良性前列腺增生的分子机制
作者：郭德荣 牛云茜
单位：珠海市人民医院泌尿外科，珠海 519000
关键词：
中国老年学杂志000537 良性前列腺增生(BPH)的分子学机制涉及众多器官机能和分子作用，包括相关内分泌激素、生长因子和神经内分泌细胞分泌的神经介质。雄性激素在BPH的发生发展过程中起着关键作用，但它不是唯一的致病因素。现就BPH分子学机制的研究现状做一简介。
1 前列腺胚胎及解剖
前列腺组织是一个网状管道系统，前列腺分为18～24个小叶，每个小叶都开口于后尿道。前列腺网状管道来源于尿生殖窦的上皮芽，这些上皮芽围绕着Mulerianea管的中肾管生长，形成前列腺各个区带。由内皮来源发育成前列腺外周区，来源中胚层发育成前列腺中央区，腺泡周围间质逐渐被平滑肌取代，腺体内的这种间质，对前列腺发育生长起着至关重要的作用，它是雄激素作用媒体〔1〕。成人尿道将前列腺分割(隔)形成尿道前方中央区和移行区，主要由纤维和平滑肌组成，尿道后方主要由腺泡组成，形态不规则，较大的细胞胞浆含有颗粒，而外周区的腺泡小且圆，形成规则，细胞胞浆透明，移行区的腺体逐渐溶入到尿道内括约肌肌纤维中，尿管周围的腺体逐渐把它的导管包埋在尿管周围的平滑肌中〔2〕。
, 百拇医药
2 BPH病理
BPH组织主要发生在腺体的中央区的移行区，而前列腺癌发生于腺体外周区。位于中央区增生结节主要由腺泡组成。BPH组织细胞主要是上皮细胞基质与上皮比例发生变化，在正常前列腺组织基质与上皮比例为2～3∶1，增生后变化为5～6∶1〔3〕。由于增生组织主要发生在中央区和移行区，随增生组织的生长扩大不断使外周区腺体受压萎缩，在其移行区与外周区形成明显界线，受压外周区萎缩后形成外科膜。
BPH在病理形态学上，主要表现在基质和上皮的增生，但以基质增生为主。亚细胞研究表明：前列腺组织细胞中，很难找到细胞增殖的有丝分裂迹象，细胞内DNA的合成也是下降的。基于这样一种事实，推断BPH不是新生细胞增殖的病理改变，而是衰老细胞增多，前列腺组织细胞的增殖与凋亡失衡，是BPH的根本原因。
3 BPH的分子机制
, http://www.100md.com 前列腺细胞的生长分化是依赖雄激素，并通过间质和上皮相互作用来实现的。在胚胎期，间质诱导上皮发育，同时上皮诱导间质分化，使其由未分化的结缔组织发展为分化结缔组织。在前列腺的发育过程中，尿生殖窦间质(urogenital sinas mesenchyme，UGM)在睾丸雄性激素影响下诱导前列腺导管系统的形成和上皮的雄激素受体(androgen receptor，AR)的表达，调控上皮细胞增殖。发育的前列腺上皮反过来诱导UGM中平滑肌的形态发育和分化。前列腺平滑肌发育以后，平滑肌与上皮间的相互作用，在维持前列腺的形态、结构和功能，前列腺细胞增殖与凋亡中扮演着一个动态平衡作用。平滑肌细胞含有AR，在雄激素影响下，通过分泌生长因子来维持上皮的结构功能，上皮细胞反过来保持平滑肌分化〔4～5〕。
老年以后，机体各器官发生不同程度退化，性器官退化更为明显，老年人血清睾酮(T)含量下降。然而，雌激素和雌二醇(E2)保持恒定水平，由此导致血清和前列腺组织中雌/雄激素比率上升。由于芬香酶活性升高(前列腺中央区和移行区)，雄激素向雌激素转化，基质细胞AR增加，尤以平滑肌细胞AR增加更为明显，腺泡上皮细胞也有少量的AR，但基底细胞缺乏AR〔6～7〕。
, http://www.100md.com
在胎儿发育期间，AR主要分布在前列腺间质细胞上，雄激素作用间质细胞，间质细胞通过分泌生长因子，促使前列腺组织上皮生长和分化。在成年后，AR主要分布上皮细胞上，通过细胞因子生长因子，上皮与间质间的互相作用，维持前列腺平滑肌分化。在BPH的组织或在前列腺癌的组织中，AR分布发生变化。已有证据表明：增生的组织和癌组织中的上皮细胞和癌细胞均含有大量的AR，其中在BPH间质中含有更多的AR。此外，BPH和癌组织中，基底细胞中5-α还原酶表现更高活性〔8～9〕。前列腺间质含有较多5-α还原酶，它的生物学作用可使T转化为双氢睾酮(DHT)，DHT通过AR发挥生物学作用。已知DHT是T生物学效能的十几倍。
已有资料表明：AR主要在细胞核上，T和DHT通过分子扩散进入细胞，并与核上AR结合，DHT比T表现有更高的亲和性和更强的生物学作用，雄激素与受体结合以后，诱导AR构形发生变化，并释放热休克蛋白，这样促使它形成二聚体。DNA结合区域能够识别在DNA上的雄激素反应成员(androgen response element，ARE)，从而，导致激素依赖性和DNA依赖性蛋白酶的激活，促使细胞内调控基因上促进子启动，进一步诱导mRNA转录和蛋白质合成〔10〕。
, 百拇医药
随着一系列微妙生化反应，雄激素与AR结合，受体构形变化，启动因子和促进子激活，基因开始转录，产生生长因子，生长因子被生产出来后，分泌至胞外，通过旁分泌作用机制，作用上皮组织细胞及邻近基质细胞上及基底细胞上，激活第二信使(蛋白激酶，磷酸化酶和G-蛋白通道)，引发靶细胞的DNA合成和复制增殖〔11〕。
