全球化耐药病原体和新疫苗
作者：郝连杰 (译)
单位：同济医科大学附属同济医院
关键词：
德国医学000502Globalisierte resistente Erreger und neue Impfstoffe
H. Lode
Abteilung für Pneumologie und Infektiologie,Lungenklinik Heckeshorn,Zum Heckeshorn 33, D-14109 Berlin,Germany
根据19世纪对感染性病原体及传播方式的认识，随着公共卫生措施的改善，抗生素的发现和应用以及引入全球性儿童计划免疫，显著地降低了感染性疾病的发病率。然而自1980年初，因感染性疾病所致死亡率却出现回升趋势，并且延续到90年代。这倾向产生的原因是因为出现了艾滋病、结核病重新回升(出现对多种药物耐药菌株)、由于耐药病原体所致院内感染增加以及新感染性病原体的出现等。
, http://www.100md.com
感染性疾病的变更和其在内科疾病谱中感染学意义日愈重要，过去数年曾作过详尽的讨论，回顾当时主要认为感染性疾病的流行病学改变，例如：环境因素的影响、社会变革、免疫抑制、住院性疾病以及病原体谱的扩大等是感染性疾病越来越显得重要的原因。本文将对感染性疾病发展，以及对感染性疾病某些领域的展望作进一步探讨。
新感染性疾病
据报道过去25年出现30余种新感染性疾病和新发现的病原体，例如新感染性疾病有朊蛋白毒体(Prions)疾病、艾滋病、肺孢子虫和汉坦病毒引起的肺炎等。此外，还有肠出血性大肠杆菌(EHEC)引起的肠道感染、丙型肝炎病毒、戊型肝炎病毒和庚型肝炎病毒所致肝炎以及巴尔通体属(Bartonella henselae)和Ehrlich属病原体感染等，在今后数年对其发病机理、预后和恰当治疗方法等仍须深入研究。
可能是感染性病原体所引起的疾病
, 百拇医药
目前许多肿瘤被认为是病毒所致，例如：原发性肝细胞性肝癌、Kaposi-肉瘤、Burkitt-淋巴瘤、肛门癌、宫颈癌。此外黑色素瘤的病因是否是感染仍有争议。其它疾病，其发病基础是否与感染有关，有待阐明的有Ⅰ型糖尿病和类风湿性关节炎，又如多发性硬化症、类肉瘤病、炎症性肠道疾病、溃疡性结肠炎等病同样是否是由微生物引起的疾病也有待探讨。
表1 今后5～10年开发的疫苗 疫苗的等级排序
获益最大
在12岁儿童接种的巨细胞病毒-疫苗
全民接种流行性感冒-疫苗
胰岛素-依赖糖尿病患者治疗性疫苗接种
针对多发性硬化症的治疗性疫苗
, 百拇医药
针对多发性关节炎的治疗性疫苗
针对孕妇和高危成年的A组链球菌疫苗
婴儿和65岁以上人群的抗肺炎链球菌疫苗
特别有益
12岁儿童的抗衣原体疫苗
婴儿的针对幽门螺杆菌疫苗
12岁儿童应用的抗单纯性疱疹疫苗
高危人群应用的抗结核分支杆菌疫苗
12岁儿童应用的抗奈氏淋球菌疫苗
婴儿和12岁儿童的抗呼吸道-合胞病毒疫苗
, 百拇医药
有益
婴儿和初次妊娠妇女接种的副流感病毒疫苗
婴儿轮状病毒疫苗
婴儿A组链球菌疫苗
高危成年和首次妊娠妇女接种的B组-链球菌疫苗
获益较少
婴儿及到高危地区移民的各种年龄人群
接种回归热螺旋体疫苗
婴儿及到高危地区移民的各种年龄人群
接种的球胞子菌疫苗
婴儿及旅行者接种的肠毒素大肠杆菌疫苗
, 百拇医药
12岁儿童接种的EB病毒疫苗
在高危地区定居或移民的婴儿与各年龄组
人群接种的组织胞浆菌疫苗
婴儿接种的奈氏淋球菌疫苗
婴儿和旅行者或仅旅行者接种的志贺氏疫苗
疫苗接种
