嵌合与移植
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国外医学免疫学分册 2000年第23卷第1期
嵌合与移植
哈尔滨医科大学附属二院胸外科，黑龙江哈尔滨 150086 张临友 李 刚
摘要 目前认为嵌合体(Chimerism)与移植耐受有关，因此通过给受体移植供体骨髓或输供体血液诱导嵌合体的形成，从而诱导供体特异性移植耐受(DSTT)，可能将提高器官移植的存活率。
关键词:嵌合 器官移植 供体特性移植耐受
器官移植已成为许多实质性器官终末期疾病唯一有效的治疗方法。移植的目的是希望移植物长期存活。随着手术技巧、供受体的选择及术后护理方面的日益完善，器官移植的存活率明显提高。但是器官移植也面临着许多挑战：感染、移植物血供不良、器官的缺血-再灌注损伤及排斥反应等。其中如何预防和延缓排斥反应的发生是一个主要难点。虽然免疫抑制剂(如强的松、硫唑嘌呤、环孢霉素A、FK506等)的使用在一定程度上降低或延缓了排斥反应的发生。但是目前由于使用的免疫抑制剂均为非特异性的，即全面抑制受体的免疫系统，所以存在着缺点和局限，如发生感染和各种恶性肿瘤的可能性明显升高。因此，人们一直试图寻找特异性免疫抑制的方法来解决移植排斥。美国学者Starzl等人提出的移植免疫耐受的嵌合机制为器官移植的进一步发展奠定了基础。
, 百拇医药
1 嵌合的概念
嵌合是指受体在接受异体或异种移植物后，其体内存在着供体细胞，而在移植物内存在着受体细胞，这种供、受体细胞相互移行、相互存在的现象称为嵌合现象[1]。嵌合现象的发现由来已久，早在1945年，Owen在一对异卵双生小牛中观察到血细胞抗原互不相同，每头小牛的血液中都同时存在两种不同血型抗原的红细胞，于是提出了天然血型嵌合体模型。Bllingham等人于1953年也发现了这一现象，并提出此现象与获得性免疫耐受有关。1969年Starzl等对一例接受男性供肘的女性肘移植患者进行细胞分型中发现，男性供肝的所有网状内皮细胞被女性细胞所代替。1991年，在大鼠及人的肠移植中均发现术后数周内供肠淋巴细胞通过血液途径进入并广泛分布于受体淋巴组织中，而受体细胞也移居到供肠中。因此，Starzl等提出嵌合现象可能与成功的器官移植有关。随后，在许多成功的肝、肺、心、肾移植中均发现了嵌合现象[2]。Starzl等又提出嵌合是移植物存活的基础。
, 百拇医药
嵌合的细胞有多个谱系，包括树突状细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞及巨噬细胞等。其中，树突状细胞的作用尤其受到重视。在器官移植中，供体器官内存在着不同发育阶段的树突细胞，移植后，这些细胞经血液和淋巴循环移行进入受体细胞内，同进受体的树突状细胞也可进入移植器官内。以前认为，供体的树突状细胞具有免疫原性，是引起移植排斥的主要细胞，最近的研究表明，树突状细胞的存在可能是诱导嵌合的产生的免疫基础，导致移植体的免疫耐受，从而使移植获得长期存活。
2 嵌合与供体特异性移植耐受
器官移植的发展要求寻找控制异体排斥反应的新机制。硫唑嘌呤和激素这两种在临床上首先被成功应用的免疫抑制剂，是在20世纪60年代出现的，而随着T细胞特异性免疫抑制剂-环隐霉素的广泛应用肺移植也随之发展起来了。虽然器官移植的结果不断改进，但是由于当前免疫抑制剂的非特异性，使成功受到限制，影响了受体的生存。这些限制可以通过诱导供体特异性移植耐受(DSTT)来得以克服。
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DSTT是指在不应用免疫抑制剂的情况下，受体长期接受移植物的同时具有抗感染和防止恶性肿瘤发生的免疫能力。其特点是对移植的外源组织的特异免疫耐受与对非供体的异体抗原发生免疫应答能力的结合。