此外，基质成纤维细胞在雌激素作用下，增加角质生长因子、表皮生长因子(EGF)和碱性成纤维生长因子(bFGF)受体表达，由此导致基质细胞对增殖刺激更加敏感。同时雌激素增加AR，并刺激基底上皮细胞产生生长因子。这些生长因子反过来通过旁分泌的作用方式刺激前列腺基质细胞，重新唤起它们的“胚胎潜势”。雌激素受体也在成纤维细胞和上皮细胞中有表达，这样血液中雌激素增加，不但通过直接作用到成纤维细胞和基底细胞，促使BPH，而且还通过间接作用，诱导生长因子产生，导致BPH〔12〕。
雄激素的另一个生物学作用是减少间质细胞的转化生长因子β1(transformation grouth factor β1，TGFβ1)合成。TGFβ1是细胞有丝分裂抑制因子，TGFβ1含量减少，EGF，bFGF，AR，EGFR，bFGFR等促发因素增多〔10〕。这样前列腺组织细胞的增殖率和凋亡率失衡，于是BPH为必然结果。
, 百拇医药
前列腺组织中具有分泌功能的上皮细胞，当雄激素被剥夺或阻滞以后，大约90%的细胞凋亡，大约80%上皮组织容积减少。前列腺组织中的基底细胞占上皮细胞小于10%，但基底细胞被认为是前列腺癌干细胞。有资料表明：前列腺组织中神经内分泌细胞在前列腺癌组织中大量的增殖，在BPH的组织和正常组织中含量较少，故有人认为神经内分泌细胞也与前列腺癌密切相关。正常情况下神经内分泌细胞通过分泌各种因子，通过旁分泌的形式与基质细胞发生作用，促使前列腺生长。
综上所述，BPH的分子学机制主要由三条途径：(1)雄激素作用通路：T和DHT直接作用前列腺上皮与基质细胞，产生生长因子，引起腺体增生。(2)雌激素作用通路：雌激素直接作用前列腺间质成纤维细胞，基底上皮细胞，产生角质生长因子，EGF和bFGF及其受体，同时增加AR数量及对雄激素刺激的敏感性，促进激发BPH。(3)生长因子通路：雄性激素和雌激素最终要通过生长因子来实现其生物学作用，目前已有资料表明：生长因子是一个十分庞大的家族，在BPH组织中检测到的生长因子有十几种。生长因子分泌与调控中受多重因素的影响，生长因子中有正性调控因子，如TGF-α，EGF，EGFR，bFGF，IGF，KGF，这些因子在增生腺体内表达是增高的。也有负性调控因子，如TGF-β，它在增生腺体中的表达是较低的。由前列腺体内正性因子大量增多，抑制因子减少，从而导致BPH。
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生长因子对前列腺调控是一个复杂的问题，故在BPH的机制探讨中，我们把生长因子单独划分出作用通路。因为生长因子是生物学作用的最终实施者，在这个环节，我们可把多种生长因子阻断。已知生长因子是通过旁分泌和自分泌的形式发生作用的，T到DHT的阻断，在临床广泛应用，说明BPH分子学机制研究非常重要。如能在芳香化酶环节，多重生长因子环节阻断，则BPH的治疗就会有更光明的前景。
作者简介：郭德荣，男，43岁，副教授，博士，研究方向：男性不育及膀胱肿瘤治疗
参考文献
1，Cunha GR,Chung LWK,Shannon JM et al.Hormone-induced morphogenesis and growth role of mesenchymal epithelial interactions.Recent Prog Horm Res，1983；39：559
, 百拇医药
2，MeNeal JE.The prostate and prostatic urethra:A morphological synthesis.J Urol，1972；107：1008
3，MoNeal JE.Normal histology of the prostate.Am J Surg Pathol，1988；12：619
4，Hayward SW,Rosen MA,Cunha GR.Stromal-epitbelial in the normal and neoplastic prostate.Bri J Urol，1997；79(suppl 2)：18
5，Hayashi N,Cunha GR,Parker M.Permissive and instructive induction of adult rodent prostatic epithelium by heterotypic urogenital sinus mesenchyme.Epithelial cell Biol，1993；2：66
, 百拇医药
6，Isaacs JT,Coffey DS.Etiology and disease processes of benign prostatic hyperplasia.Prostate，1989；2(suppl)：33