近10年新疫苗的研制有明显的进展，可以肯定在今后的10年将会继续有所发展。华盛顿医学研究院报道在21世纪，不仅将为感染性疾病，而且还将为慢性疾病，如肿瘤和自身免疫性疾病制备疫苗(表1)。特别是经过试用已经取得丰硕成果的肺炎球菌-结合物-疫苗，这种疫苗在儿童不仅可以对脑膜炎和肺炎球败血症，而且可能还对一些儿童最常见的感染中耳炎也有很好的保护作用。
, 百拇医药 免疫障碍病人的感染
移植、监护、手术和肿瘤领域医学的进展，常采用一些损伤性方法，导致医原性感染问题增加。例如，塑料材料所致感染、人工呼吸器性肺炎、白细胞缺乏所致感染等也将在今后对诊断和治疗提出挑战。这类病人的诊断不仅应注意到多种细菌性病原体，而且诊断还应考虑到病毒、真菌和寄生虫感染的可能性。
感染流行病学
由于人类国际间的交往和迁移、大陆变暖以及动物、食物和商品的传播，感染性疾病日趋增加，并引起流行，而且携带对可用化疗耐受性信息的病原体正在全球蔓延。因此，不仅在德国，而且在欧洲为了更好地确定上述危害的标准，感染流行病学在德国必将继续有所发展。
感染性疾病诊断的继续发展
1995年公布了嗜血性流感杆菌复杂的DNA序列，这种细菌的基因组具有1?830?137个碱基对，这是生活在自然界有机体首次基因组序列分析获得成功的范例，它意味着“基因组纪元”标志和现实的开始。在今后的年代向微生物学提出的要求是确定基因组内蛋白的功能，并且破译出它们在基因组内功能的相互作用。目前人类基因组70?000～80?000个基因约半数已经明确，现在正在致力于如何使这些知识应用于临床诊断和治疗。
, http://www.100md.com
为检测致病病原体典型DNA序列，获得高度评价的分子生物学方法在未来将日愈增多地取代传统微生物学诊断方法。很可能分子生物学研究不久也能鉴定出某些病原体的毒性基因，这样现今难以区别的移生菌株与侵袭性菌株的鉴别也将变为可能。
微生物的耐药性
自60年前开始应用抗生素治疗感染性疾病，与之相平行微生物的耐药性出现增高，耐药性的发生在近15年猛增，反映出重要人类致病菌有顽强的生物潜力。表2显示目前研究所获得的一些耐药机制，这些机制同时也是采用新治疗性干预的依据。此外认识细菌基因组序列，将导致崭新一代抗生素类型的出现，今后新治疗措施将可能在临床得到应用。无疑我们正处于一个传统抗生素治疗的临界点，确实我们不能再回到抗生素前时代，现在所处的时代是一个挑战，它标志着崭新抗生素时代的开始。
表2 常用抗生素耐药的机制 类别
举例
, http://www.100md.com
机制
β-内酰胺
青霉素、氨基苄青霉素、β-内酰胺酶、青霉素
头胞酶素、Carapenem
结合蛋白改变；过期
氨基甙
卡那酶素、抗生素酰基化、丁胺卡那酶素
磷基化或腺基化
四环素
四环素、米络环素
过期；核糖蛋白保护
氯霉素
, http://www.100md.com
氯霉素
酰基化
氟奎诺酮
环丙沙星、靶组改变
依诺沙星、(GyrA、TopoⅣ、Par)；过期
司帕沙星
大环内酯
红霉素、克拉酶素
由于甲基化23S?RNA改变
糖肽
万古酶素、细胞外膜抗生素
Teicoplanin
, 百拇医药
结合位点改变
甲氧苄氨
甲氧苄氨嘧啶
双氢叶酸还原酶扩增或
嘧啶
被替代
攀酶素
利福平
由于RNA-聚合酶β-单位
突变； 偶尔因药物
核糖基化
异烟肼
异烟肼
, http://www.100md.com
药物前体的阻抑性失活或
靶途径改变(inhA kasA)
吡咯
酮康唑
过期；因羊毛甾醇-
脱甲基酶突变改变
展 望
过去和现在，感染仍是疾病和死亡的主要原因，德国医学在感染性疾病的领域直到这一世纪的开始仍处于领先地位，许多流行病学、诊断、预防和治疗的挑战将激励广大专业学者联合起来，共同使德国感染疾病学在理论上和临床医学上获得积极的发展。, 百拇医药
单位：同济医科大学附属同济医院