通过给受体移植提供骨髓(Donor Bone Marrow DBM)[3-5]，而产生嵌合体可成功地诱导DSTT。嵌合现象是首先在肝移植患者身上发现的。在肝移植患者的皮肤、淋巴结、小肠、血液中均可检测出供体细胞。随后，在肾、肠、心、肺等移植中也可观察到同样的现象[6]。嵌合的发生与否与供体器官中含有供体骨髓来源干细胞多少有关。一般来说，含供体骨髓来源干细胞越多，形成嵌合体的机率越大。形成嵌合体的能力依次为肝>肺>肾和心。肾移植后的嵌合现象发生率仅为肝移植的1/5[7]，心脏移植后受体中分布供体细胞仅为肝移植的1/4。而肺脏具有较强的形成嵌合体的能力，对接受男性供肺的女性双肺移植患者于术后3个月行乙状结肠粘膜活检时发现：男性Y染色体细胞存在于肠粘膜内，这可能与肺脏含有较丰富的淋巴细胞和树突状细胞有关。目前认为嵌合现象的发生可能与移植物被接受而使移植物长期存活有关[8]。但是，Knoopo C等人发现已形成血细胞嵌合体的肺移植患者仍然发生排斥反应。嵌合体的形成与排斥反应发生是否有关尚有争议[9]。
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完全异体嵌合(A→B)是指应用致死量的射线照射受体骨髓，然后进行供体骨髓移植，也就是说受体的免疫系统完全被清除，由供体的免疫系统代替。这种完全异体嵌合体不论在体外还是在体内均可表现出DSTT。但是，在这种情况下，受体抗感染能力差，而且易发生移植物抗宿主反应(GVHD)。发生GVHD时，移植物对受体上皮(主要是皮肤、肝和胃肠道)发生免疫攻击，从而导致移植失败。Ildstad 和Sachs提出，当给予致死量射线照射鼠(免疫系统完全被清除)异体骨髓和自体骨髓混合物时，混合异体嵌合体(A+B→A)就会产生。此时，受体骨髓中具有供体和受体干细胞的混合物。混合异体嵌合体同样也表现出DSTT，即对供体的皮肤、实质器官(心、肺等)及细胞移植物特异地接受，而对第三者的移植物发生排斥反应。与完全异体嵌合体相比，混合异体嵌合体具有较强的免疫抵抗力和抗GVHD的能力。但这种混合嵌合体也具有自身局限性。因为应用致死量射线照射本身就有明显不足，而且同样存在GVHD和移植失败的可能。随着人们对免疫耐受和嵌合体研究的不断深入，现已发现，应用非致死量射线照射的同时，加用免疫抑制剂(如环孢霉素A)，同样可获得稳定的混合异体嵌合体，并且大大减少了所需射线照射量。
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除DBM外，给受体输供体血液(Donor Specific Transfusion DST)也可诱导DSTT[8]。可能是因为供体血中造血干细胞在受体内长期存活，形成了嵌合体。骨髓中的造血干细胞比外周血干细胞多10~100倍，所以从理论上讲，输供体骨髓远比输供体血液更容易形成嵌合体。但是，由于输供体骨髓可引起GVHD，而且输供体血液远比输供体骨髓容易得多。所以有人认为DST比DBM更具有优越性实用性。
通过DBM或DST诱导嵌合体的形成，进而诱导DSTT的机理尚不清楚。但目前认为可能与以下几个方面有关：①嵌合的供体细胞中，有部分细胞(T细胞)充当否决细胞(Veto Cell),受体T细胞可被供体细胞识别而失活。骨髓、外周血和胸腺内有一些细胞，能特异杀灭识别表面抗原的前体细胞毒T细胞(CTLP)，这类细胞称为否决细胞，否决细胞与抑制细胞不同：否决细胞不识别被杀伤的细胞，而抑制细胞识别并抑制被抑制的细胞。然而，识别否决细胞表面抗原的T细胞均可被否决细胞杀伤。给受体输入供体骨髓中血液后，当受体的细胞毒T细胞(CTL)识别供体的否决细胞表面抗原时，受体CTL即被否决细胞杀灭。而CTL是引起急性排斥反应的主要细胞，所以杀灭受体CTL可使宿主与移植物间长期相互接受，产生免疫耐受；②嵌合细胞包括非专业性抗原递呈细胞(Nonprofessional APCs)。此类细胞表面缺乏B7分子等刺激信号，不能激活T细胞，导致克隆无反应性，从而诱导移植耐受；③此外，抑制性T细胞(Ts)的主动抑制作用及TH1细胞与TH2细胞之间的平衡发生变化均可能对宿主和移植物间的相互适应起一定的作用。
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供体、受体细胞的相互移行、对受体的代谢及免疫系统具有重要影响。人们发现肺移植受体的心脏、皮肤、小肠、淋巴结及骨髓中广泛分布着供体细胞，同时人们还发现，成功的肺移植患者体内均存在着免疫细胞群，而且随着供体特异性反应的产生，发生排斥反应和移植物抗宿主反应(GVHD)的危险性均有所降低。Starzl等的研究表明，树突状细胞和淋巴细胞移行有助于肺移植物的成活。所以说，在临床肺移植中，应促进树突状细胞移行的发生。器官移植术后均存在移植抗宿主反应(GVHD)和宿主抗移植的反应(HVGD)，应用有效的免疫抑制剂后，嵌合的供、受体细胞可产生相互的自然免疫抑制作用，从而使移植物长期存活。