7，Trachtenberg J,Hicks LL,Walsh PC.Androgen and estrogen receptor comtent in spontaneous and experimentally induced canine prostatic hyperplasia.J Clin Invest，1980；65：1051
8，Shannon JM,Cunha GR.Autoradiographic localization of androgen binding in the developing mouse prostate.Prostate，1983；4：337
, 百拇医药
9，Peters CA,Barrack ER.A new method for labeling and autoradiographic localization of androgen receptors.J Histochem Cytochem，1987；35：755
10，Droller MJ.Medical approaches in the management of prostatic disease.Bri J Urol，1997；79(suppl 2)：42
11，Thompson TC,Timme TL,Hall SJ et al.Perspectives on the molecular biology of prostate cancer.Comprehensive Textbook of Genitourinary Oncology. Baltimore:Williams and Wilkins，1995：583
12，Yan G,Fukabori Y,McBride G et al.Exon switching and activation of stromal and embryonic fibroblast growth factor(FGP) receptor genes in prostate epithelial cells accompany stromal independence and malignance.Mol Cell Biol，1993；13：4513
收稿日期：1999-07-27
修回日期：2000-01-30, 百拇医药
单位：珠海市人民医院泌尿外科，珠海 519000
关键词：
中国老年学杂志000537 良性前列腺增生(BPH)的分子学机制涉及众多器官机能和分子作用，包括相关内分泌激素、生长因子和神经内分泌细胞分泌的神经介质。雄性激素在BPH的发生发展过程中起着关键作用，但它不是唯一的致病因素。现就BPH分子学机制的研究现状做一简介。
1 前列腺胚胎及解剖
前列腺组织是一个网状管道系统，前列腺分为18～24个小叶，每个小叶都开口于后尿道。前列腺网状管道来源于尿生殖窦的上皮芽，这些上皮芽围绕着Mulerianea管的中肾管生长，形成前列腺各个区带。由内皮来源发育成前列腺外周区，来源中胚层发育成前列腺中央区，腺泡周围间质逐渐被平滑肌取代，腺体内的这种间质，对前列腺发育生长起着至关重要的作用，它是雄激素作用媒体〔1〕。成人尿道将前列腺分割(隔)形成尿道前方中央区和移行区，主要由纤维和平滑肌组成，尿道后方主要由腺泡组成，形态不规则，较大的细胞胞浆含有颗粒，而外周区的腺泡小且圆，形成规则，细胞胞浆透明，移行区的腺体逐渐溶入到尿道内括约肌肌纤维中，尿管周围的腺体逐渐把它的导管包埋在尿管周围的平滑肌中〔2〕。
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2 BPH病理
BPH组织主要发生在腺体的中央区的移行区，而前列腺癌发生于腺体外周区。位于中央区增生结节主要由腺泡组成。BPH组织细胞主要是上皮细胞基质与上皮比例发生变化，在正常前列腺组织基质与上皮比例为2～3∶1，增生后变化为5～6∶1〔3〕。由于增生组织主要发生在中央区和移行区，随增生组织的生长扩大不断使外周区腺体受压萎缩，在其移行区与外周区形成明显界线，受压外周区萎缩后形成外科膜。
BPH在病理形态学上，主要表现在基质和上皮的增生，但以基质增生为主。亚细胞研究表明：前列腺组织细胞中，很难找到细胞增殖的有丝分裂迹象，细胞内DNA的合成也是下降的。基于这样一种事实，推断BPH不是新生细胞增殖的病理改变，而是衰老细胞增多，前列腺组织细胞的增殖与凋亡失衡，是BPH的根本原因。
3 BPH的分子机制
, http://www.100md.com 前列腺细胞的生长分化是依赖雄激素，并通过间质和上皮相互作用来实现的。在胚胎期，间质诱导上皮发育，同时上皮诱导间质分化，使其由未分化的结缔组织发展为分化结缔组织。在前列腺的发育过程中，尿生殖窦间质(urogenital sinas mesenchyme，UGM)在睾丸雄性激素影响下诱导前列腺导管系统的形成和上皮的雄激素受体(androgen receptor，AR)的表达，调控上皮细胞增殖。发育的前列腺上皮反过来诱导UGM中平滑肌的形态发育和分化。前列腺平滑肌发育以后，平滑肌与上皮间的相互作用，在维持前列腺的形态、结构和功能，前列腺细胞增殖与凋亡中扮演着一个动态平衡作用。平滑肌细胞含有AR，在雄激素影响下，通过分泌生长因子来维持上皮的结构功能，上皮细胞反过来保持平滑肌分化〔4～5〕。
