Ann Neurol,1996;40:663-667.
[12]Swerdlow RH,Parks JK,Wooten GF,et al. Matrilineal inheritance of complex I dysfunction in a multigenerational Parkinson's disease family[J]. Ann Neurol,1998;44:873-881.
收稿日期：1999-10-06
修订日期：2000-07-20, 百拇医药
单位：商秀丽 张朝东(中国医科大学附属第一临床学院神经内科，辽宁 沈阳 110001)
关键词：
中风与神经疾病杂志000435 中图分类号：R742.5 文章编号：1003-2754(2000)04-0255-02▲
DNA修复系统对保持神经系统功能的完整性有重要作用。DNA修复机制是由相互作用的基因产物所催化的复杂的酶组成。一个或多个酶或辅助蛋白的改变、缺失或减少都能阻碍修复过程。目前已有在静止细胞和非复制细胞中涉及DNA复制和修复的酶含量不足的证据。有些分裂后的脑细胞的基因组不再复制，并且多种DNA修复酶的水平降低，这会阻碍DNA的修复能力并使神经系统的DNA损伤积累。某些人类疾病已清楚地显示出DNA修复缺陷的特征，如毛细血管扩张性共济失调，着色性干皮病和库克综合征等。另外，一些原发性神经变性病如脊髓侧索硬化、阿尔茨海默病、帕金森病也表现出修复系统改变。DNA修复系统缺陷导致DNA损伤的积累，最终导致神经变性。
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1 DNA损伤和修复 虽然DNA复制过程的高度准确性，但生物体内和环境的因素经常会使DNA的结构发生改变，其中DNA复制发生碱基配对的错误频率为10-10-10-12。体内的DNA有自发性结构改变，包括碱基的异构互变、碱基脱氨基作用、脱嘌呤与脱嘧啶、碱基修饰与链断裂等，物理因素可引起DNA的损伤，其中紫外线可引起嘧啶二聚体形成、DNA链断裂等。电离辐射可引起DNA的碱基变化、脱氧核糖分解、DNA链断裂以及各种交联。化学因素也可引起DNA的损伤，其中如氮芥、硫芥、环磷酰胺、丝裂霉素、二乙基亚硝胺等烷化剂可引起碱基烷基化、碱基脱落、断裂、交联等损伤。5-溴尿嘧啶、5-氟尿嘧啶、2-氨基腺嘌呤等碱基类似物进入细胞能替代正常的碱基掺入到DNA链中而干扰DNA合成。亚硝酸盐、羟胺、黄曲霉素等致癌剂能专一修饰DNA链上的碱基或通过影响DNA复制而改变碱基序列。
各种损伤最后导致DNA的点突变、DNA核苷酸的缺失、插入或转位、DNA链的断裂等。如果损伤未修复，DNA遗传密码的翻译和转录将出现异常。
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DNA修复是细胞对DNA受损伤后的一种反应，能够清除缺损，恢复正常的核苷酸顺序。目前为止，哺乳动物的DNA修复机制可大概分4种，主要包括以①单个酶直接清除DNA损伤而恢复DNA正常状态为特征的回复修复；②切除修复是以完整的互补链为模板，是嘧啶二聚体、碱基烷基化、单链断裂等多种DNA损伤最普遍的修复方式；③有些情况如DNA复制时发生DNA损伤，此时DNA两条链已分开，则采用重组修复；④DNA受到严重损伤时，细胞处于危急状态或DNA的两条链损伤临近时，损伤不能被切除修复或重组修复，则诱导SOS修复。SOS修复随机补充核苷酸，保持了DNA双链的完整性，但给细胞带来很高的突变率。
不同的DNA损伤和不同的基因区显示DNA修复水平各异。这提示整个基因组修复水平不一致。紫外线诱导的环丁二聚体至少有三个水平的修复率：激活基因的慢修复、激活看家基因的快修复、激活基因转录链的加速修复[1]。因此，DNA表达较弱的区域DNA修复较慢，结果导致DNA损伤的积累。在DNA修复缺陷病中，尤其是神经变性病中，激活基因和非激活基因DNA修复能力的不同是它们临床表达的关键因素。
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2 脑内DNA修复酶 除了直接清除DNA损伤外，DNA修复过程往往需要许多酶的参与。这些酶由一系列相互作用的蛋白组成，由一大家族基因所编码。其中一部分基因已被克隆，如尿嘧啶糖基化酶、DNA连接酶。ERCC-1、ERCC-2、ERCC-3、ERCC-5、ERCC-6也可能是控制DNA修复途径的基因，其中一些基因与DNA修复缺陷病如着色干皮病、库克综合征等的病理生理有关。
有证据表明有丝分裂后细胞比增生细胞的DNA修复酶水平低，DNA损伤的修复也较慢，这与DNA复制、DNA修复活性的诱导及细胞的最终分化状态有关。有丝分裂细胞减少或关闭了DNA复制中的一些酶和蛋白的活性水平。并且半保留复制中的一些酶也与DNA修复有关，如DNA聚合酶α、β和ε、尿嘧啶DNA糖基化酶等。Korr和Schultz通过鼠脑不同类型的细胞的DNA修复活性的研究得出脑内DNA修复活性较低的证据，如O6-烷基化鸟嘌呤缺损、离子射线、紫外线的DNA损伤在神经细胞比其它类型培养细胞的修复慢。