3 嵌合与移植相结合
早在1969年，人们发现长期存活的肝移植患者供肝的巨噬细胞被受体的巨噬细胞所替代。最近的研究表明，供体的淋巴细胞和树突状细胞也同样移行到受体的外周组织中，即形成了嵌合体。这种嵌合现象在心、肺、肾和肘移植中均得以发现。一般来说，应用流式细胞计数仪检测嵌合体的敏感性为0.5%(即200个受体细胞中检测出1个供体细胞)，而聚合酶链反应(PCR)的方法可在105个细胞中检测出1个供体细胞。我们所说的微嵌合体是指在实质器官移植患者的外周组织中，应用PCR方法可检测，而应用流式细胞计数仪则不能检测到供体细胞水平。
, 百拇医药
Kubit等报道，9例接受男性供肺的女性肺移植患者在移植术后34~501天，应用PCR方法和Y染色体特异性探针技术在其肝脏、皮肤、肾脏及淋巴结中均检测出供体细胞。同样，大多数长期存活的肝、肾移植患者中均可检测出微嵌体体。对长期存活的肺移植患者和心肺联合移植患者的研究显示，微嵌合体与供体特异性低反映及闭塞性支气管炎的低发生率存在相关性[10]。
低水平的嵌合体(微嵌合体)是否与供体特异性免疫耐受存在一致性尚无定论。虽然低水平的供体淋巴细胞和树突状细胞的存在可能与受体一定程度的耐受有关，但是它们的存在可能只是一种外周现象。微嵌合体并非普遍存在于应用常规免疫抑制剂的长期存活的实质器官移植患者中。对15例长期存活的肾移植患者(>20年)的研究表明，微嵌合体的阳性率为33%。对心脏移植患者的类似研究显示，微嵌合体的阳性率为58%。Schilitt等[11]报道，移植术后患者体内的微嵌合体水平呈波动状态，且与排斥反应的发生与否无关。也就是说，微嵌合体的存在与排斥反应的低发生和长期存活无明显一致性。
, 百拇医药
应用常规免疫抑制剂时，器官移植的结果并不理想，所以人们一直试图发现新的方法来控制免疫反应[12]。其中令人为之振奋的发现是通过DBM或DST来诱导DSTT。因为通过给器官移植受体移植供体骨髓或输注供体血液诱导嵌合全的形成，可能会增加器官移植被接受的机会，提高器官移植的存活率。这使人们对器官移植的研究进入了一个崭新的领域。
基金项目：国家八五攻关课题(85-925-12-02)
作者简介：张临友(1964-)，男，辽宁瓦房店人，哈尔滨医科大学附属第二医院，副主任医师，博士，硕士研究生导师
参考文献
1 Starzl T et al .Hepatology,1993;17(6):1127
, 百拇医药
2 Reinsmoen NL et la .Transplantation,1995;60:1546
3 Rao AS et al .Transplantation proceedings,1995;27(6):3387
4 Mcdaniel D et al .Transplantation,1994;57(6):852
5 唐功耀《国外医学》免疫学分册 ，1997；20(4)：199
6 Knoop C et al .Transplantation ,Proceedings ,1995;27(1):200
7 Starzl TE et al .Transplantation,1993;55:1272
, 百拇医药
8 Pham SM et al .Am J Respir Crit Care Med,1999;159(1):199
9 Knoop C et al .Transplantation,1997;64(1):167
10 Sundaresan S et al .Ann Thorac Surg,1995;60:1341
11 Schlitt HJ et al .Transplantation,1994;343:1469-1471
12 Barbers RG Curr Opin Pulm Med,1997;Sep;3(5):366, http://www.100md.com