老年以后，机体各器官发生不同程度退化，性器官退化更为明显，老年人血清睾酮(T)含量下降。然而，雌激素和雌二醇(E2)保持恒定水平，由此导致血清和前列腺组织中雌/雄激素比率上升。由于芬香酶活性升高(前列腺中央区和移行区)，雄激素向雌激素转化，基质细胞AR增加，尤以平滑肌细胞AR增加更为明显，腺泡上皮细胞也有少量的AR，但基底细胞缺乏AR〔6～7〕。
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在胎儿发育期间，AR主要分布在前列腺间质细胞上，雄激素作用间质细胞，间质细胞通过分泌生长因子，促使前列腺组织上皮生长和分化。在成年后，AR主要分布上皮细胞上，通过细胞因子生长因子，上皮与间质间的互相作用，维持前列腺平滑肌分化。在BPH的组织或在前列腺癌的组织中，AR分布发生变化。已有证据表明：增生的组织和癌组织中的上皮细胞和癌细胞均含有大量的AR，其中在BPH间质中含有更多的AR。此外，BPH和癌组织中，基底细胞中5-α还原酶表现更高活性〔8～9〕。前列腺间质含有较多5-α还原酶，它的生物学作用可使T转化为双氢睾酮(DHT)，DHT通过AR发挥生物学作用。已知DHT是T生物学效能的十几倍。
已有资料表明：AR主要在细胞核上，T和DHT通过分子扩散进入细胞，并与核上AR结合，DHT比T表现有更高的亲和性和更强的生物学作用，雄激素与受体结合以后，诱导AR构形发生变化，并释放热休克蛋白，这样促使它形成二聚体。DNA结合区域能够识别在DNA上的雄激素反应成员(androgen response element，ARE)，从而，导致激素依赖性和DNA依赖性蛋白酶的激活，促使细胞内调控基因上促进子启动，进一步诱导mRNA转录和蛋白质合成〔10〕。
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随着一系列微妙生化反应，雄激素与AR结合，受体构形变化，启动因子和促进子激活，基因开始转录，产生生长因子，生长因子被生产出来后，分泌至胞外，通过旁分泌作用机制，作用上皮组织细胞及邻近基质细胞上及基底细胞上，激活第二信使(蛋白激酶，磷酸化酶和G-蛋白通道)，引发靶细胞的DNA合成和复制增殖〔11〕。
此外，基质成纤维细胞在雌激素作用下，增加角质生长因子、表皮生长因子(EGF)和碱性成纤维生长因子(bFGF)受体表达，由此导致基质细胞对增殖刺激更加敏感。同时雌激素增加AR，并刺激基底上皮细胞产生生长因子。这些生长因子反过来通过旁分泌的作用方式刺激前列腺基质细胞，重新唤起它们的“胚胎潜势”。雌激素受体也在成纤维细胞和上皮细胞中有表达，这样血液中雌激素增加，不但通过直接作用到成纤维细胞和基底细胞，促使BPH，而且还通过间接作用，诱导生长因子产生，导致BPH〔12〕。
雄激素的另一个生物学作用是减少间质细胞的转化生长因子β1(transformation grouth factor β1，TGFβ1)合成。TGFβ1是细胞有丝分裂抑制因子，TGFβ1含量减少，EGF，bFGF，AR，EGFR，bFGFR等促发因素增多〔10〕。这样前列腺组织细胞的增殖率和凋亡率失衡，于是BPH为必然结果。
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前列腺组织中具有分泌功能的上皮细胞，当雄激素被剥夺或阻滞以后，大约90%的细胞凋亡，大约80%上皮组织容积减少。前列腺组织中的基底细胞占上皮细胞小于10%，但基底细胞被认为是前列腺癌干细胞。有资料表明：前列腺组织中神经内分泌细胞在前列腺癌组织中大量的增殖，在BPH的组织和正常组织中含量较少，故有人认为神经内分泌细胞也与前列腺癌密切相关。正常情况下神经内分泌细胞通过分泌各种因子，通过旁分泌的形式与基质细胞发生作用，促使前列腺生长。
综上所述，BPH的分子学机制主要由三条途径：(1)雄激素作用通路：T和DHT直接作用前列腺上皮与基质细胞，产生生长因子，引起腺体增生。(2)雌激素作用通路：雌激素直接作用前列腺间质成纤维细胞，基底上皮细胞，产生角质生长因子，EGF和bFGF及其受体，同时增加AR数量及对雄激素刺激的敏感性，促进激发BPH。(3)生长因子通路：雄性激素和雌激素最终要通过生长因子来实现其生物学作用，目前已有资料表明：生长因子是一个十分庞大的家族，在BPH组织中检测到的生长因子有十几种。生长因子分泌与调控中受多重因素的影响，生长因子中有正性调控因子，如TGF-α，EGF，EGFR，bFGF，IGF，KGF，这些因子在增生腺体内表达是增高的。也有负性调控因子，如TGF-β，它在增生腺体中的表达是较低的。由前列腺体内正性因子大量增多，抑制因子减少，从而导致BPH。