关键词：
德国医学000502Globalisierte resistente Erreger und neue Impfstoffe
H. Lode
Abteilung für Pneumologie und Infektiologie,Lungenklinik Heckeshorn,Zum Heckeshorn 33, D-14109 Berlin,Germany
根据19世纪对感染性病原体及传播方式的认识，随着公共卫生措施的改善，抗生素的发现和应用以及引入全球性儿童计划免疫，显著地降低了感染性疾病的发病率。然而自1980年初，因感染性疾病所致死亡率却出现回升趋势，并且延续到90年代。这倾向产生的原因是因为出现了艾滋病、结核病重新回升(出现对多种药物耐药菌株)、由于耐药病原体所致院内感染增加以及新感染性病原体的出现等。
, http://www.100md.com
感染性疾病的变更和其在内科疾病谱中感染学意义日愈重要，过去数年曾作过详尽的讨论，回顾当时主要认为感染性疾病的流行病学改变，例如：环境因素的影响、社会变革、免疫抑制、住院性疾病以及病原体谱的扩大等是感染性疾病越来越显得重要的原因。本文将对感染性疾病发展，以及对感染性疾病某些领域的展望作进一步探讨。
新感染性疾病
据报道过去25年出现30余种新感染性疾病和新发现的病原体，例如新感染性疾病有朊蛋白毒体(Prions)疾病、艾滋病、肺孢子虫和汉坦病毒引起的肺炎等。此外，还有肠出血性大肠杆菌(EHEC)引起的肠道感染、丙型肝炎病毒、戊型肝炎病毒和庚型肝炎病毒所致肝炎以及巴尔通体属(Bartonella henselae)和Ehrlich属病原体感染等，在今后数年对其发病机理、预后和恰当治疗方法等仍须深入研究。
可能是感染性病原体所引起的疾病
, 百拇医药
目前许多肿瘤被认为是病毒所致，例如：原发性肝细胞性肝癌、Kaposi-肉瘤、Burkitt-淋巴瘤、肛门癌、宫颈癌。此外黑色素瘤的病因是否是感染仍有争议。其它疾病，其发病基础是否与感染有关，有待阐明的有Ⅰ型糖尿病和类风湿性关节炎，又如多发性硬化症、类肉瘤病、炎症性肠道疾病、溃疡性结肠炎等病同样是否是由微生物引起的疾病也有待探讨。
表1 今后5～10年开发的疫苗 疫苗的等级排序
获益最大
在12岁儿童接种的巨细胞病毒-疫苗
全民接种流行性感冒-疫苗
胰岛素-依赖糖尿病患者治疗性疫苗接种
针对多发性硬化症的治疗性疫苗
, 百拇医药
针对多发性关节炎的治疗性疫苗
针对孕妇和高危成年的A组链球菌疫苗
婴儿和65岁以上人群的抗肺炎链球菌疫苗
特别有益
12岁儿童的抗衣原体疫苗
婴儿的针对幽门螺杆菌疫苗
12岁儿童应用的抗单纯性疱疹疫苗
高危人群应用的抗结核分支杆菌疫苗
12岁儿童应用的抗奈氏淋球菌疫苗
婴儿和12岁儿童的抗呼吸道-合胞病毒疫苗
, 百拇医药
有益
婴儿和初次妊娠妇女接种的副流感病毒疫苗
婴儿轮状病毒疫苗
婴儿A组链球菌疫苗
高危成年和首次妊娠妇女接种的B组-链球菌疫苗
获益较少
婴儿及到高危地区移民的各种年龄人群
接种回归热螺旋体疫苗
婴儿及到高危地区移民的各种年龄人群
接种的球胞子菌疫苗
婴儿及旅行者接种的肠毒素大肠杆菌疫苗
, 百拇医药
12岁儿童接种的EB病毒疫苗
在高危地区定居或移民的婴儿与各年龄组
人群接种的组织胞浆菌疫苗
婴儿接种的奈氏淋球菌疫苗
婴儿和旅行者或仅旅行者接种的志贺氏疫苗
疫苗接种
近10年新疫苗的研制有明显的进展，可以肯定在今后的10年将会继续有所发展。华盛顿医学研究院报道在21世纪，不仅将为感染性疾病，而且还将为慢性疾病，如肿瘤和自身免疫性疾病制备疫苗(表1)。特别是经过试用已经取得丰硕成果的肺炎球菌-结合物-疫苗，这种疫苗在儿童不仅可以对脑膜炎和肺炎球败血症，而且可能还对一些儿童最常见的感染中耳炎也有很好的保护作用。