哈尔滨医科大学附属二院胸外科，黑龙江哈尔滨 150086 张临友 李 刚
摘要 目前认为嵌合体(Chimerism)与移植耐受有关，因此通过给受体移植供体骨髓或输供体血液诱导嵌合体的形成，从而诱导供体特异性移植耐受(DSTT)，可能将提高器官移植的存活率。
关键词:嵌合 器官移植 供体特性移植耐受
器官移植已成为许多实质性器官终末期疾病唯一有效的治疗方法。移植的目的是希望移植物长期存活。随着手术技巧、供受体的选择及术后护理方面的日益完善，器官移植的存活率明显提高。但是器官移植也面临着许多挑战：感染、移植物血供不良、器官的缺血-再灌注损伤及排斥反应等。其中如何预防和延缓排斥反应的发生是一个主要难点。虽然免疫抑制剂(如强的松、硫唑嘌呤、环孢霉素A、FK506等)的使用在一定程度上降低或延缓了排斥反应的发生。但是目前由于使用的免疫抑制剂均为非特异性的，即全面抑制受体的免疫系统，所以存在着缺点和局限，如发生感染和各种恶性肿瘤的可能性明显升高。因此，人们一直试图寻找特异性免疫抑制的方法来解决移植排斥。美国学者Starzl等人提出的移植免疫耐受的嵌合机制为器官移植的进一步发展奠定了基础。
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1 嵌合的概念
嵌合是指受体在接受异体或异种移植物后，其体内存在着供体细胞，而在移植物内存在着受体细胞，这种供、受体细胞相互移行、相互存在的现象称为嵌合现象[1]。嵌合现象的发现由来已久，早在1945年，Owen在一对异卵双生小牛中观察到血细胞抗原互不相同，每头小牛的血液中都同时存在两种不同血型抗原的红细胞，于是提出了天然血型嵌合体模型。Bllingham等人于1953年也发现了这一现象，并提出此现象与获得性免疫耐受有关。1969年Starzl等对一例接受男性供肘的女性肘移植患者进行细胞分型中发现，男性供肝的所有网状内皮细胞被女性细胞所代替。1991年，在大鼠及人的肠移植中均发现术后数周内供肠淋巴细胞通过血液途径进入并广泛分布于受体淋巴组织中，而受体细胞也移居到供肠中。因此，Starzl等提出嵌合现象可能与成功的器官移植有关。随后，在许多成功的肝、肺、心、肾移植中均发现了嵌合现象[2]。Starzl等又提出嵌合是移植物存活的基础。
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嵌合的细胞有多个谱系，包括树突状细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞及巨噬细胞等。其中，树突状细胞的作用尤其受到重视。在器官移植中，供体器官内存在着不同发育阶段的树突细胞，移植后，这些细胞经血液和淋巴循环移行进入受体细胞内，同进受体的树突状细胞也可进入移植器官内。以前认为，供体的树突状细胞具有免疫原性，是引起移植排斥的主要细胞，最近的研究表明，树突状细胞的存在可能是诱导嵌合的产生的免疫基础，导致移植体的免疫耐受，从而使移植获得长期存活。
2 嵌合与供体特异性移植耐受
器官移植的发展要求寻找控制异体排斥反应的新机制。硫唑嘌呤和激素这两种在临床上首先被成功应用的免疫抑制剂，是在20世纪60年代出现的，而随着T细胞特异性免疫抑制剂-环隐霉素的广泛应用肺移植也随之发展起来了。虽然器官移植的结果不断改进，但是由于当前免疫抑制剂的非特异性，使成功受到限制，影响了受体的生存。这些限制可以通过诱导供体特异性移植耐受(DSTT)来得以克服。
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DSTT是指在不应用免疫抑制剂的情况下，受体长期接受移植物的同时具有抗感染和防止恶性肿瘤发生的免疫能力。其特点是对移植的外源组织的特异免疫耐受与对非供体的异体抗原发生免疫应答能力的结合。