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DNA聚合酶β在选择互补碱基时有错误倾向，并且错误频率不随年龄变化，它在修复合成中的低准确性可能导致神经DNA错误的积累。虽然大多数DNA修复酶在脑组织中出现，但活性较低(可能缺少DNA复制来加强DNA修复)，导致神经细胞DNA损伤积累，一旦致死性损伤发生，DNA修复机制所起作用微弱，损伤不能修补。DNA损伤和修复降低可能在神经变性病的发病机制中起重要作用。
3 DNA修复缺陷与神经变性病 着色性干皮病(Xerderma pigmentosum,XP)是常染色体隐性遗传病。患者皮肤对紫外线高度敏感，受紫外线照射后皮肤癌的发生率增加1000倍，其它组织的肿瘤发生也增加。一些患者表现为渐进的神经变性。XP是第一个被发现DNA修复缺陷的神经变性病[2]。研究认为紫外线对XP患者DNA损伤积累，以及XP患者的生化缺陷，导致缺损不能被修复，阻碍了转录以及必需蛋白的合成，最终导致XP患者的神经细胞变性和早熟性死亡。
毛细血管扩张性共济失调(Ataxia-telangiectasia,AT)是常染色体隐性遗传病，累及许多器官和组织，尤其是神经、免疫系统和皮肤。研究证实，AT患者的细胞株显示遗传不稳定性，如对自发性损伤增多，对X线、离子射线造成的DNA损伤修复下降。
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Down syndrome(DS)是21三体综合征，临床表现早熟性老化。Bernstein认为DS的发病机制与DNA修复缺陷有关[3]。DS病人的淋巴细胞经X-线照射后染色体畴变比正常三体多，单链断裂的修复效率比正常个体低，并且认为DNA修复效率降低与DS患者白血病的发生有关[3]。
阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)以早老及早老性痴呆为特征。实验表明X-线、紫外线、烷化剂诱导的损伤的修复效率比正常对照低[4]，并认为AD患者存在DNA修复缺陷导致异常DNA积累，最终阻碍转录和蛋白合成。
4 DNA损伤、修复与帕金森病 帕金森病(Parkinson disease,PD)是以震颤、强直、运动减少三大主症为临床表现的神经系统原发变性病。病理改变主要是黑质神经元变性。目前PD的病因和发病机制不清。
, http://www.100md.com 有人将PD患者的淋巴细胞X线、紫外线、博来霉素等处理后表现出DNA修复缺陷，自发产生的DNA损伤的异常堆积、细胞早熟性死亡[5]。近来，已将常染色体显性遗传PD的基因定位在4q21-23[6],又发现此区α-synuclein基因突变导致PD的表现型[7]。常染色体隐性遗传PD的基因定位于6q25.2-27[8]，在此候选区发现Parkin基因突变[9]，并相继在此区发现6种基因缺失。目前Parkin基因区缺失突变的高突变率原因不明，或许与DNA损伤、修复有密切关系。PD患者的基因损伤与修复研究对其发病机制的探讨显示出重要意义。
MPTP动物模型的成功以及家族性PD的α-synuclein 基因突变的发现，使大多数研究者认为PD是遗传和环境共同作用的结果。与此相反，MPTP抑制线粒体复合物Ⅰ活性的发现，使人们开始对线粒体功能紊乱的PD的单因致病论越来越重视。目前已证实PD黑质的线粒体呼吸链复合物Ⅰ活性下降，并认为是导致线粒体功能紊乱的主要原因。另外，氧化压力是老化的主要损伤因素，PD黑质神经元的氧化损伤也有很多报导。目前线粒体呼吸链紊乱和氧化压力已被认为是PD黑质神经元死亡的主要原因，线粒体是细胞内耗氧生成能量的主要细胞器，吸取的氧90%在线粒体被利用，因此线粒体比核DNA更易于暴露于氧化压力。用限制性片段长度多态分析证实mtDNA的突变率比核DNA的突变率高16倍。线粒体NDA缺少组蛋白的保护，修复系统又较弱，mtDNA复制的多聚酶γ的高度错误率等导致mtDNA突变率高，修复水平低。目前线粒体已成为研究PD发病机制的热点。
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这来研究发现二个PD患者mtDNA的多种缺失和八个突变，导致氨基酸替代[10]，并在PD死者脑内发现134种不同形式的mtDNA缺失。这些缺失或突变如不被修复而积累可能导致PD黑质神经元死亡。许多研究者已找到PD编码复合物Ⅰ亚单位和自由基代谢酶的基因突变。Swerdlow用不含线粒体DNA的神经纤维瘤细胞与PD患者的血小板融合(仅含患者的mtDNA)，结果出现明显的复合物Ⅰ受损，从而认为该实验中复合物Ⅰ的产生与mtDNA有关，且此过程中不被正常核DNA所纠正[11]。为了进一步回答mtDNA突变在PD中是原发还是继发问题，又进一步用15个母系下传和7个父系下传的PD家族患者的血小板做杂交试验，发现母系下传的PD患者的mtDNA的杂交株有较低的复合物Ⅰ活性等，从而认为某些PD患者的mtDNA突变是原发事件[12]。但目前mtDNA突变的确切机制不明，更进一步的研究仍很必要，线粒体内氧化压力可能是促进因素，年龄相关的氧化损伤加强了线粒体损伤的危险。■