, 百拇医药 免疫障碍病人的感染
移植、监护、手术和肿瘤领域医学的进展，常采用一些损伤性方法，导致医原性感染问题增加。例如，塑料材料所致感染、人工呼吸器性肺炎、白细胞缺乏所致感染等也将在今后对诊断和治疗提出挑战。这类病人的诊断不仅应注意到多种细菌性病原体，而且诊断还应考虑到病毒、真菌和寄生虫感染的可能性。
感染流行病学
由于人类国际间的交往和迁移、大陆变暖以及动物、食物和商品的传播，感染性疾病日趋增加，并引起流行，而且携带对可用化疗耐受性信息的病原体正在全球蔓延。因此，不仅在德国，而且在欧洲为了更好地确定上述危害的标准，感染流行病学在德国必将继续有所发展。
感染性疾病诊断的继续发展
1995年公布了嗜血性流感杆菌复杂的DNA序列，这种细菌的基因组具有1?830?137个碱基对，这是生活在自然界有机体首次基因组序列分析获得成功的范例，它意味着“基因组纪元”标志和现实的开始。在今后的年代向微生物学提出的要求是确定基因组内蛋白的功能，并且破译出它们在基因组内功能的相互作用。目前人类基因组70?000～80?000个基因约半数已经明确，现在正在致力于如何使这些知识应用于临床诊断和治疗。
, http://www.100md.com
为检测致病病原体典型DNA序列，获得高度评价的分子生物学方法在未来将日愈增多地取代传统微生物学诊断方法。很可能分子生物学研究不久也能鉴定出某些病原体的毒性基因，这样现今难以区别的移生菌株与侵袭性菌株的鉴别也将变为可能。
微生物的耐药性
自60年前开始应用抗生素治疗感染性疾病，与之相平行微生物的耐药性出现增高，耐药性的发生在近15年猛增，反映出重要人类致病菌有顽强的生物潜力。表2显示目前研究所获得的一些耐药机制，这些机制同时也是采用新治疗性干预的依据。此外认识细菌基因组序列，将导致崭新一代抗生素类型的出现，今后新治疗措施将可能在临床得到应用。无疑我们正处于一个传统抗生素治疗的临界点，确实我们不能再回到抗生素前时代，现在所处的时代是一个挑战，它标志着崭新抗生素时代的开始。
表2 常用抗生素耐药的机制 类别
举例
, http://www.100md.com
机制
β-内酰胺
青霉素、氨基苄青霉素、β-内酰胺酶、青霉素
头胞酶素、Carapenem
结合蛋白改变；过期
氨基甙
卡那酶素、抗生素酰基化、丁胺卡那酶素
磷基化或腺基化
四环素
四环素、米络环素
过期；核糖蛋白保护
氯霉素
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氯霉素
酰基化
氟奎诺酮
环丙沙星、靶组改变
依诺沙星、(GyrA、TopoⅣ、Par)；过期
司帕沙星
大环内酯
红霉素、克拉酶素
由于甲基化23S?RNA改变
糖肽
万古酶素、细胞外膜抗生素
Teicoplanin
, 百拇医药
结合位点改变
甲氧苄氨
甲氧苄氨嘧啶
双氢叶酸还原酶扩增或
嘧啶
被替代
攀酶素
利福平
由于RNA-聚合酶β-单位
突变； 偶尔因药物
核糖基化
异烟肼
异烟肼
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药物前体的阻抑性失活或
靶途径改变(inhA kasA)
吡咯
酮康唑
过期；因羊毛甾醇-
脱甲基酶突变改变
展 望
过去和现在，感染仍是疾病和死亡的主要原因，德国医学在感染性疾病的领域直到这一世纪的开始仍处于领先地位，许多流行病学、诊断、预防和治疗的挑战将激励广大专业学者联合起来，共同使德国感染疾病学在理论上和临床医学上获得积极的发展。, 百拇医药