通过给受体移植提供骨髓(Donor Bone Marrow DBM)[3-5]，而产生嵌合体可成功地诱导DSTT。嵌合现象是首先在肝移植患者身上发现的。在肝移植患者的皮肤、淋巴结、小肠、血液中均可检测出供体细胞。随后，在肾、肠、心、肺等移植中也可观察到同样的现象[6]。嵌合的发生与否与供体器官中含有供体骨髓来源干细胞多少有关。一般来说，含供体骨髓来源干细胞越多，形成嵌合体的机率越大。形成嵌合体的能力依次为肝>肺>肾和心。肾移植后的嵌合现象发生率仅为肝移植的1/5[7]，心脏移植后受体中分布供体细胞仅为肝移植的1/4。而肺脏具有较强的形成嵌合体的能力，对接受男性供肺的女性双肺移植患者于术后3个月行乙状结肠粘膜活检时发现：男性Y染色体细胞存在于肠粘膜内，这可能与肺脏含有较丰富的淋巴细胞和树突状细胞有关。目前认为嵌合现象的发生可能与移植物被接受而使移植物长期存活有关[8]。但是，Knoopo C等人发现已形成血细胞嵌合体的肺移植患者仍然发生排斥反应。嵌合体的形成与排斥反应发生是否有关尚有争议[9]。
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完全异体嵌合(A→B)是指应用致死量的射线照射受体骨髓，然后进行供体骨髓移植，也就是说受体的免疫系统完全被清除，由供体的免疫系统代替。这种完全异体嵌合体不论在体外还是在体内均可表现出DSTT。但是，在这种情况下，受体抗感染能力差，而且易发生移植物抗宿主反应(GVHD)。发生GVHD时，移植物对受体上皮(主要是皮肤、肝和胃肠道)发生免疫攻击，从而导致移植失败。Ildstad 和Sachs提出，当给予致死量射线照射鼠(免疫系统完全被清除)异体骨髓和自体骨髓混合物时，混合异体嵌合体(A+B→A)就会产生。此时，受体骨髓中具有供体和受体干细胞的混合物。混合异体嵌合体同样也表现出DSTT，即对供体的皮肤、实质器官(心、肺等)及细胞移植物特异地接受，而对第三者的移植物发生排斥反应。与完全异体嵌合体相比，混合异体嵌合体具有较强的免疫抵抗力和抗GVHD的能力。但这种混合嵌合体也具有自身局限性。因为应用致死量射线照射本身就有明显不足，而且同样存在GVHD和移植失败的可能。随着人们对免疫耐受和嵌合体研究的不断深入，现已发现，应用非致死量射线照射的同时，加用免疫抑制剂(如环孢霉素A)，同样可获得稳定的混合异体嵌合体，并且大大减少了所需射线照射量。
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除DBM外，给受体输供体血液(Donor Specific Transfusion DST)也可诱导DSTT[8]。可能是因为供体血中造血干细胞在受体内长期存活，形成了嵌合体。骨髓中的造血干细胞比外周血干细胞多10~100倍，所以从理论上讲，输供体骨髓远比输供体血液更容易形成嵌合体。但是，由于输供体骨髓可引起GVHD，而且输供体血液远比输供体骨髓容易得多。所以有人认为DST比DBM更具有优越性实用性。
通过DBM或DST诱导嵌合体的形成，进而诱导DSTT的机理尚不清楚。但目前认为可能与以下几个方面有关：①嵌合的供体细胞中，有部分细胞(T细胞)充当否决细胞(Veto Cell),受体T细胞可被供体细胞识别而失活。骨髓、外周血和胸腺内有一些细胞，能特异杀灭识别表面抗原的前体细胞毒T细胞(CTLP)，这类细胞称为否决细胞，否决细胞与抑制细胞不同：否决细胞不识别被杀伤的细胞，而抑制细胞识别并抑制被抑制的细胞。然而，识别否决细胞表面抗原的T细胞均可被否决细胞杀伤。给受体输入供体骨髓中血液后，当受体的细胞毒T细胞(CTL)识别供体的否决细胞表面抗原时，受体CTL即被否决细胞杀灭。而CTL是引起急性排斥反应的主要细胞，所以杀灭受体CTL可使宿主与移植物间长期相互接受，产生免疫耐受；②嵌合细胞包括非专业性抗原递呈细胞(Nonprofessional APCs)。此类细胞表面缺乏B7分子等刺激信号，不能激活T细胞，导致克隆无反应性，从而诱导移植耐受；③此外，抑制性T细胞(Ts)的主动抑制作用及TH1细胞与TH2细胞之间的平衡发生变化均可能对宿主和移植物间的相互适应起一定的作用。
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供体、受体细胞的相互移行、对受体的代谢及免疫系统具有重要影响。人们发现肺移植受体的心脏、皮肤、小肠、淋巴结及骨髓中广泛分布着供体细胞，同时人们还发现，成功的肺移植患者体内均存在着免疫细胞群，而且随着供体特异性反应的产生，发生排斥反应和移植物抗宿主反应(GVHD)的危险性均有所降低。Starzl等的研究表明，树突状细胞和淋巴细胞移行有助于肺移植物的成活。所以说，在临床肺移植中，应促进树突状细胞移行的发生。器官移植术后均存在移植抗宿主反应(GVHD)和宿主抗移植的反应(HVGD)，应用有效的免疫抑制剂后，嵌合的供、受体细胞可产生相互的自然免疫抑制作用，从而使移植物长期存活。