参考文献：
, http://www.100md.com
[1]Mullenders LHF,Vrieling H,Venema J,et al. Hierarchies of DNA repair in mammalian cells:biological consequences[J]. Mut Res,1991;250:223-228.
[2]Cleaver JE. Defective repair replication of DNA in xeroderma pigmentosum[J]. Nature,1968;218:652-656.
[3]Bernstein C. Aging,Sex and DNA repair[J]. Academic Press Inc,New York:1991,224-228.
[4]Charles J,Robbins JH,Bohr VA. Gene specific DNA repair of damage induced in familial Alzheimer disease cells by ultraviolet irradiation or by nitrogen mustard[J]. Mut Res,1995;336:115-121.
, http://www.100md.com
[5]Robbins JH,Otsuka F,Tarone RE,et al. Parkinson's disease and Alzheimer's disease:hypersensitivity to X rags in cultured cell lines[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry,1985;48:916-923.
[6]Polymeropoulos MH,Higgins JJ,Golbe LI,et al. Mapping of a gene for Parkinson's disease to chromsome 4q21-23[J]. Science,1996;274:1197-1199.
[7]Polymeropoulos MH,Lavedan C,Leroy E,et al. Mutation in the α-synuclein gene identified in families with Parkinson's disease[J]. Science,1997;276:2045-2047.
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[8]Matsumine H,Saito M,Shimoda-Matsubayashi S,et al. Location of a gene for autosomal recessive form of juvenile parkinsonism(AR-JP) to chromosome 6q25.2-27[J]. Am J Hum Genet,1997,60;588-596.
[9]Kitada T,Asakawa S,Hattori N,et al. Mutation in the parkin gene cause autosomal recessive juvenile parkinsonism[J]. Nature,1998;392:605-608.
[10]Ozawa T,Hayakawa M,Katsumata K,et al. Fragile mitochondrial DNA:the missing link in the apoptoic neuronal cell death[J]. Biochem Biophys Res Commun,1997;235:158-161.
, 百拇医药
[11]Swerdlow RH,Parks JK,Miller SW,et al. Origin and functional consequences of the complex I defect in Parkinson's disease[J]. Ann Neurol,1996;40:663-667.
[12]Swerdlow RH,Parks JK,Wooten GF,et al. Matrilineal inheritance of complex I dysfunction in a multigenerational Parkinson's disease family[J]. Ann Neurol,1998;44:873-881.
收稿日期：1999-10-06
修订日期：2000-07-20, 百拇医药