, http://www.100md.com
生长因子对前列腺调控是一个复杂的问题，故在BPH的机制探讨中，我们把生长因子单独划分出作用通路。因为生长因子是生物学作用的最终实施者，在这个环节，我们可把多种生长因子阻断。已知生长因子是通过旁分泌和自分泌的形式发生作用的，T到DHT的阻断，在临床广泛应用，说明BPH分子学机制研究非常重要。如能在芳香化酶环节，多重生长因子环节阻断，则BPH的治疗就会有更光明的前景。
作者简介：郭德荣，男，43岁，副教授，博士，研究方向：男性不育及膀胱肿瘤治疗
参考文献
1，Cunha GR,Chung LWK,Shannon JM et al.Hormone-induced morphogenesis and growth role of mesenchymal epithelial interactions.Recent Prog Horm Res，1983；39：559
, 百拇医药
2，MeNeal JE.The prostate and prostatic urethra:A morphological synthesis.J Urol，1972；107：1008
3，MoNeal JE.Normal histology of the prostate.Am J Surg Pathol，1988；12：619
4，Hayward SW,Rosen MA,Cunha GR.Stromal-epitbelial in the normal and neoplastic prostate.Bri J Urol，1997；79(suppl 2)：18
5，Hayashi N,Cunha GR,Parker M.Permissive and instructive induction of adult rodent prostatic epithelium by heterotypic urogenital sinus mesenchyme.Epithelial cell Biol，1993；2：66
, 百拇医药
6，Isaacs JT,Coffey DS.Etiology and disease processes of benign prostatic hyperplasia.Prostate，1989；2(suppl)：33
7，Trachtenberg J,Hicks LL,Walsh PC.Androgen and estrogen receptor comtent in spontaneous and experimentally induced canine prostatic hyperplasia.J Clin Invest，1980；65：1051
8，Shannon JM,Cunha GR.Autoradiographic localization of androgen binding in the developing mouse prostate.Prostate，1983；4：337
, 百拇医药
9，Peters CA,Barrack ER.A new method for labeling and autoradiographic localization of androgen receptors.J Histochem Cytochem，1987；35：755
10，Droller MJ.Medical approaches in the management of prostatic disease.Bri J Urol，1997；79(suppl 2)：42
11，Thompson TC,Timme TL,Hall SJ et al.Perspectives on the molecular biology of prostate cancer.Comprehensive Textbook of Genitourinary Oncology. Baltimore:Williams and Wilkins，1995：583
12，Yan G,Fukabori Y,McBride G et al.Exon switching and activation of stromal and embryonic fibroblast growth factor(FGP) receptor genes in prostate epithelial cells accompany stromal independence and malignance.Mol Cell Biol，1993；13：4513
收稿日期：1999-07-27
修回日期：2000-01-30, 百拇医药