3 嵌合与移植相结合
早在1969年，人们发现长期存活的肝移植患者供肝的巨噬细胞被受体的巨噬细胞所替代。最近的研究表明，供体的淋巴细胞和树突状细胞也同样移行到受体的外周组织中，即形成了嵌合体。这种嵌合现象在心、肺、肾和肘移植中均得以发现。一般来说，应用流式细胞计数仪检测嵌合体的敏感性为0.5%(即200个受体细胞中检测出1个供体细胞)，而聚合酶链反应(PCR)的方法可在105个细胞中检测出1个供体细胞。我们所说的微嵌合体是指在实质器官移植患者的外周组织中，应用PCR方法可检测，而应用流式细胞计数仪则不能检测到供体细胞水平。
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Kubit等报道，9例接受男性供肺的女性肺移植患者在移植术后34~501天，应用PCR方法和Y染色体特异性探针技术在其肝脏、皮肤、肾脏及淋巴结中均检测出供体细胞。同样，大多数长期存活的肝、肾移植患者中均可检测出微嵌体体。对长期存活的肺移植患者和心肺联合移植患者的研究显示，微嵌合体与供体特异性低反映及闭塞性支气管炎的低发生率存在相关性[10]。
低水平的嵌合体(微嵌合体)是否与供体特异性免疫耐受存在一致性尚无定论。虽然低水平的供体淋巴细胞和树突状细胞的存在可能与受体一定程度的耐受有关，但是它们的存在可能只是一种外周现象。微嵌合体并非普遍存在于应用常规免疫抑制剂的长期存活的实质器官移植患者中。对15例长期存活的肾移植患者(>20年)的研究表明，微嵌合体的阳性率为33%。对心脏移植患者的类似研究显示，微嵌合体的阳性率为58%。Schilitt等[11]报道，移植术后患者体内的微嵌合体水平呈波动状态，且与排斥反应的发生与否无关。也就是说，微嵌合体的存在与排斥反应的低发生和长期存活无明显一致性。
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基金项目：国家八五攻关课题(85-925-12-02)
作者简介：张临友(1964-)，男，辽宁瓦房店人，哈尔滨医科大学附属第二医院，副主任医师，博士，硕士研究生导师
参考文献
1 Starzl T et al .Hepatology,1993;17(6):1127
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2 Reinsmoen NL et la .Transplantation,1995;60:1546
3 Rao AS et al .Transplantation proceedings,1995;27(6):3387
4 Mcdaniel D et al .Transplantation,1994;57(6):852
5 唐功耀《国外医学》免疫学分册 ，1997；20(4)：199
6 Knoop C et al .Transplantation ,Proceedings ,1995;27(1):200
7 Starzl TE et al .Transplantation,1993;55:1272
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8 Pham SM et al .Am J Respir Crit Care Med,1999;159(1):199
9 Knoop C et al .Transplantation,1997;64(1):167
10 Sundaresan S et al .Ann Thorac Surg,1995;60:1341
11 Schlitt HJ et al .Transplantation,1994;343:1469-1471
12 Barbers RG Curr Opin Pulm Med,1997;Sep;3(5):366, http://www.100md.com